BE643853A

BE643853A -

Info

Publication number: BE643853A
Application number: BE643853A
Authority: BE
Priority date: 1964-02-20
Filing date: 1964-02-14
Publication date: 1964-08-14
Also published as: FR3679M; NL6401562A

Description


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 ayant pour objet : DERIVES Du '84-BElZODIOxmS, 7MAU, !ION ET LEUR UTILISATION ".- 

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 La présente invention est relative . de nouveaux 
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 dérivée de lt4 boncodioxanes ainsi qui leur préparation est à leur utilisations Les nouveaux dérivés de 114-bensodloxane qui posai* dent une activité pharmacologique intéressante sont les 2-guani. dino6dkyl-l;4-benrodioxonQ8 représentés par la formule générale! 
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 dans laquelle Rlp R2' R3 et R49 qui peuvent 4tre identique, ou dif'renta dain8nt dcun un atome d'hydrogène ou d'un halogê. ne ou un radical alkyle inférieur, alkoxy ou carbalkoxy tinté. rieur, hp R6o Ry et Ras qui peuvent être identiques ou diffé- rente, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alky.* le inférieur et En désigne un radical alkyle inférieur.

   Les cela d'addition avec don acides pharcaaceutiquement acceptables des composée de formule I tombent également dans le cadre de l'in- vention, 
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 Les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy in!'- rieur" désignent respectivement des radicaux   alkyle   et   alkoxy   contenant 1 à 3 atomes de carbone, 
Un groupe préféré de   composés   répondant à la formule 1 août ceux représentés par la   formule     générale   suivante 

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   dana   laquelle R10 et R11   désignent   chacun de l'hydrogène ou un radical   alkyle   inférieur, R12 désigne un radical alkyle infé- rieur.

   Des composés spécialement préférés répondant à la formule II eont le 2-(1-guanidinoéthyl)-1:4-benzoidioxane et le 5:8-di- méthyl-2- (1-guanidinoéthyl)-1:4-benzodioxane. 



   Les spécialistes   contesteront   que tous les composé. de formule 1 contiennent au moins 1 atome de carbone asymétri- que, certains de ces composée pouvant contenir 2 ou 3 atomes de carbone asymétriques. Ces composés peuvent donc exister tous forme d'isomères optiques et de stéréoisomères. Un exemple d'un tel composé est le 2-(1-guanidinoéthyl)-1:4-benzoidoxane. Toua ces isomères et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables font partie de la présente   invention*   
Les composée deformule I peuvent se préparer par n'importe lequel des procédée généralement connue pour la pré- paration de composés substituée par un radical guanidino.

   Par exemple, un 2-aminoalkyl-1:4-benzodioxane substitué de manière appropriée et répondant à la formule générales 
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 dane laquelle R1 à Rg ont les mômes   significations   que dans la formule I, ou un sel d'addition avec un acide dudit composé peut être taie en réaction avec (a) une cyanamide ou (b) un composé de formule générale : 
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 ou un sel d'addition avec un acide de   ce     composé    dans lequel X est un groupe remplaçable qui réagir* avec le groupe amine du composé de formule III, de manière à former le composé guanidi- no désiré de formule I.

   Le composé de formule IV est   avantageu-   sement un sel de S-alkylisothiouronium tel que par exemple le sulfate de S-méthylisothiouronium bien qu'il soit possible d'u- tiliser plutôt des sels d'O-méthyl-isouronium La réaction a gé- néralement lieu dans un   solvant   polaire inerte tel que l'eau, Lorsque le produit de la réaction se présente sous forme de la base libre, le sel d'addition avec un acide peut être obtenu par traitement avec l'acide approprié, de préférence   en utilisant   une solution alcoolique de   l'acide,   Lorsque le produit de la réaction se présente sous forme d'un sel d'addition avec un aci- de, la base correspondante peut être obtenue par traitement avec une buée appropriée,

   par exemple avec une solution aqueuse d'hy- droxyde de   sodium.   On comprendra que, bien que les sole   d'addi-   tion avec des acides des composés de formule I destinés a des fine thérapeutiques doivent   Stre     pharmaceutiquement   acceptables, il est possible   d'isoler   d'abord le composé   guanidino   du mélange réactionnel soue forme d'un sel   pharmaceutiquement   non accepta- ble et de transformer ensuite ce dernier en base libre, puis en un sel   pharmaceutiquement   acceptable de la manière décrite plus haut,

   
Les amines intermédiaires de formule III peuvent se préparer par cyclisation d'un   catéchol   non substitué ou substitué de manière appropriée avec une épichlorhydrine substituée de   ma-   nière appropriée, de façon à former le 2-hydroxyalkyl-1:4-ben- zodioxane correspondant, qui peut ensuite être transformé, par des procédés connus, en composé   2-haloalkylé   correspondant et fi- nalement en intermédiaires 2-amino alkylés de formule III. 



