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1 UEUOIHS :D1801IPlIJ à l'appui d'une 41111J\4. 44 balvur '%:.1'01\14'2:0'
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pour
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N'roo'4' de préparation do nouv.ll...u111814..-
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par
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la société 1 HAOO Atout à ûthaUgM, 8UI88I *t**'*K<' Baté 4ur le brevet américain n* 3087.933 accordé le )0 avril 1965# et ayant dgalement fait l'objet d'une demande de brevit un Suit.. n* 669/60, déposée le 22 janvier 1960 et en franc a$ P#Vè 659o461p déposé* le 21 avril 1961. il prdaente invention a pour objet un 1'1'00'4' de prépara- tion de nouv.l1...u1tamic1t.
répondant à la formules
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des format t&utombrea de 0.11..-01 et des la <Mrr poa<f) at< avec des batte, formule dans laquelle RI est un radical 9100718 Inférieur phényle au bensyle, Ria en* choisi parai llhy4ro,'.' et les radicaux alcoyle inférieur, oycloalooyle, phényle ou bonsyloi et X @et un rad10al 1100,1 inférieur, ph4nJl." tolyla ou bansyle. les eulfaeddea préparée par le procédé de l'invention ont due propr1't'.
acides bien caraoldri#étou XII#4 sont capables de donner der $#Io avec des baaar ormitlutet oomet par oxem" pl## les aminta aliphatiquer intérieures ou avec dom bases minérales comme NIOH ou K4H Lor<Qu'<ll donnant des Mit aveu des alcalin oô=o l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de po taeelum, ou bien avec des amines a'l3phrtiquar Intérieures telle$ la diméthylaminop 16 d1éthylam1no-'thanol ou la didthanclaminos les produits obtenus sont généralement hydroeolublea. liée sulfamides préparée par le procédé do l'invention
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sont des produite nouveaux, elle@ possèdent ainsi que leurs
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sels, des propriété* phar.macoloI1qul. intéressantes et peuvent
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ttre utilisées en médecine humaine et vétérinaire;
il faut Par-
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t1cul1r'M.nt signaler leur action analgésique et antiphlogte tique qui permet d'agir sur les Miadiet rraoewpagnant de proctenue inflammatoire. oamrae, par exemple les affection* rhu- mwtirmales et les thrombophlébites.
Sans la formule (1) oi-dessue, RI Plut, par exemple, et un radical éthyle, propyla, inopropylog . buyle, 1.o'ut,rll, amyle, 1solmfl., n-hoxylê# irohexyle, phényle, beX111 ou, de préférence, méthyle. la radical R, peut, par exemple, Etre un radical éthyle, .propY7,e, iaobutyle, amyle, hexyle, oyolobut11., oyolopentyle et, de préférence, l'hydrogène ou un radical méthy- le, A-butyle, 180propyle, cyclohexylet phényle ou bonsyle. la radical X Plut, par exemple, 6tre un radical éthyle, propyle,
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11'1'..,,11, J\8"'v""" ttowtylot "'1.1, tesoqtet Marl., il'- b.:q'1I, 'b'J\I11.' ri, de prdtdrmooo miitaa, p'nr1.. ou ""11.
8uM.t PI'N"" 6w 3,1:1.a"I1\':1.on, leu nouvelles luU'am14.. répondmi & la formule (X) olodesouti Mat "'1'11"" par oon41a- 1,'Kon d'une .arrxa3 rrahir.âant de formules
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ou une de #ou tomes 1ftU1o.'r.., formula dans laquelle Nk et lg ont les monte aitaiticationt que pr4o'4tmmen'...to tm baloodnu. re d'acide eultonîquoo de formule halos'n. - 80a - X dans laquelle X à la mtmt signification que pricidemeritp m prd- sanco d'un aient de liai,on dos acides et# 4e prit4r#nooo à un. t..p4ratur. élevée$ puis, dont 1..
OR$ où deux radicaux lulfo- nyle ont été introduits, par élimination de l'un dot deux 141. oaux sultonyle par hydrolye#4 Dt par leur oomporttmont tautombret 140 3-attino 3-pyraiO- lin -5-ons peuvent réagir due 41ttfr.ft'" amières, ta aubataaot, 00.8 ouita
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%4roque l'on condense une =le d'une 3-aaino.3-pyttuolin *5<.
ont avec 2 moles d'un Ob1.0fUf..ulfon1qu., la réaction peut doam nor les deux type# de Produits wuiYam
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formules dans lesquelles x a la aime signification que etudessuse routotole on n'a pas encore élucidé le ".lfti....1& ' de la 'aot1onJ il et peut donc que# '1"01 la 00D4ln..10n citée 01-4.alul, il et tome un Produit de l'or suit ZIZ ou de romult IV, ou m6n< un mélange de ces deux types de composées # Héamwlm,
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on peut admettre avec certitude que l'un des deux radicaux
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euU'0t111.
est éliminé par hydrolyse, ce qui permet d'obtenir un composé répondant à la formule 1 ci-donouo4, Les sulfamides préparées par le procédé de l'invention,
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ainsi que leurs sels, peuvent également exister mous deux tome%
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tautomferes, les deux formules suivantes représentant 108 OtrUC turoo pooaïblest
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les radio aux Z dans les formulai f et VI o1-4...U8 peuvent être l'b7dros'n. ou un cation oomme le sOdium, le potassium^ @top@* Il $et dualonant possible que lot nouv.l1...ult..i4.., ainsi que Iwuyt 1<, existent sous une fora .'.o#'t..
