BE649848A

BE649848A -

Info

Publication number: BE649848A
Authority: BE
Priority date: 1963-07-03
Filing date: 1964-06-29
Publication date: 1964-12-29

Description


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  Nouveaux deivds de la N-benzhdrylpipëraziae !!¯!!2¯¯!¯!::l2l!E!F:!!! déposée par la Société La présente invention concerne de nouveaux déviés 4e la 
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 H.benzkrdrylpi.p4razine et leur préparation. 



   Ces composée sont doues de propriétés thérapeutiques   intéressantes!   ils possèdent notamment un pouvoir   broncholytique   
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 important dans le test de H. KONZETT et R. ROBSSLER (Arch.exp. Path.u.Fharrnakcx.,(194a)i1-74) dans lequel le bronchospasme est induit par l'ac6tyloholino. 



   Ces nouvelles   substances   peuvent être   représentées   par la formule générale 

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 dans laquelle R' H, h:lone, un radical alkyle ou alkozyt' RI' un reste d'amine cyclique ou de cycloalkylamine,   ! . un groupe alkylène renfermant de 2 à 6 6 atomes de   carbone, à chaîne linéaire oa   ramifiée,  
La présente invention concerne également les sels d'addition de ces composés azotés basiques. 



   Les composés de la présente invention peuvent être obtenue par différents   procédée   et notamment par action d'un dérive du   benzhydryle   de formule 
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 sur un compose Riz, les restes P et q réagissant de façon à introduire ou foyoer le radical -N NY-, RI, R" et Y Ayant la même signification que plus haut. bzz 
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 Des modes de xâal.:,sutian part1cuiers 4e 08 proc$é sont lea suivante! 1. condanaation d'una N"(R'-ben8hydyyl)-pipra.zine et d'un halogénure de formule R'-y¯Hal, dana laquelle Hal représente un 4tof d'halogénoj R', R" et Y ayant,la même signification 9u, plus haut. 

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  2. condensation d'une 1.-(R'-benzhydryl)=11"(Eal-Y) pipurazine avec une amine de formule R"Ii3 Hal, -rut R' et Y ayant la m#ma signifioation que plus haut. 



  3- condensation d'un halogénure de Ri-benzhydryle aved une ts-(R"-Y)-pipérazinel RI, Ris et Y ayant la Q1me signification que plus haut. 



  Lea N-(RII-Y)-pip6razines qui sont utilisées comme produite de départ dans la méthode 3, peuvent être préparées en   faisant   
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 réagir un halogdnure de formule R"-Y-Hal avec un excès de pipérazine. 



     Dana   lea méthodes 1 et 2, il est avantageux d'employer un accepteur alcalin organique ou inorganique pour neutraliser l'acide 
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 balogénohydrique formé au cours de la réaction. 



   Etant donné que les produits de la présente invention sont basiques, on peut tirer profit de leurs sels solubles dans l'eau pour leur isolement et/ou leur purification et également pour la préparation de leurs solutions aqueuses   administrables.   Il va de soi que ce sont uniquement los sela formée à partir d'acides   pharmateuti-   quement acceptables qui peuvent être utilisé  pour des   applications   thérapeutiques. De télé acides sont bien connus par   l'homme   de métier, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique,   sulfurique,   
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 nitrique, phosphorique, benzène-aulfonique, mlé1quet etc.

   Ces sala peuvent être   prépares   selon des méthodes connues, par   exemple   en faisant réagir le composé basique avec un   équivalent   de l'acide   chcisi   en solution alcoolique. D'autres   procédés   peuvent également être utilisés. 



   Les exemples   auivanta   sont donnés à titre d'illustration de l'invention sans toutefois la limiter. 
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  Exemple 1. I-/o-chiorbnxhdrll-Ir'-(1-mâthy.-2-,mor,pholino-éthyl)- pipérazine. 

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 bn chauffe un autoclave à 150 C pendant 4 heures, un Mélange de 19,5 g de X-(2-Ghlorpropyl)-morphalino et de 35 e N-(o-chlorbenzhydryl)-p1pé't'aiZine dans 200 ml de t 1"éne anhydre, en pc6xenGe d'un XCè8 de tr16thylam1ne. 



  Apres réuotion, on filtre le chlorhydrate de ridjrhylimina formé et on lave le milieu réaotionnel à 3'eau. On sèohe la phase organique sur du aulfate de sodium. 
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  Après évaporation du solvant, le résidu est distilla soue 
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 pre88in réduite. La N.{o chloriaenzhydryl)I'-{1-saâthy3.2-srpho3i no-éthyl)-pip razine a un point d'ébullition coe 21.2-ïô tQ,03.. 



  0,02 ma Hg. 



  Le distillat est dioBoua dans de l'é%hanoi. Par addition .4'un. solution Óthanolique d'acide ohlorhydriquet On obtlent le trichlorhydrnte correspondant. P,F,1 OC1.2i C, ,xamplè 2. N-'o-rnQthylbenzhYdr1)-JtI-(2-rroliaino-éthYl)- . 
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  Une solution XYlénique de quantités 6quintoléculaires de li-(o-zéthylburizhyaryl)-I,ipérazine et de h-(2-chlorôthyl)pyrrolidino est chauffa ù reflux pendant 6 heures, en liréeunce 

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 d'un excès de   triéthylamine.   