   Les intermédiaires aminés de formule III peuvent   éga-   lement se préparer en faisant réagir un catéchol non substitué' ou substitué de manière appropriée avec un composé   dihalogéné   re- présenté par la formula générale suivante! 

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 dane laquelle Z est du   chlore,   du brome ou de   l'iode   et Y est 
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 un radical ..c('&t8"OH, -""u ou -CO.OR1,Rl étant un troupe R9 RÔ 
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 elkyl  inférieur, puis en transformant le groupe T et trouvant dans-.le composé de 184-boncodioxane obtenu en un groupe 
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 -0" 8 NH2 par un procédé classique appropria.

   R9 
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 Les nouveaux dérivée de lJ4-ben odioxane suivant la présente invention   possèdent    comme on l'a déjà   signalé,   une activité pharmacologique   intéressante    Ainai, en particulier, les composée qui répondent à la.formule II   possèdent    ainsi qu'on a pu le constater, une action   pharmacologique   périphérique sur 
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 les systèmes nerveux symp#atique et parc-eympatique. Par exemple, certaine des   composée   ont une activité de blocage de nerf; adré-   nergique     ,tandis   que certaine ont une activité de blocage des 
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 ganglions et certaine une activité anti-hlata#1nlqu..

   Par exem- ple, on a constaté que le composé .i..guanidincthrâ, 1 s,ben.. zodioxane possède une activité de blocage de nerf adrénergique sérieux  qui peut donner lieu à un effet d'hypotfn.ion. Ainsi* les   composés   suivant la présente invention sont utilisables cli-   niquement   comme   agents   pour le traitement de   l'hypertension*   
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 A des fine thérapeutiques  les composée phermacolo- giquament actifs suivant la présente invention sont saie nous une forme convenant pour l'administration thérapeutique, en   associant,   de manière générale,

   le composé actif à un véhicule 
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 ou excipient pharaiaaeutiquanaant acceptable d'un type normalement   utilisé   pour la production de médicaments prêta à être  ployées La composition pharmaceutique obtenue peut âtre mise tous une forme  de préférence une forme à dose   posologique   convenant pour le mode d'administration désire, l'administration pouvant se faire par la voie parentérale, de préférence, par la voie buccale,  @        

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   binait  la composition peut se présenter sous forme de comprimes, 
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 de* ciipeulee# de pilules, de cachets, de pastilles, de troches- queee de poudres emballée., d'élixirs  de sirops,

   de solution ou de suspension* Les composée pharmacologiquement actifs peu- vont être admîniotrés à des doses comprises entre environ 5 et 250 mg par jour, ces doses dépendant, de manière générale, du mode   d'administration   employé et du poids du sujet traitée   Ainsi    la composition pharmaceutique et  en particulier  la dose pose- 
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 logique do celle-ci peut contenir environ 2#5 à 100 mg dfingrè., dient actif, 
Les propriétés pharmacologiques dea composés suivant l'invention ont été démontrées par divers   essaie   effectués sur des animaux de laboratoire. 
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  Ainsi, on présente ci-après, à titre illustratif, les résultats obtenue dans divers essais, dans lesquels on a   uti-     lise     l'isomère   de poids moléculaire le moins élevé du 2-(1-      
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 guanidinoethyl)-l!4"benst'dioxane (soue forme de nitrate ) qui constitue un composé suivant l'invention (composé A) et un com. pose très proche, à savoir le 2'-guanidino<aethyl"lï4'*beneodiox6ne (sous forma de nitrate) à titre comparatif (composé 8), taqi.., 1. Réponse à des simulations électriques due fibres post-Ganglionnaires du nerf sympathique cervical chos le chat   anesthésié.   essai II. Relaxation de la membrane nictitante du chat conscient. 
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 E3sa I.

   Inhibition du péri8talb1U duodénum de lapin isole par stimulation des nerfs sympathiques   mésentériques   (préparation 
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 Firuclcman). 
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  LU 1", .cnQ9u.. 22at)226 a 1 Produit 95.9*,cg de blo- Produit 95% de blocage A une cage à une dat4. ag/kg dons os 10 =s/kl. 