Mail, pour plus 4..1mp1101;', on utilisera la ,rtm1r. 480 deux for. ' m"1automr.. oi-de"ul dans la présente 4..or1p1on, sans que l'on veuille par là limiter 1 Invention à cette seule forme
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toutombret
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Pour 1.a tondmestion ...41.... 3-wino-5-9yrti llnt*5-on 1.80 le@ balogiatures C'.o14. itZÎll1li, mi peut atiUtwrt .0.. ot agent@ de 1.1a1.Oft, des tminwt orcaniquo ne gourant êt 10,1'... cet effets la triaithyluimp la *tfftK'f t-téti a< 1ihJl-1.6-k.xan. dîmine et la pyridîne oonvionnent .xioalr xaani.
Suivant une ,.1'1..... du pr o<4< selon l'Invention, on peut pr4pay"or 1.. nmolloo iulfwaldf # ta t41i1i1$ une >-P"60 *clin#-0-ont do formule
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dan$ laquelle RI et R2 cnt los mémés 81snitioa;ioA. que prdoda dmunt et R3 déeipn un atome 4'bal08nl, oomm. le oblort ou le broM, ou un radio ! alkoxyo aryloxyo aralkory ou trialooyl ammoniua, de prdfêrenot à haute tlmp4:lture, avec un sol .101- lin d'une 8ultam1dl de formule H2N-S02-X dans laquelle X a la mome signification que p'o'4'¯ln".
En tant que radicaux alkoxy, dans os 8041 de Bd en otu- n., les radicaux méthoxy ou êthozy, par MC<Npl<t virent en qutatioa, tandis que l'on peut utiliser la radical pnénoxy en tant que radical tryloxyl et le radioal bln1710x, ta tant que radical ar4lkoxy. ln tant que radical tr1110071. a8mOn:t.ua. on pritbre la radical ;r1m'thyl-ammon1wa.
On a avantage à procider à ladite oonden'I'1on d'une 3- pyrasolïno*5-one de tOl'uu18 VII 01-4...\1. Ino un gel alcâlia
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d'une aut.tcuù4. doge an etinnti 90 la,.. à et que les deux eorpw entrant ta réaotion ont#*$ av t tas partiellement dis $OU$ pendant la réactions les w4...'..11. O&1'bo.,l:1.t\l', 0-- bo, par exemple, loitodtwdde et la èii 4*e de 1'.'14. 4ùa''''1 MAlOnique co9vi<Hmeat ""1.\111'1'........1"""". pt\Ir ##*# te OOM-tn.111I.Oft. 9'MtwfeiWt pou$ .,.1...1 utiliser d'autretà aolvemte polaire@ pour la .d..'.S. #ewa, par '1..,1., la .:s..'th71 tom"4t. l'éth raon<w<thyH%ut dt l'éthyleiw glycol# 1"th'Îth11ique du t1Îihll. ou le Ii2-prepylènt glycol. On obtient l'ftÓl3.taea' .. Mill....
Na4..mU en on d6M<H)tt une 3-pyraswlint-5-cm do tqrmle VU avec le sel de p01a'11u. de la sultuide ut#r4 "t1U.I.t le Il.1 de sodium OU de lithium* Oosunt les nouvelles sultaxides obtenues par le pro* cédé sont oonl:l.46rablemont plue acides que le# lu1tam1de. uti- liedon oomme substances de départi on a avantage à utiliser 8 =les d'un sol alcalin d'une IUltami4e de formule B21-S0a.x par mole de 3-balo66ne-3-pyraeolin -3-eûe d formule VII. lits substance! do départ utilisât! pour la préparation dts nouvolleu lultam:1.de. sont des ooapesia ooanuet 11. peuvent 'sa-
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lement être préparés selon des procédés connus*
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c'ont ainsi que Holvetîea chixîoa Attai ut 1183 (1950) et Journal of the Chen1aal Sooiety, tendent 12i2, 1989, décrivent les 3-amino-3-pyraBollne-5-onoe.
On peut également préparer dé# dérivée aminée 46 nature 11I4tairt partir des 3-balogènt- 3 pyrn*olino 5-onet en chauffant ces derniers composée avec de lialftOn1aq\le en solution hf4:ro-aloool1qu., un prisons@ d'un sel ouivrtuxt dans un autoclave, pendant plusieurs heures, à 200- 95000o Zoo sont 440r1;.. dans ft eriabten dâr 4eU;80ben oh.ai.a 8ft Oeaellsohaft*1 (Rapporte 40 la Société Chîmique Allemand.) M# 3604, (1913), et dans lut
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exemplon quï suivent$
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On peut partir égmltmaat de 0¯¯"" que t'on y tut .1ttw en tant que pMduiK iat,n'4iat,.. tout stade eu ,'.0.41 puis préodder aux autre$ otage$ de ta prooiddt tu '.ne, les substom- 1.1 de départ dans 14 oon41;
10A8 de la retient Iftf .xe# 1., on peut ohautter une l-ph4nyl.2i4-dialooyl-3-h logtne-3-pyï'ftio- line-5-ont dt ua..ultlm14. 20060# en pr4sonot d'un Mctx 4t carbonate de potassium en poudre dans le propylène glycol$ tout on évaporant eanotatmont l'eau qui et forme au cours de la réaction* Ce proo"' pwrMet d'obtenir 1< tl de pot...tua eor- roopondant par réaction de la sulfamide <t6 le oarbonatt de po. tanolumq le sol de potassium ainsi obtenu riatiotant onnuite
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avec le compote halogène
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Selon le processus utilisé pour la préparation de# ooepo-* ode nouveaux, ceux-et sont obtenue boit soue la forme des aul- famides l1bru. ou sous la forme de sol# de 0.11".01, On peut préparer les sulfamides libre partir d....1. de ..ltami4." par de* procédés connu., d'autre part, 1...ultam1d.. libres peuvent être transformées en leur..,1.