   On refroidit et traite le milieu réactionnel par de l'hydroxyde de sodium. On décante, puis on lave la phase organique à l'eau. On la sèche sur sulfate de sodium et, après évaporation 
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 du solvant, un distille la M-(o-n<!thylbenzhydryl)-N'-(2-pyrrolidino-éthyl)-pipérazine à 205-21000/0,05 mu >le. 



  Le trlohlorhydrate oorreapondant est prépara en solution 6thanolique. P.F.t 273-275 C. 



  Exemple >6 N-(o-chlorbenzhdrri -N'- 2- i éridino-éth 1 - i Grazfne. 
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 On chauffa à   110 C   pendant 24 heures un Mélange   de   28,5 
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 de k1-(o..chlorbenzhydryl)-pipvrazine, de 25 ,g de chlorhydrate de N-(2-chlorthyl).pipridine et de 38 g de carbonate de potassium dans 100 ml de   n-butanol.   



   On refroidit, ajoute de l'éther et lave plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée et le solvant est évaporé. 
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  La Id-(o-chlorbenzhyüryl)-N'-(2-pipéridino-&thy7.)-pipéra,lne a un point dl4bullition de 214-218 C/0,05 mm Hg. 



  Le trichlorhyùrate correspondant est obtenu en solution éthùnolique. P.v.t 302-j03 C; Exemple 4' I3.. o-chlarbenzr 1 -N'- 2-a alahexinathy p-i2ie-a-Z i-n a - 
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 On chauffe pendant 7 heures à reflux, une solution de 14,3 g      
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 de Zi-(o-ahlorbanzhydry}-N-(2 chloréthyl)-ppdraine et de 20 g de cyolohexylmnj ne dune 100 ml de xylène. On refroidit, ajoute de la soude caustique et décante. Après 
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 trois lavages à J'eau, la phase organique est o6oh6e et vaporés à suce Le rasidu est diesous dans de l'ôihanol. On y ajoute 20 g d'acide maldique en solutian éthanolioue. Le solide qui oristallise est filtré, lave à l'alcool et l'éther. On isole ainsi le dimaléate de ll-(o-chlorbenzhydryl)-N'-(2-cyclohexylamino-éthyl)-pipérazine, P.P.t 180-182*C. 



  Exemple 5. N- o  hlorbanzh dr 1 -N'- 2-mor holino-dt dra in . 
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 On chauffe à 160*C un mélange de 91 g de chlorure   de*-   
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 chlorbanzhydryle et de 90 g de N-(24morphGlino-étkyl)-pipbrane la température du milieu 'réactionnel s'élève d'elle-m3m jsutà' 185*C- On refroidit vers 1300C et cette température est naintenuo encore pendant 30 minutes. 



    On refroidit à température ambiante, on ajoute du benzène   
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 et une solution de soude caustique à 20%. los extraits bone6ntque  sont lavés à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrer et évaporés 4 sec. 



   Le résidu des extraits benzéniques   est   dissous dans 700 ml   d'éthanol.     Cotts   solution est   .filtrée   sur du noir animal et le 
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 filtrat est acidifie par une solution alcoolique d'agide ablor4ydrique, Les cristaux formé$ sont filtrée, lavis '1'al091."! J'tÀert 

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 puis sèches. On isole 125 g de N-(o-chlorb&nhydryl).Ut-{2moxpholino-Éthy1)-pfpxazine, P.F.: 302-303*C. La. Ii-(2-aorphalino- êthyl)-pipérazine utilisée dans cette méthode a 6té obtenue par chauffage à reflux pendant 10 heures d'une solution de 335 ft de pip6razine anhydre et de 206 g de chlorhydrate de N-(2-ohloréthyl)-   morphaline   dans 1200 ml d'éthanol. 



     Cn   refroidit le milieu réactionnel et filtre 218 g de chlorhydrate de   pip@razine.   



   Le filtrat est évaporé à sec et repris par du toluène. On filtre encore 51 g de chlorhydrate de pipérazine. Le filtrat   tolu±nique   est traité par de l'hydroxyde de sodium,   séch6   et 
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 évapore. Le résidu distille à 106-lo7 c/0,2 mm ìg. On isole 161 g, de ?1-(2-morpholino-éthyl)-pipdrazine. 



   D'autrea produits de départ ont également été synthétisés, à savoir: 
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 - la Ia-(1-mÉthyl-2-marpholino-éthyl)-pipôrazine par action de la pip6razine sur le chlorhydrate ,du N-(1-màthyl-2-chloréthyl)morpholine. P.}}b.1 112-l14 c/0,2 mm Hg. 



  - la ri-(o-chlorbenzhydryl)-I1'-(<-chloréthyl)-pipérazïne,psr action du chlorure de thïonyle sur la rï.(o..ait2orhenzhydryi).N'- (2-hydroxy-éthyl)-pipérazine. P.F. du d1chlorhydratol 250*C. 