  II A 5 17X de 1 5 <ag/kg-33% de relaxation relaxation in mekg. 70% due 10 Mg/kg-42% cie relaxation ... mOI 20 "';:;;-'kg-52" de relaxation n Al 1 uG/ml-1OO de blocage A 10 uG/ml  z de bloopga 
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<tb> @
<tb> 
 

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   Comme   on le voit par ces résultats, le   composé '   est environ 2 à   10   fois plus actif que le   composé   de comparaison B, tout au moine en ce qui concerne les essaie en   question*   On   estime,   par conséquent, que des résultats comparables d'un or- dre de grandeur similaire doivent être obtenus chez les   êtres   humaine.

   
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 Les exemples suivante illustrent davantage 1invant3.!   EXEMPLE   
Du catéchol (103 g) et de carbonate de potassium an- hydre   (70   g)   dune   de l'acétone chauffée modérément au reflux, 
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 ont été additionnés goutte à goutte de 3:4-dibroraobuten-2¯one (35 ce), Après addition de la r:

  4cl.bramobutan2-ona, on a en  core   ajouté   70 g de carbonate de potassium en   une 'seule   fois,   après   quoi on a   ajouta   encore lentement de la cétone (35   ce),   i      
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 On a répété ce mode opératoire à trois reprises supplémentaires! en utilisant chaque foie 60 g do carbonate de   potassium   et 35 ce de cétone, A la fin des additions, on a encore chauffé pendant 20 heures au reflux* Le mélange obtenu a été ensuite refroidi et filtré, Le filtrat a   été'concentré,   dilué avec de l'eau puis soumis à une extraction à l'éther pour isoler la produit, Par 
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 distillation des extraits, on a obtenu du 2-acétyl-H4-benzodioxa- ' ne (77 g), P.E. 8800 (0,0:

  ? mm.) qui, après cristallisation dans du méthanol auqueux, présentait un point de fusion de 34-55*cl La réaction de 2acétyl.: .-.bonodioxnne (61,5 g) avec du chlorhydrate d'hydroxylamine (36 g) et de   l'acétate   de 
 EMI7.5 
 sodium (110 g) au reflux dans une solution aqueuse à 50A d'étha- nol (600 ce) a donné,   après   concentration, extraction à l'éther et distillation, l'oxime du   2-acétyl-l:4-benzodioxane   (65 g), 
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 P,Lee 123-124'C (0,4 mm).

   L'oxime de Iï4-benzodioxane (41 g)/dans de l'éther (185 ce) a été ajouté à une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium   (30   g) dans de l'éther (1050 ce) et la mélange 

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 a été chauffé au reflux pendant 24 heures.   On   a utilisé un mélange   éthanol-éther     (1:1)   pour détruire l'excès d'hydrure après quoi on a ajouté une solution saturée de sulfate de sodium jusqu'à ce que les matières solides forment une pâte, L'éther a été décanté, puis extrait à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. 



  La solution acide obtenue a été rendue   basique &   l'aide de   car.,   bonate dë sodium solide et de NaOH 2N. Par extraction à   l'éther   
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 istilluti --MnthYU-,4- g)o P,Z, 140m et distillation, on a obtenu au/ (39 g)i ftE* 140- 150#C (14 ma). 



  Le 2-(l-aminoéthyl)-lsl4-benzodioxane (15 g) dissous' dans de l'éther a été traité avec un excès de Cl en solution isopropanolique et le chlorhydrate de 2"(l'-atainoethyl)-H4<-ben'' zodioxane obtenu (11,5 g) a été isolé par filtration. Après cria. tallieation dans un mélange méthanol/éther di-isopropymtque, le chlorhydrate fondait à 219-22040, Le chlorhydrate de 2 (l-affllnoéthyl)-lî4-benaodloxane (5 g) a été chauffé noue reflux avec de la cyanamide (5 g) dans de l'eau (15 ce) pendant 24 heures. La solution obtenue a été refroidie à 0 C pendant 2 heures, puis filtrée, après quoi le filtrat a été rendu basique à l'aide de bicarbonate de potassium, Une matière solide   s'est   séparée, qui a été filtrée et remise en suspension dans de   l'eau à   40 C.