par des proo4ddo ole- oiquose Pour former la..,1. utilisables on thérapeutique Ion basse n'ra4o' ooBae, par exemple, Ithydroxyde 4..od:l.ua, le tarboncte a..04iu8, :I.'U11'AOn1aqv8, l'hydroxyde te "1&111\11''&, l'hydrMtydt de oaleius, ou les basse organique# oomae, par exem- pl# la d:l.4'bll. 18 tr1'tbanolam1nI, lldthylène 4iaaiftt, ou de# bàeee <t action tk4rap.uti,uI comme librdroxyde de tétra- éthyl arnon1u conviennent apdeialtmon*4 Les exemples suivante sont donudo uniqu.ment , titre .'il. lustration de l'invention! les ttmpératuroa aont en '0. lu.# 1.t..1 On dissout 3,9 de l-ph4nyl-2-tByl-3-attinpyr<tÊOliM<' '-on. dans 350 ml d'ao'tont absolu bouillant.
Puis# à la tolu. tien ainsi obtenue, on ajoute d'abord 7o$ a de ohlorute de
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l'acide banelne fulfoniquo puiop entuite tn 2.0 . l' a1nt.1'", 3,6 a de !ldlal' .,'-tltrus4tq1-1,6-h.xaat diumi e dibo*Ute 4an'l 40 al d'acétone absolub On chauffe à reflux pendant une heur$ et demie, on refroidit la golutioni on filtre le précipité Ob- tenu et on le lave à l'aodtone, On évapore le tiltrut k ose
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sur le bain-maria.
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Le d.1du ainei obtenu est oonstitué par un dérive de P1ra. colons dans lequel deux atomes d'hydrogène '011.1 remplacés oha - ' oun par un radical be!ud,n..ultonyle..111.n d'éliminer l'un dei dite radicaux b8z'n..ultonyl., on dissout le produit de la réaction dans 20 ni de m4thanol, 50 ml d'eau et 10 al d'une solution d'hydroxyde de sodium 10-ït! puis on élimine le aétha- nol par distillation., en chauffant 40uo.mtnt sur le bain-mari..
On sépare par filtration la petite quantité de substance 1n.o.
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lubie, et, au filtrat, on ajoute un excès d'acide acétique. On
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essore le précipita incolore ainsi obtenu, ,on le lave z l'eau et on le reoriatalliae dans le méthanol. On obtient aînaî 4,5 g de
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souri
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forras de cristaux îicolores fondant à 222-224*Cs solubles dans une quantité équivalents de solution d'hydroxyde de sodium 0#> J, On obtient de la môme façon la l-phinyl"2-m'th²1.3-bon'n..
eulfamido'-4<-ieopropyl-3-pyrazoline"5-one à partir de la I-Vhdnyl*
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(que l'on peut
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obtenir contomément à Helvetica OUxio â ôta, 3)g 1192 (1950)), et de chlorure de l'acide benzène sultoniquet J!.o.,f4nl..e..2, On Procède conformément au procédé décrit à Ilftemple 1 et, partir de 6,1 1 de l*phényl-2 Vdiaytayl-3-aiainô-3 pyraioline 5-one (que l'on peut obtenir oonformément au brevet anglais ne 563,279 depoee le 30 juin 1942) 12#4 g de chlorure de l'aoide benzène eulfonique et 6#9 S de NtKtN'tN'-tetrMt<thyl"l<6-hexane
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4iaab., en obtient 8#7 1 de lybr4âireil"l ba tous :t01lN de triotaux incolores fondant à 861-263* (aveo 4'o,.pO.S.tioa).
On peut étalement, à la plaça due hexane diamirée utiliser la 1II'1.'thflamiat cotant agent de lista son de* acides* Dans et OR## il est préférable 4'\ltt11.., un autoclave pour la rêtouont 132ale..l On dissout 3#05 1 4. l.ph<Hyl<4t9*t i!M<'py" ra"lina .5mont dan$ 110 fil dsa6ana bouillant et# à la solution dînai abtsrruo, an ajoute 6,9 g de ablorura de l'MiAt ptials1 .ult"n1qu. dissout daaa 10 ail daodtonte fuit, au milmse rédo- tionnols on ajoute goutte à goutte OP6 a do ..f,I'8I'.;'trla'" thyl-lj6-haxani diamine dans 30 al 4'ao'ton.. On lait bouillie le mdlance réactionnel au reflux pendant Voia heurtai on filtre le prdcipit4 blanc obtanu et on le Inve à 1, apltaua. On dvaport le filtrat à .80, aur bain-marie. On dissout le résidu $@0 dans 150 ml de #itbanol et 50 ml d'eau.
