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Nouveaux médicaments anti-coagulants et leur procède de préparation
La présente invention concerne l'application, au titre de nouveaux médicaments anti-coagulants, d'une classe nouvelle de composés chimiques iodés dérivés de la 4-hydroxycoumarine, classe représentée par la formule générale suivante :
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dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical aliphatique inférieur ou un radical aromatique, pouvant luimême porter des atomes d'iode, ou un autre noyau coumarine, pouvant porter un atome d'iode en position 6 ou 7, R2 repré-
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sents un 'reste aliphatique, un reste homocyclique ou un rente
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hÔ.t6rooyc+ique, et ii3 est en position fi ou 7 du noyau cOUIMrln., et représente Il ou t, cette formule générale contenant toujours aU moins un atome d'iode, il résulte de cette formule générale 1 que la classe générale qu'elle représente pourra Atre divine en deux familles, selon que le composé selon l'invention comportera un ou deux noyaux coumarine.
Si l'on se réfère respectivement à ces deux familles, l'in vention constitue, par rapport à des médicaments connus, tels que
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la 3-alpha-phényi-béta-aoétyléthyl-4-hydraxycoumarine (ou "WARFARIH") et la 3-alpha-p-nitrophényl-b8ta-acétyléthyl-4-hydroxycoumarine (ou "SINTROM"), pour la première famille, et le 3,3' -acétate d'éthylbie-(4-hydroxycoumarinyle) (ou "TRCJ#XAN"), pour la aeconde famille, un perfectionnement important, en ce que les nouveaux composés iodés selon l'invention se sont révélés d'une supériorité surprenante, étant de l'ordre de 3 à 5 fois plus actifs que les composés non iodés correspondants, pour une toxicité aiguë, et une toxicité chronique sensiblement équivalente)!, voire inférieures.
Dans un travail antérieur, le demandeur avait déjà décrit un composé isolé rentrant dans le oadre de la formule (I), à savoir
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la 3-alpha-p-lodophényl-bgta-acétyléthyl-4-hydroxycoumarîne, et la présente invention repose sur la découverte de la possibilité d'extension de ce composé isolé aux deux familles constituant la classe définie par la formule (I) ci-dessus.
A titre d'exemples des significations de R1 et de R2, on va donner ci-après une énumération de composés rentrant dans le cadre de l'invention, avec les réactifs qui leur donnent naissance.
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Dans l'énumération qat précède, d'exemples de produits ren- trant dans le cadre de la présente invention, les composés n 1 à 75 appartiennent à la première famille, et les composés n 76 à 97 appartiennent à la seconde famille. Dans ceux de la première famille, on peut distinguer les composés n 1 à 37 qui constituent des exem- ples de produits dans lesquels le noyau coumarine ne porte pas d'a- tome d'iode et les composés n 38 à 75 qui constituent des exem- ples de produits dans lesquels le noyau coumarine porte un atome d'ioda. La première famille se trouve donc illustrée par des exemples représentant deux sous-familles. Il existe une troisième sous-famille dans laquelle seul le noyau coumarine porte des atomes d'iode, les chaînes latérales étant dépourvues d'iode.
On peut par exemple uti- liser, avec la 6-iodo-4-hydroxy-coumarine ou avec la 7-iodo-4-hydroxy- coumarine comme réactif 1, des réactifs 2 non iodés, tels que, outre la benzalacétone, la furfuralacétone, la styryléthylcétone, la sali- cylidène-cétone, la etyryl-tert, butyl-cétone, l'iso-butyl-styryl- cétone, et analogues, pour obtenir encore d'autres 'produits rentrant dans la cadre de l'invention.
De même, la seconde famille, dans laquelle R1représente un noyau coumarine n'a été illustrée ici que par des exemples appartenant à une seule sous-famille, à savoir celle dans laquelleles noyaux coumarine ne portent pas d'atome d'iode. Il est bien entendu que cette seconde famille se subdivise en autant de sous-familles que la première, les atomes d'iode pouvant être portés soit par la chatne latérale fixée entre les deux noyaux coumarine, soit par au moins un des noyaux coumarine, soit à la fois par cette chafne latérale et les noyaux coumarine.