  - la li-(o-chlorbenzhydryl)-h'-(6-chloro-hexyl)-pip±razine,par action du chlorure de thionyle sur la 11-(o-chlorbonzhydrl1)-N'- (6-hydroxy-hexyi)-piptruzine. P.P. du dichlerliydratet 207-208*C. 



  - la It-(o-chorbvnxhydryl)-N-(6-hydroxmhexyl)-pipérazine, par action du 6-chlorohexatol-1 sur la I(-(ochlorbanzhydrvi)pipérazine. P.Eb. 230-235*C/0,1 mm Hg. 



   Les produits figurant dans le tableau suivant ont été préparén selon l'une ou l'autre des   mthodae   décrites dans les 
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 oxemp10s 1 à 5; ils répondent à la formule générale 

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 DMo c,'tableau, ì, Ru et Y ont la m8me signification que plus haut, .T - trichlorhydrate et D " d1tnnlé( h. 
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  JRJL' JL. Rif .f.Eb.bRse P.:F. C;!e}.s H -(CH 2)2- pyrrolidino . 1?c..so Gfo,oS Fg' T 272-74*0 o-Cl -(CH2>2-- pyrrolidino 10=15 GC1,42 mi Hg o-Cl -(CH2}2.. pipridino 214-18 C/0,0µ um Hg T 3Ô2-0µ ù o-Cl -(CH2)2- morpholino 200-IOOC/0,2 mm as T j02-03-C o-Cl -(CH 2)2- cyclohoxylamino - D 180-82 C o-Cl -(CH 2) 3- pyrrolidino 220-25"c/OtO5 mm RI ! 293-95*0 o-Cl -(CH2)3- morpholino 230-35OC/0,05 sua H' T 295-960C o-Cl -CH-CH- moipholino 212-16 G0,07.

    T 200-201*C cl 0, 0-2 u Hg o-Cl -Cij-CH-CH2- pyrrolidïno 220-22 C/O,1 mm Hg - 
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 CH3 o.,G, .(CH2)- pyrrolidino -' ' 262-64*C 6-Br. -(CH 2)2- pyrrolidino I0..0 f0,i?5 mw lig T t2 C 0-CH '(Ci[ 2)2- pyrrolidino 205-10 Gl,fJS Hg T 273-75*C o..CH30 (CH2)- pyrrolidino E15-2i C1D,05 Es T 26O-61 C o-CH-0 -?H-CH2- pyrrolidino 2IU 15 GOt05 mm He un a-Cl -(CH 2)2- morpholino - F 2l284 G -CI -CH 2-CH-CH 2- morpholino 22 j-30 G/=0,4 mm Fi - 3 m-br (CH2)- mDrpho1ino - T 276-77*c 

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 y R" P.Eb.tJas9 PF.ee18 
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 p-C1 -(CH 2)2- pyrrolidino 2fla06 Ga,01 mm Hg - p-Cl -(CH 2)2 morpholino - T 260-82*C p-Cl -CH 2- CH-CH 1 2- morpholino 220-23*C/0,01 mm Hg CH3

Claims

R é s u m é EMI10.1 10 Nouveaux dérivés de la N-banzhydrylpipérazine représentés pAr ' la formule générale EMI10.2 dans laquelle R'- H, halogène, un radical alkyle nu alkoxy, R"un reste d'aminé cyclique ou de cycloalkyla- mine, Y * un gxoupa alkylène renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, à chaîne linéaire ou ratifiée, EMI10.3 20 Sels d'addition des dérives de la N-benhydrylpipéraine cités en -18.

3* Procedê de préparation des dérives de la N-benzhydylpipéra1ne cites en 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du bonzhydryle de formule EMI10.4 la marne signification qu'au 1 . EMI10.5

40 Procédé selon 3* caractérisa en ce qu'on condanae une 1.., banztiydryl)-pipérazine et un halo6ñuro de formule R"-Y-Xal, dans laquelle llal représente un at-omq d IluilogèAei B', à",#1 Y ayant la même signification qu'au 1 . @ EMI10.6 sur un composa Kuy, les routes P et Q réagii3eant de tago-a t introduire ou former le radical Mlf N"Y-t B', Ré, et-Y ayant <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 5 Procédé selon 3 caractérisé en ce qu'on condense une N-(Rtbenzhydryl).N'-(Hal-Y)-pipraz1ne avec un'1pu de formu1e ït"Fïf Tiai, RI, R" et Y ayant la mate aignifiaation qu'au 1'.

6 Procédé selon 3* caractéried en cra qu'on aonen8e un halcg4nuxO de R'-benzhydryla avec une N-(RII-Y)-p1rrr..dr.of R', RII et Y oyant la même signification qu'au 1 .

70 En tant que produite nouveaux, - N-(2-morphâlino-éthyl}-pipérazine N-(l-mthyl-2-morpholit)o-ëthyl)-pircrazine - N-{o-chlorbenzhydryl)-N'-(2-chloréthyl)-pipérazinQ N-(o-chlorbhnzhydryl)-N'-(6-chiora-hoxyi)-pipérazine - N-(à-ahlorbénzhydryl)-N'-(6-hydroxy-hexyl)-piçéàzina>