   Par addition d'acide nitri- que ( 1 partie de HNO3 conc, pour 1 partie d'eau) jusqu'à   obten-   tion d'une solution acide, puis par refroidissement, une ma-   tière cristallisée s'est dénote. Par isolement de cette marépétées   
 EMI8.2 
 '6 tière et recristalli8atioan8 des mélanges d'éthanol, de mé- thanol, d'acétate d'éthyle et d'hexane, on a obtenu deux riso- mères defaitrate de 2-(l- guanidlno6thyl)-li4-benzooioxane, l'un ayant un P.F. de 177-179'C et l'autre un P.F. do 144-146'C. 



  Les deux isomères ont cristallisé sous forme de prismes. 



    EXEMPLE   
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 On a traité du. 3:b-dim6Lhyl,catécha. (6 g) dans de 

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   l'acétone  (300 ce) avec du carbonate de   potassium   anhydre(75 g) 
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 et de la 3J4-dibrooiobutan-2-one (52 g) de la manière décrite dans l'exemple 1, l'addition de carbonate et de 04t*ne s'effec- tuant en quatre fractions égalée. Le 2-8cetyl-5!B-dia!ethyl-'lï4-' bonsodioxane désiré (9,9 g) a été isolé de la manière décrite dans l'exemple 1 et fondait du 49'C. P.. $'89C (0,4 mmi. 



  La cétone (8,6 g) du chlorhydrate d'hydroxy18l1ne vzw,5 6 do l'acétate de sodium (1$ a) et une solution aqueuse 50<& d'éthanol (100 ce) ont été chauffée au reflux pendant 2 heuree, après quoi le mélange a été refroidi a 0"C. L'oxime de saityi5sdi,mfthyll.st,..banzodioxpne obtenu s'est ,&pDr4o tous      forme d'aiguilles (7,1 g) et après cristallisation dans un mé- lange éther-hexane  il fondait A 115-117 C. 



   L'oxime   (5,1   g)   dissout   dans de l'éther (60   ce) a   été réduit  avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium   (2,7   g) dans de l'éther (100 ce) comme décrit dans l'exemple 1, en .or- 
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 te que l'on a obtenu du 2-(1-a#1no'thyl)-5:8-dim6thyl-114-ben- zodioxane (4,0 gaz P.E. 116-120*0. (1,25 mm). 



  L'aminé précitée (639 mg)   dissoute   dans de l'éther 
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 (20 ce) a été traitée par un excès de HC1 en solution looprops- nolïque;on a minai obtenu le chlorhydrate (450 ag fondant à 272-277'C après cristallisation dans un mélange méthanol/iso- propanolidther di-isopropylique. 



   Le chlorhydrate de l'aminé (350 mg) a été chauffé nous reflux dans de l'eau (10 ce) avec de la cyanamide (750 mg) pendant 24 heures, La solution obtenuea été refroidie et, après lavage à l'éther, elle a été rendue alcaline au moyen de bicarbonate de potassium  Après précipitation d'une gomme, celle  ci a   cristallisé     très   lentement* La matière solide obtenue a été   isolée    puis miss'en suspension dans 15 ce d'eau, après quoi 
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 la suspension obtenue a été acidifiée au moyen de IL04 2N. La matière solide s'est dissoute et, par refroidissement, on a ob- tenu le sulfate de t$ di.atithy.2lguanidinothyly-.sl,.. bensa.. dioxanti délire toue forme de plaquettes. P.?. 223-230"Vo 

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 6i!N1"f u.I'I . 



     On   a   préparé   des   comprimée   en   mélangeant   et en com- primant selon les techniques pharmaceutique.   connue.     les   ingré-   dients suivante   
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 lasr9gîenkq M2 Sulfate da 2-!l-guanidinoethyl)-H4- 
 EMI10.3 
 
<tb> benzodioxane <SEP> 10
<tb> 
<tb> 
<tb> Terra <SEP> alba <SEP> 70
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sucre <SEP> do <SEP> glaçage <SEP> 15
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gélatine <SEP> (soue <SEP> forme <SEP> de <SEP> solution
<tb> 
<tb> 
<tb> aqueuse <SEP> à <SEP> 5% <SEP> en <SEP> poids) <SEP> q.s.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> (séché)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 1
<tb> 
 
 EMI10.4 
 Le sulfate de bonzodioxant et la Moitié environ de la terra alba ont   été     Mélangés   et   amenée   dans un broyeur après filtration sur un   tamis   n* 20. Le restant de la terra alba et le   eucre   de glaçage ont   été     tamisés   sur un tamis n* 60,   après   quoi les deux   Mélangea   obtenue ont été   mélangea   et   tamisés   sur un tamis n* 40.