L'énumération précédente ne donne donc qu'un aperçu des très nombreux composés rentrant dans le cadre de l'invention et qui se caractérisent par une propriété biologique commune, à savoir leur
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sup4dol'1tf tout 1! fait t reurquabl. ris-1-rilt des cOJapoa6...lIbb.. bleu, mais non iodée, Bien que l'invention ne soit liée à aucune théorie susceptible d'expliquer cette supériorité, on peut tenter de justifier cette action Supérieur* des nouveaux composés selon l'invention par plusieurs arguments.
La première catégorie d'arguments est d'ordre pharmacodynamique. C'est en effet au niveau du foie que se situe l'action des anti-
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vitainines X utilisée* comae bnti-coagulantue ces médicament# *#louent selon un processus d'antagonisme biologique, en bloquant la synthèse hépatique do la prothrombine aux dépens de la vitamine K.
Cette zône d'intervention exclusivement hépatique des anti-vitamines K explique que l'on. recherché les divers moyens susceptibles de conférer à ces médicaments un hépato-tropisme aussi puissant que possible, C'est ainsi, notamment, que l'on a déjà proposé d'adjoindre à la molécule de certains médicaments utilisés comme anti-vitamines X des groupements "nucléophiles" dans le but d'accrottre leur affinité pour le parenchyme hépatique, de réduire leur temps de latence, de prolonger, d'intensifier, de rendre plus stable leur efficacité,
Or,
de tels résultat' ont pu être obtenue dans des conditions particulièrement favorables avec des anti-vitamines K sur la sitructure desquelles on a fixé par substitution un ou plusieurs atomes d'iode, Le tropisme hépatique de cea dérivés est clore considérablement accru grâce notamment, à un processus superposable à celui qui est connu pour certains dérivés Iodés des acides phényl-aliphatiques utilisés comme opacifiant)! des voies biliaires, et faisant intervenir succemsivement l'arrêt de ces dérivés par le foie, leur fixation au niveau de cet organe, leur excrétion dans la bile vers l'intestin gréle, et leur réabsorption partielle ultérieure à ce niveau avec retour au foie par le système porte,
La seconde catégorie d'arguments, est d'ordre thérapeutique,
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Il envient de repeler à cet égard que le but do la thérapeutique anticoagulante est à la fois préventif (prévention de la coagula- tion intra-vasculaire) et curatif (arrêt de l'extension du caillot).
Cette thérapeutique est cependant loin de résoudre encore compléta- ment le problème du traitement de la maladie thrombo-embolique. La raison on est que la formation, puis l'extension du caillot, ne dé- pendent pas seulement de l'hyper-coagulabilité sanguine, mais encore de doux autres séries de facteurs.
On soit on effet que l'intégrité anatomo-histologique et histochimique de l'endothélium vasculaire assurant sa "non mouilla- bilité" implique l'absence d'intervention des facteurs plasmatiques et plaquottairos participant aux premiers stades de la formation du caillot, Inversement, c'est en présence d'altérations de l'endothé- lium vasculaire que se déclenche une série de phénomènes physico- , chimiques et enzymatiques aboutissant aux processus d'hypercoagula- bilité et de thrombose.
D'autre part, on doit également tenir compte du rôle impor- tant joué par la ataso sanguine, qui favorise la naissance et l'or- ganisation du caillot, on même temps qu'elle intensifie l'hypercoa- gulabilité dans le territoire vasculaire intéressé du fait de l'accu- mulation des enzymes plasmatiques.
L'action des anti-vitamines K comme médicaments anti-coagu- lants résulte de l'abaissement de certaine facteurs du complexe pro- thrombinique, et l'hypercoagulabilité qu'ils provoquent prévient la formation du caillot, ou, si celui-ci est déjà constitué, s'opposent à son extension,
Cela témoigne bien de la non-intervention des anti-coagulants sur les facteurs pariétaux et sur la stase sanguine, dont on a vu le rôle de déclenchement et d'aggravation dans la genèse des proces- sus de thrombose.