Puint en 41.'111., a la prt.. lion ordinaire la majeure partie de la solution ainsi oblonuet junqu'à ce qu'il reste environ 30 tr'1 de solution* On toidifit cette dernière avec de l'acide acétique cristallitablet on lait ra oriotall1"r , 0', et on filtre. On lave les efiataux ro étant mur le filtre au méthanol froid, puis on reeriatalliae dans un grand volume de méthanol et en présence 44 noir aniulb On ab" tient ainai 3,2 g de 1 phnyl 2s4dimth1 t1 loleno aulfa" Nido)<'3-pyraacline-'5-9ne pure, .ou. forât de eriataujc inoolorar fondant à 252.254*.
>1xoctp1q On chauffe 3 de l-phényl-2-ben2yl-3-ohloro 4 méthyl-3- pyracoline-5-ono et 3,5 g de ael de petaaaiuwt de n-butano aul" tamide dans 50 ml de butanol tertiaire, pendant 7 heure*# à
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170-175*, tome va autealave ex..,' 4'''',,,,, oeuf me **#- miel% d'azote égale 50 at1aol b'n., On elUaine soue vide taajeure partît du solvant en !eet en euepeneion dane 200 ni 410440 10 MI de solution d'hydroxyde de ce4ium 11 et de l 4tftt* On QQ14;t.t1, la phase ensuit au noyon 4' un aoi4. 1Ûn.a-a1. il et apoM Une huile brun* qui *et abaD4o'e , ofi.tall1.at1oA au repos dans un endroit froid. cm filtrej m lave à l'eau et on o²'1.tal11.o dama 1"tUM1.
Ce ,"o4 Turent A'<MMi!P 14 l-phényl 2-bonryl-3-b t6ti0-.µulfRaido-4-oithyl-5-pyr*iolln -5- *Ou* tome de octaux Incolore# fondent à 165-184"* On peut obtenir la 4vlwt=" de départ come ouîts On chauffe 6#5 g de l-)3*<tme)H-4<-w<thyl<tyTt<eHn<" 5-on. (voir exemple 6) et 7,4 g dtouter bonsylique de l'acide benobne .ullon1!lu" pendant 2 heur.¯, . 110', puis# pendant 14 heures h 909 On met en ouop âoion la mens fondue presqu'incoo lors dam une solution d'hydroxyde de 804iura 1 N et dans
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l'éther, On lave d'abord la solution éthérée avec une solution
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saturée de bi-oarbonate de eodiua, puis on évaporât le résidu incolore oriltall1..
par frottage dons Itéthers Par rooristal- lioatïon dans un mélango oontenant de lldthor acétique et de lldther do pétrole (rapport Ii2), on obtient la 1-phdnyl-t- bonl<'3''ohloro'.4-.Bethyl-.3<-pyyaMline-.5<-'one purct nous tome de cristaux Incolores tondant. 940# um1LA On fait bouillir 2,5 g de lj2-diphinyl-3-aolno-3-pyraatliM- S-'one à reflux dans 160 ml diao4tont aboolui pute on ajoute 4,2 de chlorure de touyle. In dix m1nu;", on ajoute# à cette tolutîon limpide# un isilanp de 1#9 de ....NttNI.t4tramlthyl- , 1#6-hexane dimulne et de 10 ml d'acétone.
Au bout d'une heure et demie, il comenou à précipiter tate tubetanee incolore, Of1I' talllnet On port* à l"bull110ft tu refluât pendant 6 heure$$
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' 1 '; ... en tilt le voiîP14'1 étaptrt is filtra* Mtft ".1.1on récita. - .wU."". réfUti avwc 10 al At étûaftol, 25 a1 d'eau et 5 Ni de solution 4')q4"174e .....Aiv. 1-0-Ye sur bain,* carie, et on eh<n<et le méthancl très lentement par distillation.
Aprbe liai.;1oa du méthanol$ on aontinus a chauffer la aolu- tien sur le bain-marte pendant une heure et A$aitt XI et sépare une huile brune, qui .o1141til par refroidi ###mont On filtre, on lave aveo un petite quantité de solution d'hydroxyde de sodium IN, et en 8lOut le filtrat avec un .xo...'ao14e ohlorhydrïquee On aorte le précipité ainsi obtenu, et on le lave . 1<$M< Par rooriatallisation dan$ le méthanol# on obtient la tous tormo de cristaux înoolorte tondant . 242-244"# z Dans un ballon muni d'un réfrigùrant à reflux, en intro- duit 17,6 g de l-ph<nyl-'2<4-dia<thyl-.3-ohlCjfo<'3''pyya )lino)'-'5<- one# 34#4 g de sol de potassium de bonobnt IUlfam14e, et 48 1 d'aoétûuidqj on remplace l'air par de l'atate, et on chauffe le ballon, en l'absence d'humidité, sur un bain d'huile à 220.
