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Procédé de fabrication de composés vaso-dilatateurs de vaisseaux coronaires.
On a décrit dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne N 952.715 du 26 octobre 1952 des composés possédant un effet anti-histaminique prononcée et qui répondent à la fornule générale
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dans laquelle'Ri est un groupe diméthyle, dïéthyle ou pipdridino,
Or la demanderesse a maintenant trouvé que des composés de formule générale:
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(dais laquelle R1, R2, R3 et R, peuvent être identiques ou différents et représentent de l'hydrogène , des halogènes, le groupe hydroxyle, un reste alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou bien un groupe alkylmercapto inférieur, R5 est un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié comprenant 3 à 7 atomes de carbone;
-alk- est une chaîne alkylénique droite ou ramifiée comprenant 2 à 5 atomes de carbone; R6 est un groupe alkyle inférieur, qui peut porter des substituants aromatiques et de préférence un reste phényl; R7 est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R6 et R7 pris avec l'azote auquel ils sont liés peuvent constituer un cycle hétérocyclique possèdent un puissant effet de dilatation des vaisseaux co. ronaires en plus d'un effet sédatif et d'intensification denarcose.
En raison de leurs propriétés particulièrement favorables, on préfère les composés répondant à la Formule III:
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dans laquelle R8 représente de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle comprenant 1 ou 2 atomes de carbone ou bien un groupe alkoxy comprenant 1 ou 2 atomes de carbone et R9 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle. Le groupe C4H9 de cette formule englobe les groupes butyle normal, butyle secondaire et butyle tertiaire.
Les nouveaux composés conformes à la formule II se fabriquent d'une manière en elle-mme connue, en opérant de la manière suivante : a) En condensant des benzhydrols ayant la Formule générale IV:
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(dans laquelle R1 à R5 ont la ',:êï::e signification que dans la forl-ule 11), avec un halogenure d-a:ninoalkyle substituer de for'mie générale
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(dans laquelle 'isaln14ne"' est un atone d'halogène et de préférence du chlore, et ala, R6 et R7 ont la sê'je signification que dans la Forle 11), cette condensation se faisant en présence 4%eu.-i accepteur diacide comme par exemple ne sodiwu, d'oxyde de sodium, d'alcoolate de sodium ou d'a.:14ure de soiun, dans un solvant inerte approprié cocune par exemple le bi;=éme, le toluène ou le xylène. b) par élimination ca tc.'. ti ¯;
.c du reste 'bezyle7 de COl1pOSÚ5 repondant à la formule générale #I:
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(dars l::""l.elle Hl à 1 et-, a 1k ont la ::!'1e signification que dans la 70r;:cle ::r cott'? éli'!'linnt1.:m se faisant en présence de n4ta'tx nob3p" O""'r. c<>'t"lys''>1.\'l's, co')'i9 par exemple du charbon ?a3ldi ou
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,
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bic'n c'a 1 'tousse de platine et au besoin en alkylant l'atone d'azote pecndaire u co:npos.J obtenu.
Les O'11POSI;S ra',ri"u4s confor'aent à l'invention peuvent t:T"P trl:ms.!'or!:16!: 2n sels correspondants à l'aide d'acide IIln.:.l"ô.:.lX :'t' ''"\:''1i.-::ll}S. :o:c.a (;c1,,jS on pcat par exemple cons1dJrer les aC::1' .. '''''''rd'''1'''' <":lfuri : n.o''9horiue, ¯.C't;vle ¯1"""'011""'" ..."aCt "':1,:11"'-'1 1::t:1i'1'::') tartr0lqae; citrique, !'fl:Os¯"3 , ",,., .,... 1 . 1'"'. ;.'.,'a=3:y.il1le-wacétique C',". "..û±s.:::. ' -2..