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C'est pourquoi on a été amené à préparer des dérivés iodés des anti-vitamines K, l'iode étant connue depuis longtemps en théra- peutique cardio-vasculaire pour ses propriétés trophiques vis-à-vis de la paroi vasculaire et pour son activité vis-à-vis de la stase sanguine,
Cette double activité de l'iode résulte semble-t-il de diffé- rents mécanismes que l'on peut schématiser comme suit': - action de type métabolique se traduisant par une stimulation des échanges nutritifsau niveau de la paroi vasculaire, cette stimula" tion s'opposant à la naissance des altérations de l'endothélium, qui mettent en contact certains sucs tissulaires avec les facteurs plasmatiques et plaquettaires de la coagulation.
- diminution de la viscosité sanguine, donc lutte contre la stase, permettant ainsi de s'opposer à la margination et à l'agglutination plaquettaires et à l'accumulation, dans le territoire vasculaire intéressé, des enzymes plasmatiques favorisant la formation et l'extension du caillot.
Les dérivés iodés selon l'invention constituent donc de nou- veaux médicaments capables d'agir non seulement sur l'hypercoagulabi- lité sanguine, mais encore sur les altérations de l'endothélium vas- culaire et sur la stase sanguine, facteurs pathogéniques jouant un rôle essentiel dans le mécanisme de thrombose. De plus, leur activité prothrombinique est à la fois plus intense, plus stable et plus régu- lière.
A titre d'exemples, on va donner maintenant le mode opératoire de la préparation d'un certain nombre des composés énumérés au tableau ci-dessus.
EXEMPLE 1
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Préparation de la 3-ialpha-ortho-iodo-phényl-béta-acétyl-éthyl)-4 , hydroxy-coumarine : (composé 3)
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On fait réagir à l'ébullition à reflux dans de l'eau pendant environ 12 heures dea quantités équimoléculaires de 4-hydroxy-coumarine et d'o-nitro-benzalacétone. On recristallise ensuite le produit de cette réaction dans un mélange acétone-eau.
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La 3-(alphe-o-nitro-phényl-bêta-acétyl-éthyl)-1-hydroxy-coumarine ainsi obtenue est soumise alors à une hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney, dans un mélange éthanol-eau. On élimine l'éthanol et on soumet la 3-(alpha-o-amino-phényl-bêta-acétyl-éthyl).
4-hydroxy-coumarine obtenue à une diazotation, et enfin on la traite par de l'iodure de potassium, Il précipite la 3-(alpha-o-iodo-phényl- bêta-acétyl-éthyl)-4-hydroxy-coumarine, que l'on lave d'abord au moyen d'une solution diluée de dithionite de sodium, puis d'eau.
Cette réaction est illustrée par la figure 1 du dessin annexé qui schématise les réactifs 1 et 2 et le produit final obtenu selon l'invention.
EXEMPLE 2
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Préparation de la 3(alpha-(1-turan-5iodo)-bêta-acétyl.-éthyl)-4- hydroxy-coumarine : (composé 5)
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Des quantités équimoléculaires de 5-iodo-furfurylidène-acétone et de 4-hydroxy-coumarine sont soumises à une ébullition à reflux dans de l'eau, en présence d'un gramme d'ortho-phosphate de sodium, pendant environ 4 heures. Le produit de réaction est lavé avec de l'eau et dissous dans du benzène. La solution benzénique est traitée avec une solution de soude diluée, On sépare la phase aqueuse et l'acidifie jusqu'à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué . Il précipite
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la 3-(alpha-(l-furan-5-iodo)-bêta-acétyl-éthyl)-4-hydroxy-coumarine, que l'on recueille par filtration.
Cette préparation est illustrée schématiquement par la figure deux du dessin annexé.
EXEMPLE 3
<Desc/Clms Page number 17>
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Préparation de la 3-(dpba-p-lodo-Hn&oyl-fthl1)-t-b7drox1-oouarl.ne (compote 37)
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On chauffe à environ 1500C un .l1anp de 3-diw±thyi-aaino-w6thyl-4- hydroxy-ocumarine avec une quantité équimoléculaire de 4-nitro- acétophénone. Le produit de réaction est traite par une lessive de soude à 5 %, puis extrait à l'éther. On neutralise la solution queue* à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait à nouveau à l'ither et on porte à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On
EMI17.3
recueille par Itltrition le pr4cipité de 3-(p-nittro-bsnzoylithyl)- 4-hydroxy-coumarine.
