BE663790A

BE663790A -

Info

Publication number: BE663790A
Application number: BE663790A
Authority: BE
Priority date: 1965-05-12
Filing date: 1965-05-12
Publication date: 1965-09-01

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de fabrication de   li-oxydes   terminaux de 
1-amino-4-méthylxanthones et -thioxanthones, à substituants alkyle basique. 



   Les brevets allemands N  915. 812 du 14 janvier 1944 et N    919.107   du 3   a"ril   1940 se rapportent à des procédés qui conduisent à des produits de substitution aminoalkylés des 1-amino-4-méthyl-xanthone, -thioxanthone, xanthydrol, -thio- xanthydrol, -xanthane et -thioxanthane. En dehors des   substitu-        ants en position 1 et en position 4 déjà cités, il peut y   avoir        encore d'autres substituants,   comme   par   exemple   des atomes d'halogènes, des groupes   alkyle,   hydroxyle et alcoxy.

   Des com- posés de ce genre possèdent une bonne efficacité contre les parasites du sang, particulièrement contre les schistosomiases des animaux à sang chaud. leur représentant le plus représen-   tatif   est la n-N-bêta-diéthylaminoéthylamino-4-méthyl-thioxan- toue, composé connu sous la désignation de   "Miracil   D" (marque commerciale). 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   L'élimination lors de l'utilisation clinique, d'effets secondaires qui dépendent de la, dose, a cependant été déjà et maintes fois l'objet d'efforts scientifiques; voir les brevets des Etats-Unis   d'Amrique   N  2.627.518 du 3 février 1953; 2.631.154 du 10 mars   1953   et 2.653.950 du 29 septembre   1953.   



   En poursuivant le travail dans ce domaine, la demanderesse a maintenant trouvé que, tout en conservant l'efficacité du "Miracil   Dit   (marque commerciale) et des composés qui s'y ratta- chent, on peut améliorer considérablement et d'une manière inattendue la tolérance à ce composé, en préparant à la place des composés indiqués ci-dessus, et d'après des procédés en   eux-mêmes   connus, celles des substances de la série de la xanthone et de la thioxanthone, dans lesquelles l'atome d'azote du groupe amino tertiaire terminal du reste basique a été converti en forme de   N-oxyde.   



   La substance de base de ces nouveaux dérivée de la xantho- ne et de la thioxanthone correspond ainsi à la formule générale. 
 EMI2.1 
 dans laquelle Y = 0 ou S; R1 = H ou bien un reste aliphatique à bas poids   moléculaire; X -   un radical alkylène linéaire ou ramifié (dans le cas de la disposition linéaire des atomes de carbone, leur nombre ne doit pas dépasser 4), et R2 et R3 représentent des restes alkyle ou bien des éléments constitu- tifs   d.'un   système cyclique hétérocyclique hydrogéné - avec le cas échéant encore d'autres hétéroatomes - du type de la   pyrro-   lidine, de la pipéridine, de la morpholine, de la pipérazine,   etc.,

     ou bien R2 peut aussi être relié à un atome de carbone 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 de X en formant un système de cycle alkylë à l'azote,   hétéro-.   
 EMI3.1 
 cyclique et hydrogène, du type du N-alkyl- hexahydro-picolyle- (2), du N-alkyl-tayrrolidine-méthylène-(2j, etc. Une substitut tion de plus dans le système cyclique, par exemple par des atomes d'halogènes ou bien par des groupes alkyle et alooxy   est   en outre également possible. 



   Conformément à l'invention, on obtient ces nouveaux   compo-   ses en oxydant, d'une manière en elle-même connue, des amines de formule générale : 
 EMI3.2 
 dans laquelle Y, X, R1, R2 et R3 ont la   signification   indiquée plus haut.   On   procède à cette oxydation de préférence avec de l'eau oxygénée, suivant le procédé indiqué dans les "Methoden der organischen Chemie" (4e édition, 1957), Tome 11/2, dans le 
 EMI3.3 
 chapitre B "Transformation d'aminés", pages 192-196 sous bêta 1.

   Pour obtenir que la réaction se déroule plus rapidement il y a avantage à effectuer la réaction à une température légè- rement élevée, par exemple à la température d'ébullition de   1'acétone.   Les   N-oxydes   ainsi formée sont des composés forte- ment colorés, solubles dans l'eau, qui sont à   mutine   do forcer des sels avec des acides minéraux et organiques. Les analyse. élémentaires et les spectres de rayons ultra-violets et infra- rouges garantissent leur pureté et excluent la présence de oomposés de SO et de SO2. 