225"# pendant deux heure.. On lûiee9 rotroîdîr# puis on mit 11 mélange r6ao,1o.......ulpenl1on -dans 100 ni d'une solution 2 9 d'hydroxyde de '041.11, et on l'agite avoo 100 ut t'4th,r, On lave la 060#M bqwèoe# angor* va foi$$ avec de 1,' '''bel' frai ) on agit %où aoucheu 'th""1 avec 100 al 4..outioa % K dthydroxyde dw 8041\1..t 50 ]al 4tnu. On 1'a"'lâil, le# solutions aqxtusoo ot m le* ,.trot'1; a -5#, pute 06 Ion goiditit à PH3 à l'aide dte*144 -b1Drhl4r1que. On filtre le prdoipl" tricolore ainsi obtenu, on la love à neutralité tVt9 de l'eau, et on le sèche à 100', lAI vide.
On obtient ainsi 23 g de on.taux inco. loma constituée par la l-phényl-2i4-di (5thyl-3 benBen Bulfftml. dow'.P1rnlOl.-51 brute ]Par ori.iQl1il.;1on dans le lado thnnal, on obtient ledit O poué sous tome pure, fondant à
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260262*.
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ta l-phinyl-2 i 4-dlnrfthyl-3-ehloro 3-py w iolino-5-on* , utilisée cOmme aube tance de départ dane l'exemple elodessump peut #tri obtenue MMM suiti On chauffe 190 8 de l*ph<inyl 4-a4-tiiyl-3i5-pjrr ioUdin#- dionci 91#4 ml d'oxyohlorure de phosphore et 200 ml de oblorto forae abeolu, 100', pondant 16 boursop demi un au te date xa
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émail muni d'un agitateur.
On laisse refroidir, pute en agitant
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fortement, on ajoute ou mélange réactionnel à un mélange 4'.ou glacée et de chloroforme pour séparatimp en ,r.naat tolu d'ajouter suffisamment de glace pour t<mp6eh<r la température de enlever au-dessue 4* 50, On traite le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque concentrée 3ulqu" ce que le pH atteigne
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une valeur de 10-11. On décante la couche aqueuse, on la filtre
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et on l'acidifie à l'acide ohlothydriquue On maintient alors le mélange réactionnel à O$g pendant deux heure*! puis on us* sors Io pr401p1t' grumeleux et on le lava' neutralité.
On ob- tient ainsi des cristaux incoloroot humîdoop loaqualet après reerietallieation dans le méthanol (en refroidissant à - 160)p donnant 117 1 de l-phényl-3-.ohloro-4-méthyl-2¯pyra80lint*-5-one pure, fondant à 146-147', On chauffe 136,7 g de la 1-pbdnyl-3-obloyo-4-aithyl-2. pyrazoline-5-one ainsi obtenue, pendant 10 heure$# lOO'-llO', en présence de 126 g de sulfate de 41."hyl., dans un ballon muni d'un réfrigérant à reflux, et nous ataphere de X29 On agite ensuite le mélange réactionnel avec 1,3 litre d'eau, et on alcalinime au moyen de lessive de soude oauatique concentrée, On unsore les cristaux ineolublee, on les lave à l'eau ot on Ion sèche sous vide. Par reorietallieation dan le beaubnop on 00" tient 107 g de l¯phényl-2i4-diméthyl¯3*ohloro-3-pyraaoline-5-
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ont pure, fondant à 87ee'.
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* pro,'41A ont#rwatut au prooédé décrit à 1'1X-'' do on obtient# à partir de 3,3 e de l-pbéayl-8i4-dia4th3rl-3- liloro- 3 pyrtii0llat $*ont, dt 4#4 g du 041 de petaMiua de séthant sulfamide et de 604 a 4"0';'8148. 1J t de h<Myl-a<4-di thyl''3-'M<thaMMlfaBddo-3-pyrâM'HHe-'5'en<, ?ty l'tol'1....1111'" tien de et produit dans Ilester ao't1.. on obtient des Cris- taux incolores tondant à 173- On obtient égâltasnt le ta6a< Composé un portant à 1. "b\811.1- tion au reflux$ pendant 5 heurol. sous atmophère de X21 7 5 1 de l-phiivi-2i4-diméthyl-3-ohloro-3-pyr4 ollno-5-oa avec 15,6 du sel do potassium do la ¯"ban..ultam14e dans 50 ail de dimdthyl tormamid. ablolu.
1an .\.e...J On proebde oonform4munt au procédé d4orit à l'exemple 7t mais un utilisant 1 mélo de l''ph<nyl-2<4-dim<thyl-3-chloro*'3" Wranolinu-5-one et 2,2 molus d'un sol alcalin de butane lulta- mido, et on obtient la l-ph<nyl-2i4-dim4thyl-3-butarn lultami4o- 3-pyraaolino-5-one laquellot apr" recriatallioation dan@ l' tin- ter acétique, donne des Crîstaux incolores fondant à 1594* ËXHSEla On procède oonfomèment au procédé décrit à Ilexmple 69 mais en utilisant 7#9 g de l-ph<tnyl''2-))KMhyl-3-ehl6ro<<-burtyl" '.palo11n..5-onoJ 8,8 g de nel de potantium de In .4thonl sulfamide et 16 g dtaodtamidet on obtient 6 1 de 1-phényl-2 mdthyl-3-Bé'thflno-iulfataido-4-û-bu-tyl-3-pyra olini-3-ont brut$. Aprbe recrintallîsation dans lutter acitiquop le ooapo 4 pur tond. 167* # .