On soumet cette dernière à une hydrogénation catalytique en potence
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de nickel de Raney dans un mélange t4thanol-eau. La 3-("mino-bontoyl- éthyl)-4-hydroXrcoumarine est diatotée, puis traitée par de l'iodure de potassium.
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Il précipite la 3-(p-iodo"beM!oyl-ethyl)-<-hydroxy-comMrine que l'on lave à l'eau, puis avec une solution diluée de dithionite de afflua, puis à nouveau à l'eau.
Cette préparation est illustrée schématiquement par la figure 3 du dessin annexé.
EXEMPLE 4
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Préparation de la 3,3'-p-ioda-benxYlidène-bis-4-hrdcoxy-comrtrine t (composé 79)
EMI17.7
On chauffe 0,2 moles d'hydroXy-4-coumrine avec 100 ol d'èthanol.
On filtre la solution et on l'introduit dans 4 litre* d'eau chaude, On ajoute 0,1 mole de p-nitro-benzaldéhyde et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On recristallise dans de l'éthanol le produit obtenu.
On eoumet alors ce dernier à une hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney dans un mélange éthanol-eau. Il est ensuite diazoté puis traité par de l'iodure de potassium. La 3,3'-p-iodo-benzylidène-
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
bia"4-hydroxy-comMrine p daipite,0a la lave au d1tblonUe de oodima dilue, puis à l'eau.
Cette préparation est illustrée par la figure 4 du dessin annexe.
EXEMPLE 5
EMI18.2
Préparation de la 3,3'iodo.propylidane.bix4-bydroxy-c:ouaari.ue (composé 86) (< On chauffe reflux 0,2 mole* de 4-hydroxy-coumarine avec 0,1 mole d'iodo-propionaldéhydo dans 250 ml d'eau pendant 5 heure*. On obtient un produit cristallin que l'on filtre, lave et recristallise dans de l'acide acétique glacial, Cette préparation est illustrée par la figure 5 du dessin annexé.
L'intérêt de l'invention a été prouvé par de nombreux rapporta expérimentaux portant sur un grand nombre de composés selon l'invention, essayés comparativement avec les composés correspondants mais non iodée.
A cet effet, on a procédé à l'étude comparative chez le lapin de l'action de doses uniques croissantes des composés selon l'inven- tion et des composée correspondants non iodes, sur la chronologie et l'intensité des variations du taux de prothrombine et de l'état de la coagulabilité globale sous le double contrôle du thrombo-test d'Owren et de la mesure du temps de Howell (temps de coagulation du plasma oxalaté recalcifié). Les résultats obtenus peuvent se résumer comme suit : a) Avec les composés iodés selon l'invention, l'amorce de l'abaissement du taux de prothrombine se manifeste de façon beaucoup plus précoce qu'avec les composés correspondants non-iodés.
L'abrège- ment du délai d'action varie entre 6 et 11 heures, selon les produits essayés. b) De la même manière, et après administration d'une dose unique, l'abaissement maximum du taux de prothrombine survient dans
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des délais beaucoup plus rapides avec les composée selon l'invention.
Ce délai se trouve abrégé en moyenne de 8 heures, c) Du point de vue de l'hypoprothrombinémie obtenue avec les composés selon l'invention, de nombreuses séries d'essais ont fait apparaître que ces derniers présentent une activité remarquable, puisqu'à des doses égales, et en se référant à l'intensité de l'effet anticoagulant, cette activité atteint le triple de celles de produits considérés jusqu'à présent comme les plus actifs, et dépasse quarante fois celle des drogues considérées comme efficaces et utilisées couramment comme telles.
d) A l'occasion de la recherche, chez le lapin, de la relation entre la dose administrée et l'intensité de la réponse biologique mesurée par le thrombo-test d'Owrei, on a constaté qu'à défaut d'une concordance rigoureusement mathématique, il existe entre les deux valeurs une corrélation plus satisfaisante et plus constante avec les coumarines iodées selon l'invention qu'avec les produits connus non iodés. On doit considérer cette fidélité des résultats comme un des avantages les plus importants des composés selon l'invention. e) L'étude des variations de l'hypoprothrombinémie lors de cures prolongées a été faite sur plusieurs lots d'animaux recevant soit une dose initiale de charge relayée par de faibles doses d'entretien quotidiennes, soit d'emblée de faibles doses convenablement ajustées.