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Les composes répondant à la formule générale II, dans laquelle l'azote
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est tertiaire, peuvent être tran5-,for.-.1,;s au noyen d'iiaiox4nures d'alkyle ou de sulfates d'alk:,le e-r sels ::'r.::: :on1.l;., quaternaires corrosporlàxnts* On a déein4 sur le cowv.r iJo14 du cobaye, à'a;.>=4.s i.anenc'.orff, Inefficacité djs 0"'l;,OS\;S fabriquas conf'or::,5,,:ent A 1-'ie.nverition pour dilater les vaisseaux coronaires, et ce;,te esTicacité ressort du Tableau I ci-&;r5:
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TABLEAU I
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sii. .,... Dilatation des -eaiss- -:rcnircs <)'5 :,i ;n-;=' ,rk "6 Ll nu-p ¯¯ ¯... -5- ¯ ¯4' i s - ''7 r -=ii,,-=:=- CH 5,0 1 i 1) DE 75 Donc qui de4r::.iiL "5 " 3 8,0 23 ui-ic auG'ncntutioji de 1,' H C!C ¯-i3}3 C3 5 ' du débit coronaire.
H CH 21 ciicii 3 -CHZCFI2- 3 36 2) mmole 10 raole '3 4-CI c4H() - CI3 1fi 42 4-Br C4ü CH3 20 bzz 4-F C4H a CH3 10 2? 4-C2H 5 '4="9 a CE3 5 s0 13 4-C2HSU- C4H9 a CH3 6e3 16 H ce-9 -CHOE2- .1 CH 3 530 li 3 c H C4Hg c 2"5 16 41 ;=- 4-C: c4H9 CH3 5>Q- 13
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Les exemples suivants servent à expliquer la fabrication des composés de l'invention.
EXEMPLE 1
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Ether ¯de et da¯h-bu4rl-benzhvdrYloi Tout en agitant, on ajoute 240 g dec<-butylbenzhydrol à une suspension de 47 g d'amidure de sodium dans 600 ml de toluène. Au bout de 15 minutes on ajoute une solution de 135 g de chlorure
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rle b8ta-dim6thylaino-éthyJe dans 150 nl de toluène et on chauffe le in6lange au reflux pendant 2 heures- Aprs rei"ro1d1sument on lave à l'eau, on élimine le toluène par distillation et on fractionne le résidu sous vide.
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Point t3.'&bu1l1tion: 133-138 C sous 0,08 mm; randevent:22'g.
Pour préparer le chlorhydrate on dissout la base dans de l'éther absolu, et tout en agitant on ajoute un peu Moins que la quantité théorique d'éther renfernant de l'acide chlorhydrique. On essore sous vide le chlorhydrate précipité et on le recristallise dans de l'acétone, Point de fusion: 163-164 C
En-partant de la base et des acides correspondants, on peut obtenir les sels suivants dans de 1'acétone:
Le citrate fondant à 118-122 C (après recristallisation dans de l'alcool)
Le tartrate fondant à 138-142 C (après recristallisation dans de l'alcool)
Le succincte fondant à 85-88 C.
Le maléate fondant à 131-134 C.
Le théophylline-acétate fondant à 125-129 C,
En faisant réagir la base avec de l*acide glyconique dans de l'acétone et en évaporant la solution on ohtient le gluconate scus forme de liquide visqueux.
En faisant réagir le chlorhydrate et de l'embenate de sodium dans de l'eau, on obtient l'ebonate de la base. Point de fusion 65-85 C
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EXEMPLE 2
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Etherde Bêta- (Mta.-phényl-isopropyl-) -N-mt3thylan1 ':o-ôthfle et de ot -butyl-benzhvdrvle- A une suspension de z.,5 g d'anidure de sodium dans s 250 ml
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de toluène, on ajoute tout en agitant 82,5 g deo( -butyl-benhydrol, puis on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de ,, 11-mstiayi-. bêta-.ph4nyl-ïso-proDyl-ar,lino-6thyle dans du, toluène.
On obtient cette solution toluénique à partir de 78g de chlorhydrate u chlorure de 1. méthyl-bêta-phényl-i.so-propyl-anino-éthyle en ajoutant une solu- @ tion d'hydroxyde de sodium, en épuisant avec du toluène eten sE=chant avec du sulfate de sodium. On chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à l'ébullition, après refroidissement on le lave avec de l'eau, on élimine le tolu:,ne par distillation et on fractionne le résidu sous vide.
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Point dedbullition : 188-19390 sous 0$01mni.
On obtient le chlorhydrate partir de la base, avec de l'éther l'enfermant de l'acide chlorhydrique et on le recristallise dans de lcétone, en ajoutant de l'éther.