La l-phényl-2-métliyl-3-ohloro--û-butyl-3-pyroBOlin -5-ont utilisée ooamo substance de départ dans l'exemple o1.do.IUI peut se préparer oomae auitt
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On etewttt pendant 1.1 *#**#µ k M09% Mat emeolovos 37, 6 Il de 15 141 "0"- 1b1oNf. de phosphore et 60 ai de a$<M)M, On ajoute de 1.
41not ot en vent pour *4ar&tim .lA Wlomte '.o'I...1 8\8, Un 1ntJ.MCt" d'ammoniaque 4U.u'. tt t..II"to,... Après '0:1.41- un prétipité .o'l1,", cfMt te éfart dt la oouohl tqu'uuo*t On on le 1a à w ta: Uté et on le rueriso ;a1:1..0 dont le xdtmnol à l'état b"4 h..r1,'&UX incolores ainsi obtenue fondant à 115*115 # *t *M par la 1- phl-3hlyo-41jM.$Mt On 11mtttt ",5 l du eîqw" a1Ut "tt*t4 à 100-105*, pendant 16 heurta, aveo 44,1. a d. "U1tU;
8 de dînâthylet On agi- te ensuite vitoureunement la mélange r6noticmnel dans un n41an la d'eau et do chloroforme, et on alcalinité avec unc solution d'hydroxyde do sodium* La couche ohlorotorm1que en* séparée, OR la lave avec une solution saturée de thlorure de sodium, et on d,mport à sac@ Après distillation du résidu minai obtunu sous vide élevé, à la température de 142-143', et soue une pression do 0,01 mm, on obtient une huile jaunâtre constituée par de la l-phdnyl-2-méthyl-3-ohloro-4-û-tutyl-3 P3rra ôUn -5-one n2o a 1,5670.
!X.9J11..il.8¯\,q On procède conformément au procédé 44tr11 , Itexemple e, Maie on utilise 10,6 g de l-phéayl-2- éthyl-3-ohlere-4-ni-\3Utyl- 3-pyrû ollno-5-ono et 15#4 g de "I de ,.t&..1U8 de cutané QUI famide dans 25 g d$4odtmido; en ebtiont ainsi 7 1 de 1-phênylo a"lÓthy],-'. bu i8M-Iu1.tam141) """'a'""U 171.. '-PJI'IIO li... ,..-. Après reoristftllisetibn dudit oompud ne le lié....]... 50 5, un ab" tient des cristaux incolores tg $P*,t ...110.. Le peint de fusion Atout pas 1It61t1' par rearitt î|i|f %ïm * m l'..wl' 8O'''1,u..
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&6SNaJ On prttèdt oonforaément au prot4" d<<1 )t l sx pls 70 %ait en utilisant 6,9 Il de lph<ayl8-a<thyl-3.ehler<-4-butyl 5-pyraaolin -5-on et 1015 0 de sol de lO4iwa de ".,1 14" en obtient liftai 11 l-phényl-2-ahyl-3 toi3rlwld-û-butyl-3- Par ,wor1.tal11Ia,i'A 48ft. le bonobat ou le aithanulp on obtient de* cristaux 1nooloro' fondant b 173'< b.8.J..& On procède <Mnfra<mait au procédé 44.,1, l'.x.1. 6, mats on utilisant 2,B4 8 de l:
A-diphényl-2-aéthyl-3-Chloro- 3-pyrazoline-5-one tt 3,85 g de tel de potateiua de butane oul* tam1de on obtient ainsi, par précipitation dont l'eau, 3#1 de lt4iphd&yl*2'-a<Hl-'3-butaM'')!ulfa!aido'-3''pyratOline'*5'M fondant à 1SO', Par reo,ietal1ilation dans 12 ml d'dthanol, on obtient 2,9 1 de substance pure, tout for de cristaux inoolo- rom fondant à 163', La li4-diphényl 2-oéthyl-3-ohloro-3-pyra olin i-3-ont utîm 118o oomma aMbatanee de ddpart dont l'exemple oî-deeauo peut se préparer commo outil On ehttuffe 19#4 do li4-diphwnyl-3 5-pyrfti lidino-dion9, 793 1'111 dioxyohloruru de phosphore et 50 ni do oh1oMtomo Ab.. oeluf à 90*, pondant 16 heuraup dans un autoclave$ en agitant eottensMatt Apre* :
.tro14i..lmen1, on traita le produit 4tt la réaction avee un solution aqueues d'amontaque à 10 S± et du chloroformes I%r acidification avec un acide minéral# une huile brune prdoîpité de la solution aqueuse* On dissout ladite huile dans le xdtlmol chaud) par retJ'01d18..#ont, on ob;1oat, toua forât do oriotaux incolores fondant à 147', la l 4 diphé*nyl-3 ohloro-a.p1fllOl1n,.'-onc pure.
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Or\ chauffe 4et e du eeapoae âinod elMeew à 110', ta tàne tempe que 1,6 ml de sulfate de 41a''thflc, pendit 4 heures.