   Le parallèle entre 'deux essaie comparatifs de toxicité peut prouver la meilleure tolérance aux nouveaux   composta   que r l'on peut obtenir conformément à l'invention. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 



  1) Comparaison entre la toxicité de la 1-N-bdta-diétbylamiio- éthylamino-4-méthyl-thioxanthone ("Miracil DO) son   éthylamino-4-méthyl-thioxanthone   ("Miracil D") et de son N-oxyde   (11-oxyde   du   "Miracil     D").   
 EMI4.2 
 
<tb> "Miracil <SEP> D" <SEP> N-oxyde <SEP> du
<tb> 
 
 EMI4.3 
 nI "Miracil Dit '* s/kg 
 EMI4.4 
 
<tb> DL50, <SEP> chez <SEP> la
<tb> 
<tb> 
<tb> souris, <SEP> par <SEP> voie
<tb> 
<tb> 
<tb> intra-veineuse.

   <SEP> 0,09 <SEP> 0,75
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Chez <SEP> le <SEP> chat, <SEP> par <SEP> 0,01 <SEP> sans <SEP> action, <SEP> 0,1 <SEP> sans <SEP> action
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> voie <SEP> perorale <SEP> 0,025 <SEP> faible, <SEP> se <SEP> 0,25 <SEP> l'animal
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> remet <SEP> vomit
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 0,05 <SEP> l'animal
<tb> 
 vomit 
 EMI4.5 
 2) Comparaison entre la toxicité de la 1-N-béta-dÉéthylamino- éthylamino-2-méthoxy-4-méthyl-thioxanthone (2-méthoxy-mirecil D) et de son N-oxyde   (N-oxyde   du 2-méthoxy-miraoil D).

   
 EMI4.6 
 
<tb> 2-méthoxy- <SEP> 11-oxyde <SEP> du
<tb> 
 
 EMI4.7 
 miracil D 2-méthoxy-miracil D E/kg txf kb 
 EMI4.8 
 
<tb> DL50 <SEP> chez <SEP> la <SEP> souris,
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> par <SEP> voie <SEP> intraveineuse <SEP> 0,04 <SEP> 0,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Chez <SEP> le <SEP> chat <SEP> par <SEP> 0,01 <SEP> un <SEP> animal <SEP> 0,05 <SEP> sans <SEP> action
<tb> 
 
 EMI4.9 
 voie perorale de la série 0,1 l'animal vol lit 
 EMI4.10 
 
<tb> d'essais <SEP> vomit
<tb> 
   Exemple.¯  1. 
 EMI4.11 
 



  A une solution de 34 g (1/10o de mole) de 1-N-béta-d aminoéthylamino-4-méthyl'-thioxanthone dans 200 ml d'acétone,      on ajoute peu à peu, goutte à goutte et en agitant,   42   ml d'eau      oxygénée à 30 %, puis on continue à agiter le tout à la   tmpé-   rature ambiante pendant 48 heures. Puis on décompose   l'eaa   oxygénée non utilisée en ajoutant Pt02 et en agitant, on filtre ensuite la solution et on ooncentre sous vide jusqu'à ce qu'il se produise une cristallisation par addition d'aoétone anhydre.      
 EMI4.12 
 



  Le 11-oxyde terminal de la 1-N-béta-d14thylamino-4thylamino-4- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   méthyl-thioxanthone   cristallise dans l'acétone sous forme de 
 EMI5.1 
 monohydxs,te en cristaux jaunes; point de fusion 121 , avec   décomposition. 



  Exemple 2.    



   On chauffe pendant 3 heures à 60 C., en agitant, 37 g 
 EMI5.2 
 (1/lOe de mole) de l-N-beta-diéthylamino-ëthylamino-2-méthoxy-   4-méthyl-thioxanthone   (point de fusion 68 C.) dans 200 ml d'aoétone avec 42 ml d'eau oxygénée à 30   .   On traite ensuite comme dans l'exemple 1 et on obtient le monohydrate de li-oxyde 
 EMI5.3 
 terminal de la l-N-bêta-diéthylaminoé-thylamino-2-méthoxy'-4--   méthyl-thioxanthone,   sous 'forme de cristaux colorés en rouge intense; après recristallisation dans l'acétone point de fusion 131 C., avec décomposition. 