Point de fusion : 136-142 C.
EXEMPLE 5
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Ether de Bgta-(bèta-phén,,l-iso-propvl)-amino-6thyle et de -butYl-benzhvdryle On dissout dans 200 ml d'aicool isopropylique, 53g d'éther de béta-(bêta-phényl-iso-propyl)-N-benzyl-amino-ôthyle- et de c4-butyl-benzhydryle fabriqué d'une manièi e en elle même connue à partir de chlorure de) -butyl-benzhydrol et de chlorure de (bta-
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phényl-1so-propyl)-N-benzyl-ino-éthyle(bou111ant à 225-2300C sous 0,03 mm) et après avoir ajouté du charbon palladié on hydrogène pendant 8 heures à 70 C. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on sépare le catalyseur en essorant sous vide, on élimine l'alcool isopropylique par distillation et on fractionne le résidu sous vide.
Point d'ébullition: 183-188 C sous 0,02 mm; rendement : 33 g.
A partir de la base on obtient, avec de l'éther renfon mmt del'acide chlorhydrique,le chlorhydrate point de fusion 129-134 C
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Dune manière correspondre celle 9.0 "'$ple l, on prépare les composés et leurs sels figurant dans le tahleau II ci-après.
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TABLEAU II
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Exemple -¯¯Hl '2 nj -5 . . F ls .J..). ,#',' J - ....CH 152-157 4 CI H H E:Ij.''T¯'.n;- , -CH2'CH2- -N, CH3 3 (0 el MM) liCI 164-16 5 4 - F - I H CH} .CH2.CH2- -GII2.CH2- -1(CH3 lt;.,¯J y3 H01 181-183 CH} (0,) mm) 5. 4-F- H H CHCII,.CH,- -CH,.CH,- -N 3 HOGC-?H2 l35-13()O cH3 (0,4 J!l;1) t aH H0OC.OH2 6 4 - F - H H CH}.CH2.CH2- -GHsCH2- ¯H3 1}l-139Q HC1 125--12%0 ""CH3 (0,15 ) ¯¯-#-"CHx 7 4 - ci- H H CH 3' CH- -CH. 1 -' CH2- - } CH 145-149 l'IC1 148-151 cH3 CH 3 (0,1 ï) 8 H H Il CH3.CH2.0H2.CH2- ¯CH2.CIi2- -N H3 133-138- HCJ ln2-164 CH3 (0,08 )
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4 - F .- il là Cl 1- . CH .
Ci;,, , ail - .-CHciL,- -; ./"' - J - "... " ' .¯. .i J t .. - < 4-F 50 CL12' cii 2' 2 -\ bzz 10 4-Cl-H CH.C.C.C- -C.CH- -'.("3 "'''' , .l ,,g CI G v 34 zal, cl-1 2*cl- 1 ' ' 11 4 - zr - H H cjj c;j -= ÕE, ¯ ¯CII2.c7'.ï2.- ¯;j/5 5- -L -15 i;ç, H8-122" 3* 2* 2- -5 ' (0,01r.'i) àll.CII.CiI,èli- -CiJ.CiI -]j/' j g?z-isc; jjei iG/j¯1660 12 2 - Cl -- H H GIi3. Ci2. CH2 , GIi2-. -Ci" '2' Cil 2 -J; j (0 00 EC1 16'<-166<' CIi7 ( a Q0Ô#ai ) 13 3 - Cl - H H CIi3. CFI2. (:i2. CIi2¯ ...(,IT2, Cii2.. ¯t;CH3 ,,y;, "^1,,.-j HI;:L 13-z5r, ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ Cil 16' ;0j ia-1 ) 14 3-Cl- 4-Cl- H CH - 3*"2' H CH 2* Cil 2-, -cil 2*cii 2 -II'CI3 z58-1G4 (ici 14?-151<"" Cil ( fl5,fj) 15 4 - Ci- H 4Cl CII3.CH2.Cii2.CïI2- -CH2.CH2- .-tTH3 13>'^zt.= Tiol 151-154 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 3 (0,001 rim) bzz 4 - C1 - H --CH3--CH3. GH? . CII2. CH2¯ ¯Cg2.