On traite le compote au oalorofor#i on l'agite aveu u #µ .o1\1 110n normal. 48b14roX1do de sodium* pute Ive' une solution saturée de bt-CarbOUte de lod1u8. Par reoristalUiatiOA du ' résidu dans 1'ô;hnnol, on obtient, à l'état pur, 5,4 g de 1#4.o fondant à 117' On fait rûos1 et on traita 209 de l-phén3rl-2-méthyl- ohloro-4-c101ohX11-'-pyrBlol1n.-5-on.. 5*85 g de sel de potao4 nium de butnnu eulfamido et 6 g 4' o.o,""nmido oontorm4l1lQn1i ou pro-* oddd décrit à 1'exemple 6, On obtient ainsi 1,4 g de 1-phénylo 2- éthyl¯3-butûnB-iulfamido -oyolohexyl-3-pyrûioline-5-one laquelle, par reo1.tQllilnt1on dans l'enter acétique et Ilèthanol précipite nous forme de orinteux ïnooloren fondant à 181 .
On peut obtenir la l'-phenyl-3'-adthyl"3'*ehlo]c'o<*4-oyolehexyl<' 3-pyraiMlino'-5-ona ci-don4u#o oomme luit.
On agite dans un autoolave à 85', pendant 15 heures# 31,8 de 7e ni de ohlO- roforme absolu et 13 ml dfoxyohlorure de phosphore. On dilue le mélange avoo 200 ml du chloroforme et on le yerne sur un odlan4# de 200 ml do solution ". tUIIJaOniaq.u8 à 25 , et de glace Pllées de tagon à oo que la tozpdruture ne ddpaose jamais 50# Après addi- tion do 1 litre d'eau, on agi tu le mélange, on deoante la couche ohlorotorm1quv et en l'agite nvoo 500 ml de solution d'Ammonia- que 2 N< On combine Ion solution* aqueuses et en les acidifie
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pnr addition d'noido minéral;
il se forme un précipite huileux
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que l'on reprend dans lu chloroformes On lave la solution ohlo. roformiquo & l'eau, on l'évaporé, ce qui donne un résidu huileux
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Par r,on.'Oa11ilA't1on dans le wethanol, ledit résidu huileux
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donne des orietaux incolores ce$ cristaux fondent à 71-72'
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après sdohngu à 500 tout vide oleve, 01 ion* oanatituea par de la pMnyl-3-chloroeyelohe2-pyftMliH<$.'$aWt laquelle
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cet lido une molécule de méthanols
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On chauffe 11el a du composé ainsi obtenu, à 110% pend=$ 4 heures$ en mome teapo que 4,2 ml de 8v1tat. de 41m'tbrle.
Après reprise du m'lan,. r'aot1onn.l et 4.;illl'iGl sous Yid. êlovd à la température de 150-1'" et Mu< une pression de 0,01 mi on obt:L\1nt, k l'état pur# 1100 8 de l-pbényl-2-m4thyl-
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tous tome d'un.
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huile puisse inodore. Afin de pousser plus loin la purifioa" tion, on traite cette huile avec de l"th" de pétrole, on la filtre mur colonne d'oxyde d'aluminium# et on la concentre< Après refroidissement# en obtient dom cristaux incolores fondant à 54', XUM±110.U On procède oontO:rm'm8nt au procédé décrit à l'exeaple $µ mi# ma utilisant 2,9 g de l-pWnyl-2-B<thyl-3-ohloro-4-oyolo- hBiyl-3-pyraeolin -5-onB, 4# 1 do fol de potataîus de bonabne sulfamide, et 6 g 4'ao4tamid8' on obtient ainsi la l-phenyl-2" md;hyl-'-ben.'no-.ultamido-4-0101oboxrl-'-pyraloltnA-'-ono.
Par roortatallïoalion 4nnl la méthanol# on obtient des aigutla les incolores fondant à 242', Sxapu&a On fait réagir 4 g do l''phenyl'*2-)a<thyl-'3-'ohl0!'e<-4-banayl'' 3-pjrra*olino-5-ono, 4 g do sel do potassium de méthane sulfamide et 10 a dlacdtamide et on les reprend oonfornémont au procédé décrit à l'exemple 6* On obtient ainsi la l-phényl-2 a<ithyl-5- !adthane<'Bulfaciido-4-benzyl-3-pyraeoline"5'-one laquelle, par reor1stnll1snt1on dans le méthanol et l'ester acétique, précipite moue tome de cristaux incolores fondant à 193**
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La l-phényl-aéthyi-SHshioroDeniyl-Ipymoiine-S-* * utillodo dan.
l'uxomplo oieeut pout s préparer ooaaw suit On chauffe 96 4 de l-phenyl-4-ben<yl-'3<5<'py!Pa<elidine<io 56 ml d'oxyohlorure de phosphore et 250 MI de ohloroforoe ub$O%Uf h 95'-100', dans un autoclaves pendant 15 heures* On traite le tadlango Avoo de la glace et on le vuret pour séparation iur un mélange do chloroforme et de solution d'ammoniaque diluée* Après traitement avec un acide mindral en excès, un précipité
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cristallin ne forme dnne la oouohe aquuumal on peut le toorie- tnl1isor dans le mdthanol à 80 Os après stfehage sous vide, la l'-'pMnyl3'hlOï'o-4-bcnzyl-2-pyyazolino-5-one ainsi obtenue fond à 119 .