La durée d'observation des animaux a porté sur des périodes comprises entre 15 jours et 6 mois, au cours desquelles on pratiquait quotidiennement un thrombo-test d'Owren sur chaque animal. La stabilité de l'hypocoagulabilité s'est révélée beaucoup plus grande avec les produits selon l'invention qu'avec les composés non iodés actuellement utilisés . f) L'intérêt des constatations précédentes est d'autant plus grand qu'une étude comparative de la toxicité aiguë et chronique des
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dérivés coumariniques iodés et de leurs homologues non iodés a con- duit à des résultats témoignant bien que la fixation d'iode n'entraî- nait pas une augmentation de la toxicité et que même certains des dérivés iodés présentaient une toxicité plus atténuée que celle de . leurs homologues.
Il en résulte que l'index thérapeutique de ces coumarines iodées est tout particulièrement favorable. A titre d'exemple, la
DL 50 per os des plus actifs de ces composés est supérieure à 600 mg/ kg de poids corporel pour la souris, tandis que leur dose quotidienne efficace chez l'homme pour un traitement d'attaque eat en moyenne de
12 à 15 mg, soit sensiblement 0,20 à 0,25 mg/kg de poids corporel, et que pour les traitements au long cours, une dose quotidienne de 2 à
4 mg (1/30 à 1/15 de milligramme par kg de poids corporel) est suffi- sante,
L'expérimentation clinique a confirmé la validité et l'intérêt des propriétés pharmacologiques exposées ci-dessus.
De nombreux trai- tements ont été institués à titre préventif ou à titre curatif pour des cas obstétricaux, chirurgicaux ou médicaux de menace de thrombose, de thromboses veineuses ou artérielles, accompagnées ou non d'acci- dents emboliques. Les résultats, aussi bien cliniques que biologiques ont été pleinement satisfaisants et ont permis de mettre en évidence les précieux avantages des coumarines iodées selon l'invention par rapport aux médicaments anti-prothrombiniques actuellement connus.
Les plus importants de ces avantages sont les suivante : - ils sont d'un emploi aisé et peuvent être administrés en une seule prise quotidienne; - leur effet anti-prothrombinique est à la fois rapide et suffisamment prolongé pour qu'on puisse les considérer comme des produits de carac- tère "mixte" par rapport aux deux groupes de médicaments à effets ra- pides ou à action rémanente que l'on distinguait jusqu'ici.
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- l'intensité de leur activité anti-prothrombinique et leur faible toxicité leur valent un index thérapeutique particulièrement favora- ble et supérieur à celui de tous les médicaments de ce type antérieure- ment connus.
- leur intérêt majeur réside dans leur fidélité d'action et dans la grande stabilité de leur effet auti-coagtilant. Il y a là une double acquisition capitale du point de vue de la maniabilité et de la sé- curité thérapeutique, En effet, les malades peuvent être maintenu* dans la zône d'hypocoagulabilité recherchée sans que l'on ait à craindre une évasion brusque, soit vers un état d'hypocoagulabilité dangereuse quant à ses risques hémorragiques, soit vers une hypercoa- gulabilité entratnant de nouveaux risques de thrombose;
Cette stabi- lité prend toute son importance dans les traitements dite au long cours, pour lesquels on ne saurait astreindre les malades à des con- tr8les biologiques trop fréquente.
REVENDICATIONS
I - Nouveaux médicament* anti-coagulants, constitué% par les dérivés iodés de la 4-hydroxy-coumarine, représentés par la formule générale :
EMI21.1
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène,, un radical aliphatique Inférieur ou un radical aromatique, pouvant lui-même porter des atomes d'iode, ou un autre noyau coumarine, pouvant porter un atome d'iode en position 6 ou 7, R2 représente un rente aliphatique, un reste hétérocyclique, et R3 est en position 6 ou 7 du noyau coumarine, et représente H ou I, cette formule générale contenant toujours aumoins un atome d'iode.'
2 - Au titre de médicaments nouveaux,
les composes répertories sous les numéros 1 à 97 dans la description de la présente domande.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.