CIi2-. ¯p1 3 1.-4-1.'+5 IiCZ z36-13 3 (0,C3mn) 17 2 -CH3- H Il CH3. CH2. CH2 . CH2¯ -CII? . CII2- --ICH3 125¯I2g iici 177-180- .¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 3 C o¯5m) 18 4 -CH3- H il CH3.CH2.CI32.CH2- -CH2.CH2-. -?vC3 120 1?-5- ]ici 142-144c'
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1<) 2 - CH3- --.CH3 H CH,.CR29CH2.CH2- -CH2.CI2- -N-CH, 1,8-146 HJ1 165-167 , 'CH (0 ,0'11111) 20 4 - C2H5 - :H. CB3.OH2-CH28CH2- -CH2 oCH2- ¯CII3 145-1.:;.8 HC). 55' CH3 -¯O ,04 mm) 21 4 - C,H7 - H ' H CH3oCH2.CH2.CH2 - -CH2.CH2- ¯CH3 142-1l.7 HOl 130-134 CH, (0 )6 1'I'Jn) - 2 0 l --.30 - H H CH}..CH2oCH2oCH2' - -CH2.CH2-' -l-"CH, 1-+8-154 lI01 132-134 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ' 'CH ,(O,lm!) ¯= 2, 4 - C-}l50 - H H CH,.CH2oCH2.CH2 - -CiI.CIIp- -r\ H3 167-173 HC1 14?-149 )ji 5 (0,0à mm) 24 H - H H CH,.CH2oOH2.CH2 - -CH2.CH2.
CH;2" ¯CH3 1;0-136(, H01 142-145 CH (0,u5 nna) - 25 4 - C1 - fi H CH,.CH2.CH2oCH2 - -CH2.CH2.CH2-' -<1:1::5 1!E8--153 HCl lQt-110 ca, (0 ,0, I!ll.1) 1! - H fi CH,.CH2oCH2.CH2 - -CH. CH2- - x""5 140-144 ma 144-148 -J###.:H 2 2 - , 6H CH3 to 1 ) "'1 4 - Cl H H CH'X.CH28CH2.CH2 - -CR. CH2- -N 3 HCJ 1;,n64) CG 'CH 3 - " 28 4 - Cl - H H CH,oCII2oCH29CH2 - -CH2.cm2- -if1'5 ';"'i;5::iÓo:'" î'i56-1 O5 (0,07mm)
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-. ô a -l 0 tii 0 PC\ x é ) à'à Lr\ 0 rc\ 0 si, Li c Lr\ 1 ra rt1 n ' O N C7 rcv O J,u r-1 fls ' " l' ' 1 ¯ #O j- m oj z'"'! cm 5 i ' à , "' J ., j t t,7 t Û Û tSV ,. Ç t1 , F H , ,h ( [ il N N tf1 x J U w J "'1 Û t'n ,j J r"T' U C. ô' ' j ' / / i N / 1 1 U t ' i ' 1 lN N t i 1 N 1 N i 1 À' i ) é Î ) É' 5" i1Î l' 5 ± lµ # Q +bzz x . x ,1 Î x / it g v N ..:
V U wU ' Ls Ul iN tN x '... ' x , j , , N N , Mt'V cm r l' f gi j ) i ü CV 5'" tD N # j fll j ;rl NI\ 1 -1 r-i x J V te. H U 5 lfl Nµl x x x x x
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r'. r-1 i - 1 µ K .. ' 1 i tv'1 f rt
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#######;####-BH CH,.CHIcHC--5 135-140<' EC1 13?-138<- 39 H H CH3.CH2. H3 -CH2.CH2- -tH3 135-140- HOI 135-138 GH3 ¯ (O,2mm) ÇH3 4p 4 - C1 - H H CH3.CH2.CH -CH2.CH2- -N/ :3 147-15;;0 H01 ll8-123 3* 2- 2- 2 CH3 (O,15mm) 41 H H H CH,-1- -CH2"CH2- -,ITCÜ3 ¯¯ 113-118 HCl 191-1<)5 GH3 CH3 (0,07mm)¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 42 L\: - C1-, H Ii cil 3* (CH2)4-- -CH2.CH2- ï1' 'H3 HCl 128-1310 CH3 H 'µ'2'2 -CH2"CH2- .CH3 1.30-139- Ecl 152-1360 CIi3.CIi2.CH2.CHH3 -GH2.CH2- CH3 \CH (O,oimm) ¯¯¯¯¯¯ 3 44 4 - 01 - H H CH3.CÜ2.CH2.CH-- -CH2- ¯CH:3 1'3-1L7 HCl 152-157 C3.