On chauffe 10 g du composé ainsi obtenu, à 110 , en môme
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temps que 6#3 do sulfate de dim6thyle, pondant 3 heure.. On verse ensuite pour séparation sur un mélange de chloroforme et do solution d'hydroxyde de sodium dilué, on évapore le chloro- formes et on obtient une huilo légèrement brune pouvant être distillée sous vide élevé, à la température de 190 ,et sous
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une pression de 0,2 ma de HI.
On obtient aïnoi# à l'état pur, la l-phúnyl-2-m4thyl-'-ohloroM4-bünlyl-'-pyraloline-'-Ont. te composé cristallino spontanément après un repos prolonge, à tes' pdrature ambiante; les cristaux incolore* fondent 65 , Exemple 16
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On chauffe 4,0 do l'-'phenyl''2''n'*butyl-3''ehloro'-4<'!a<thyl" '-pyrnzolino-5.on., 508 a de sol de potassium de Butane oultam mide et 8 e d'oedtamidet à 220-22540 pendant 5 heures, dans une atmosphère do N2 exempte dthumïdités Apreo roprita oonfornd- ment au procédé décrit à l'exemple 6, on obtient, sous forme de orietnux incolores# 2#1 de l-ph'nyl-21Q-butyl-'-n-butano- .
lultnm1do-4-m4thy1-'-pyralolin8.,-ono, Par rudristalltoation dans l'éthanol et le méthanol, les cristaux ton4ijnt k l58159', @
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ta lphenyl.abwtyl-ohle<*4ethyl'waMlineont utilité 0"" sufrstanet du départ pou* O* Préparer oome
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suit
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On chauffe 10,5 de l-phényl-3-ehloro-4-n(ithyl-2-pjrrcvto4 lino.'.on. (ot. Ix..p1t ') et bzz 4 d'ester A-butylique de l'acide bonabne sulfeniquot à 120''130", pendant 16 heure** On verne pour séparation le produit de la rètotim sur un s6xnnw 4'4thor at d'uno solution diluée d'hydroxyde de radium= on ohnons ensuit a l' 1h.r par évaporation, et en obtient ainet 11,5 g d'une huila jaune.
On distilla boue vide élevât à la température de 1154 et sous une pronaïon de 0,01 mm de Hgl par :rGoril;al1i.at1on dans l'éther de pétrole, on obtient la composé z l'état pur, sont forme de CriotaUX incolore$ fondant à 44- bzz Exemple, 17, On prooëde oontormément au p1'OelS4ê Ad on; à l'exemple 6, main an utilisant 3,4 t de l-phdnyl"2-R-butyl-3-'ehlOto'-4- Muthyl-3-py)'naoline<-3t-ono et 5,7 g de 101 de potaeeiua du bonaérnu sulfamide on obtient ainsi la l'*phdnyl'-'2-s-butyl''3" bonzàne-sulfaiaido*i4- <thyl 3-pyraaolino-5-'Oiw. Par reoristal- l:l..ni1on dans x dthi, 'en obtient due griot= inoeloroe fondrnt a 183.
ËXaSBâJ On procède :onY'rra6ant au pee4de décrit a llt xple 6, mais en utilisant 3#4 de lwphinyl 2,bir1 3oh34y.benay,.
5''pyroBoline*'5-one et 4#3 g de sel de potassium de bonsène aul" tam1de. on obtient ainsi la 7...phdnyl-t-bttyl..5b$nriaarux feido-..'Sungrl.. pyrasaie-5-ane. far r.oli.;nl11Iat1on dans la méthanol ou dans Ituater acétique, on obtient des cristaux
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inodore fondant à 1969*
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Lu l-phényl-2-?\-1butyl -?-ohlro-4 Wn*yl-5-wr ft ollnu-5- ono utilisée come substance de ddpart peut m préparer oomae lUi;1 On chauffa 8 $ 40 I-phényl-3-ohlor6-4-bonsyl-2-pyra olin8- 5-one (caf.
Ixtmpl. 15) et 6 g de l'enter n-butyliqui de l'acide benzène aultonîquoi à 13011@ pendit 14 laaurar, eeue ataoephere de Not On ajouta ensuite de l'eau et on alcalinise la eelution avoa une solution d'hydroxyde de sodium@ et on traite à l'éthers On élimine ensuite lt6tner par distillation, et on distilla le résidu soue vide élevé, à la température de 18000 et noue une pression do 0,02 mm de Hg@ On obtient ainsi une huile brun- rougeâtre constituée par de la l-phényl-2-ft-butyl-3 ohlora-4 t>on yl-3-pyrQzolino-5-"One pure. x, 7.0,9 On procède conformément au procéda décrit a. l'exemple 6, nais on utilisant 4,5 g de 1 ph6ry..i4Ndimdthy.
3 ahlarow pyxaao'rrrw5.ana et 9.2 g do sot de potassium do bontyl lulta8 midui on obtient ainsi 4, 2 g d'un composé incolore* On le rot oristall1ee alora dans l'éthnnol ou le méthanol, et on lu néabee mous vide élevé, à ÙQ0 La lphény7..2=4 dimdth,vl bensy. aulfaMido"3-py!'azplino'-5<"ono ainsi obtenue fond à 217*