   La   matière   obtenue a   été     transférée   dans un mé- 
 EMI10.5 
 langeuro dans lequel elle a été remalaxée, puis additionnée de la solution de gélatine et ensuite   granulée   par tamisage sur un tamis n* 14, les granules obtenus étant ensuite   sèches.   L'ami- don   devais   séché, le talc et l'acide stéarique ont   été     ajoutes   aux granules   saches   et le tout a été à nouveau   malaxé*   Le   mélange   obtenu a été   transformé   en   comprimés   qui ont été enduits de sucre par le procède habituel. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

Dans l'exemple 3 précédente le sulfate de 2-(1- EMI10.6 guanidinoéthyl) .lJ4- b<m odioxRne peut être entièrement ou par-, tielleoent remplacé par une quantité correspondante d'un des autres composés suivant l'invention par 'exemple, le sulfate de 5:3 ..dimdthy.(lguauctidino6thyll.t,-.bancodioxaaa, M:

PI?9. l." 2-guanidinoalkyl-lt4-bansodioxanes représentés par la formule générale! <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 EMI11.2 dans laquelle Rli n2' R3 et Ru, qui peuvent être identiques ou différente ceignent chacun un atome d'hydrogène ou d'un halo. gène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy ou carbalkoxy infé- EMI11.3 rieur, Rp R6? R,7 et Reg qui peuvent .être identiques ou diffé- rente, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alky- le inférieur; et R9 désigne un radical alkyle inférieur, ainsi que lea sels d'addition avec des acides pharmaceutiauement accep- tables de ces composée. EMI11.4

2.- 2-guanidinoalJyl-l:4-benzodioxanee répondant à la formule générale suivante! EMI11.5 dane laquelle R10 et R11 désignent chacun de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R12 désigne un radical alkyle intérieur, ainsi que les sole d'addition avec des acides phar- maceutiquement acceptables de ces composés, EMI11.6 3.- Isomères optiques et aêréo18om.re8 des componée suivant la revendication 2, 4*" 2-(1.guan1dino'thyl)-11.bGnzod1oxgn.. boa Isomères optiques et 8t'r'olI0mèr.. Individuels du 2*(l-guanidino±thyl)->lS4 ben2odioxane 6 - Sale d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables due composée suivant l'une ou l'autre des revendica-o tions 4 et 5. <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1

7." 51 6-diméthyl-2-( guanldinoéthyl )-l 14-bensodioxûne , S.- Isomères optiques et et4r'oi80m'r.. indivuduel. du 5 3 g diéthy..r.-,¯i'uanidinaéthy,1¯.sr âa rodioxana, 9.- Sels d'addition avec des acides pharmlceut1quo=ent acceptables des composée suivant l'une ou l'autre des revendiez tions 7 et 8.

10.- Composition pharmaceutique contenant oomme ingré- EMI12.2 dient actif essentiel, un dérivé de 2-guanidinoalkyl-l<4<*ben!)t0<- dioxane suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique pour ce compo.'.

11.- Composition pharmaceutique contenant, comme ingré- EMI12.3 dient actif essentiel un 2 (1. guanidinodthylj.l.trbonzodiaxne, ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquemtnt accepta- ble de ce composé ainsi qu'un véhicule pharmaceutique pour ce composé, 12,- Composition suivant la revendication 11. caractérisé EMI12.4 en ce que l'ingrédient actif est du sulfate de 2-{l-guanidino- éthyl )-l 4-bensodloxane , 13.- Composition pharmaceutique contenant,,comme ingrâ- dient actif essentiel, du 5:

8diétYl2 1guan.dioâthyl )¯ l!4-'ben!sodioxane ou un sel d'addition avec un acide pharmaoeu- tiquement acceptable de ce composé ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique, 14.- Composition suivant l'une ou l'autre des revendica- EMI12.5 tione 10 à 13, sous forme de dose po,01os1que ou unitaire non- venant pour l'administration par la voie buccale ou parentérale, EMI12.6 151- Procédé de préparation d'un dérivé de 2-guanidino- alkyl-114-benzodioxane suivant la revendication 1 en substance tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples 1 et 2.

16.- Procédé de traitement de l'hypertension caracté- risé en ce qu'on administre une dose efficace d'un dérivé de 2-guanidinoalkyl-l:4-benzodioxane suivant l'une ou l'autre des <Desc/Clms Page number 13> revendications 1 à 9.

17.- Procède euivant la revendication 16, caractérisé en ce que le compo.' de benzodioxane *et administré Doue for- me d'une composition pharmaceutique suivant l'une ou l'autre . dee revendications 10 à 14.