(O,Olmm) 45 4 - CI - H il CH34(CH2)6- -CH2,,9H2- -N...C3:3 H01 140-1410 3 46 4 - CI - H H CH3. (CH2)6- - ii. CH2-, 'ci 3 Hol elig CH3 ;3 GFi .CH2.CH2. - 3 - -- -N 1;1-145 HG1 139-148 47 H H H illl,.CH2.0H2. - -CH2.CH2- -N 1Ql-145 HOI 139-148H3 5 (o p45) 48 4 -G2H5- H H CH3' CH .CH .CB'2 - . --CrH . CH2- -l-{) 16-146 HCl l'J1-175 ¯¯¯¯ H3 H3 (006mm)
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49 4 -CIi3.S-H H CH .GH.CH2.CII2- -CH -CIL-- ¯Ii3 i7¯173 1IC1 lf?-.W?' ¯H H CH.CIi2.CH=CIi- -CH2-CH2-- -N''I;3 131-135 iiCl s lEi2-16'' ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯3 (0,1mm)¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 5Z 4- Cl- H CH = C.
CIiL-- -CH.CIi2- -N ";Ii 155-.62 HCI 172-1740 H 3 (0)05mm) 5^C1¯ H CiI '-- C.CI -CH.CH-- ¯i2I 165-170 IIC1 147-152 0 H (0,09mm) ¯¯¯¯¯¯¯¯ 53 4-cl H CH 3 c r-: C -CH . 2 - cil - 2 -11AII3 16'+-1G Hoi 154-15 CN- (Q>oemaà ¯¯,,7:C:' -CH .CH - -.CH3 15-14i HCl 1GC-163Ci, -CE.CH- -.T'±5 145-14X iîcl CH3 (0,2mm) 55 n x cH , l'jil) ,c <c- -cil-cR- -N' Cô2G11 m j HGl 142.-145
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On fabrique les composas d'ammonium quaternaire d'une manière en elle même connue.
EXEMPLE 56.
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Chlorométhy,late dyether de heta-dim4thylamino-éthyle et de -butvl-benzhydryle
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On dissout 31,2 g d'éther de lméta-dixéthylamino-éthyle et âe -buty,1-benzhydrylo- dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 10g de chlorure de méthyle. Après avoir laissé reposer pen- dant 24 heures à la température ambiante dans un récipient résistant @ à la pression, on essore sous vide la substance qui a précipité.
On recristallise cette substance dans de l'acétone.
EXEMPLE 57-.
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Ethosulfate de l'éther de bêta-dl-aëthylasiino-éthyle et de Ó-butyl-benzhydryle-
On dissout 31,2 g d'éther de bêta-diméthylamino-éthyle et deÓ-butyl-benzhydryle- dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 17 g de sulfate de diéthyle et on chauffe pendant une heure à l'ébullition. Après refroidissement on essore sous vide la substance qui a précipité et on la recristallise dans de l'acétone.
On fabrique d'une manière analogue les composés du Tableau III ci-après.
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TABLEAU III
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Exemple Ri ;?; R5 all y ?pint de tu4Ï ¯ 4-01- ' H -çH3H- -CH2-CH2 3 -S04.C2H5 ' .---- - - -,---,- Cl.?¯, C2H5 Uti7 59 z-c ai ,.. < ci< > , - -c:< .,cx- -'S -Dr 207-219 5") 2-01 Cil (Cil 2 Cil Cil C H-3 Dr \ \. 207-210- " 60 4-Ci H Ci (CH2)3- -CH2-CH2- -il cil -Br il 15 - ir ...........CH - '-"JlI! 61 H H Cil (CH 2)5 -cil 2 -Cil 2 -ncrt3 -I '#Q'X
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