   On prépare d'après   e   même procédé: 
 EMI5.4 
 1. La ;-oxyde de la l-N-beta-diéthylamino-éthylamino-4-   méthyl-6-chloro-thioxanthone,   sous forme de monohydrate; point de fusion 141 C., avec décomposition. 
 EMI5.5 
 



  2. Le â-o:.;rde de la 1-N-bêta-diéthylamino-éthyla>ino-2-   méthoxy-4-éthyl-5-chloro-thioxanthone;   point de fusion 78 C., le point de fusion du monohydrate est de 140 C., avec   décompo-   siticn. 
 EMI5.6 
 



  3. Le N-oxyde de la 1-Àl-béta-diéthy1anlino-éthylamino-2- méthJxô,-4,6-dîm4thyl-thioxauthone, point de fusion 77"C. Le point de fusion du monohydrate est de   110 C.   avec décompositien. 
 EMI5.7 
 



  ,' 4. Le N-oxyde de la l-N-bêta-diMhylamino-éthyla!Bino-2- thoxy-,7-di:'.yrl-thioxauthone; poine de fusion 6l C. Le point de fusion du monohydrate est de 1.2 C. , avec décoposi- :tion. 



  5. Le !;-oxyde de la l-N-beta-diéthylamino-éthylamino-2- n#thaxy-a,ci,'-trim#thyh-thioxa.zithone; point de fusion 74*0. 



  Le point de fusion du monohydrate est de 130*0*p avec déoompo- sition. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 



  - 6. Le N-oxyde de la 1-N.bata-.méthy.aminothyl.aminoi méthoxy-4-méthy.-thioxanthone; point de fusion 9300. Le int de fusion du monohydrate est de 151 0., avec déoompositin. 



  7. Le N-oxyde de la 1-N-s,nuna-dithysamino-propylami.o-2- méthoxy-4-méthyl-thioxanthone, soue forme de monohydrate point de fusion 13100* aveo décomposition. 



  8. Le N-oxyde de la 1-11-méthyl-N-béta-diéthylainino- ëthylamîno-4-mèthyl-thioxanthone, sous forme de monohydr a; point de fusion 14000et avec décomposition. 



  9. Le li-oxyde de la 1-It-bta-Pyrrol.dy.-(1)-étllylam ro-2- méthoxy-4-méthyl-tliioxanthone; point de fusion 76 0. Le int de fusion du monohydrate est de 159 0., avec déoompositi . i0. Le N-oxyde de la 1-N-{1-dthylp3.péridyl(3))-amino   méthoxy-4-méthyl-thioxanthone,   sous forme de monohydrate Point de fusion   160 C.   avec décomposition. 
 EMI6.2 
 11. Le N-oxyde de la I-N-b3ta-diéthylaminOéthYlamint-   méthyl-xanthone,   sous forme de monohydrate. Point de fus n   125 0.,   avec décomposition. 
 EMI6.3 
 



  12. Le N-oxyde de la 1-N-bta-dïéthylaminoéthylam 4méthyi-6-chloroxanthono, nous forme de monollydrate; poin de fusion 148 0., avec décomposition.

Claims

RESUME.

------------- Procédé de fabrication de N-oxydes terminaux de l'anino- EMI6.4 4-méthyl-xanthones et -thioxa1'ithones, à subatituante alk!lo basique, ainsi que de leurs produits de substitution, catacté- risé par les points suivants, pria isolément ou en combinaison! 1) On oxyde d'une manière en elle-même connue des c mposés ayant pour formule <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 (dans laquelle Y = 0 ou S;

R1 représente l'hydrogène ou bien un reste aliphatique à bas poids moléculaire} X est un radical i alkylène linéaire ou ramifié (dans le cas de la disposition linéaire des atomes de carbone, leur nombre ne doit pas dépas- EMI7.2 ser 4) et R2 et R3 sont des restes alkyle ou des éléments con- ) stitutifs d'un système de cycle hétérocyclique hydrogéné, comportant le cas échéant encore d'autres hétéroatomes, et appartenant au type de la pyrrolidine, de la pipéridine, de la EMI7.3 moruholine, etc., ou bien R2 .-ut µtre également relié à un atome de carbone de X en formant un système de cycle hétéro- cyclique N-alkylé, également hydrogéné, du type du N-alkyl- EMI7.4 hexahydro-picolyle-(2),

du N-alkyl-pyrrolidino-méthyléne-(2), ) etc.), ainsi que leurs dérivés substitués dans le système cyclique de la xanthone ou de la thioxanthone, par des atomes d'halogènes et/ou d'autres groupes alkyle et alcoxy.

2) On effectue l'oxydation à l'aide d'eau oxygénée.