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Guanidines 8ubetitu'.., leur préparation et leur utilisation.
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La présente invention est relative à des composér chimiques, à un procédé pour la préparation de ces composée et à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés.
On a constaté que les composés de formule (I) et leurs cela d'addition avec des acides constituent des produite antagonistes spécifiques de la t-hydroxytryptamine, en ce sens qu'ils contrecarrent l'effet presseur de la 5-hydroxytrypta- mine sur la pression sanguine du rat énervé, par injection -intraveineuse, l'effet contractant de la 5-hydroxytryptamine sur l'utérus isolé de rat et l'effet inflammatoire de la 5- hydroxyoryptamine lorsqu'elle a été injectée dans la surface plantaire de la patte du rat.
Les nouveaux composés suivant l'invention répondant à la formule suivante:
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Dans cette formule (I) et dans les formules suivan- tes:
R1 désigne un radical phényle ou thien-2-yle éven- tuellement substitué dans une ou plusieurs positions par des substituants constitués chacun par un atome d'halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy;
A1 est un groupe alkylène divalement à chaîne droite ou ramifiée contenant deux à six atomes de carbone et un ou deux atomes divalents constitués par de l'oxygène ou du soufre,
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à condition qu'il y ait au moins deux atomes de carbone entre l'atome ou les atomes divalents et le groupe -NH-;
Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -NH-, et
R2 est un groupe R1 ou un groupe R!A2, dans lequel R1 a la signification donnée plus haut et est identique ou différent du groupe R1 et A2 est un groupe alkylène divalent à chaîne oroite ou ramifiée contenant un. à trois atomes de carbone.
Dans les définitions données ci-dessus de R1 et R2, les groupes "alkyle", et "alkoxy" contiennent un à quatr atomes de carbone.
L'activité des composés de formule (I) et des sels d'addition avec des acides de ces composés réside dans les bases. C'est pourquoi, l'acide dont sont constitués les sels d'addition avec des acides présente une moindre importance, bien que cet acide soit, de préférence, un acide pharmacologi- quement et pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, l'acide présent dans les sels d'addition avec des acides est, de pr férence, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide maléique ou l'acide tartrique.
L'invention concerne, à titre de nouveaux composés, les composés de formce il) et les sels d'addition avec des acides de ces composa.
Les composés préférés de formule (I) et leurs sels d'addition avec.des acides sont ceux dans lesquels R est un groupe phényle éventuellement substitué dans une ou plusicurs positions par des substituants constitués chacun par un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupe méthyle, A1 est un groupe alkylène contenant deux à quatre atomes de carbone
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et un ou deux atomes d'oxygène, Y est un groupe .NH.., et R 2 est un groupe R1 ou un groupe R1R2.
dans lequel R1 est un grou- pe phényle ou thién-2-yle éventuellement substitué dans une ou plusieurs positions par des substituants constitués chacun par un atome de chlore, de brome ou de fluor ou par exemple un groupe méthyle et A2 est un groupe alkylène contenant un ou deux atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides.
Comme exemples de composés préférés répondant à la formule (I) et de s'ls d'addition avec des acides de ces compo-
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sés, on peut citer les suivants: N-:)enzyl-Nl,2-phènoxyéth1- guanidine, N benzyl-.N-2-(1-mét;hylphénoxy)-éthylguanidine, N- benzYl-N1¯2-(L-chloro-)-méthYlphénoxy) éthylguanidine, N-2- phénoxyéthyl N-2-thénylguanidine, N"2-phénoxyéthyl-N 1 -2-phényl- éthyl-guanidine, N 2-benzyloxyéthys.-,,N1--chJ.orobenxyfguan,dine, N-2-fluorobenzyl-N 2 phésnoxyéthylguanidine, N-2-chlorobenzyl- Ni -2-(4-ehloro.-5-méthylphénoxy)éthylguanidine$ N-benzyl-N1- 2-(2-phénoxyéthoxy)éthylguanidine, N-benzyl-N'-2-(2-chloro- benzyloxy)éthylguanidine, N-2-benzyloxyéthyl-N1-2-méthylbenzyl guanidine, N-berizyl-NI-2-(l-phényl6thoxy)éthylguanidine,
N-2- benzyloxyëthyl-Ni-phénylguanidinet N-2-chlorobenzyl-N-2- phénoxyéthylguanidine, N-2-méthylbenzyl-N 1-2-phénoxyéthylgua- nidine, N-2-bromobenzyl-N1-2-phénoxyéthylguanidine, N-benzyl- N 1-mêthyl-2 phénoxyéthylguanidine, N-benzyl-N-2-benzyloxy- éthylguanidine, N-benzyl-N 2..phdnoxypropylguanidine, N-2- chlorobenzyl-N-1-méthyl-2-phénoxyéthy.guünidine, N-2-benzylo- xyéthyl-Ni-2-!Dromobanzylguanidine, N-benzyl-N-2-benzyloxypro-. pylguanidine, et N-2-benzyloxyéthyl-N-2-thénylguanidine, et lours sels d'addition avec des acides. Comme composés particu- liers spécialement préférés de formule (I) et comme sels d'ad- dition avec des acides préférés, on peut citer lesdits guani-
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dines mentionnées en dernier lieu et leurs sels d'addition avec des acides..
Les composés de formule (I) et leurs sels d'addi- tion avec des acides se préparent par n'importe quel procédé connu Ces composés peuvent se préparer par réaction d'un cya- namide, de formule R3.NH.CN avec un composé de formule R4.YH, dans cette réaction, un des symboles R3 et R4 est un groupe R1A1 et l'autre un groupe R2, lorsque Y est un groupe -NH-,
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tandis que R3 est un groupe R'A' et R4 un groupe R', lorsque Y est un atome d'oxygène ou de soufre.
Les composés de formule (I) et leurs sols d'addition avec des acides, dans lesquels Y
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est un groupe --pdi-, peuvent auisi se préparer par réaction d'une 1<ourée ou i-othiourée de formule RS.NH.CR$.NR6 avec un composé de formule R7NI12, où un, des symboles R5, R6 et R7 est un groupe R1A1, un des deux autres symboles un groupe R2 et le dernier un atome d'hydrogène, tandis que R8 est respec- tivement un groupe alkoxy ou aralkoxy ou un groupe alkylthio
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ou arû.l1cyl t1io; il est à noter que lorsque Ra est un groupe . aralkoxy ou aralkylthio et R5, R6 ou R7 est un atome d'hydro- gène, l'isonrée ou l'isothiourée R5 .NH .CRS .NR6 peut déj à être un cOln')cp de formule (I).
Les composés de formule (I) et les sels d'addition avec des acides, dans lesquels Y est un atomo d'oigrgéne ou de soufre peuvent ausss se préparer par réaction d'une urée ou thiourée, de formule R1A1.NH.CY-NH2 avec un composé de formule R2Z, dans laquelle Z est un atome ou groupe réactif, tel qu'un groupe p-toluènesulfonyloxy. Si on le: désire, le composé ou le sel produit par une quelconque
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des rcb'ion.''! précitées peut être transformé, par exemple, en solution ou sur une colonne d'échange ionique, respectivement en un sel d'addition avec un acide ou un sel d'un autre acide.
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La présente invention est également relative au procédé susdécrit de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition avec des acides.
Les composés de formule (T) et leurs sels d'addi- tion avec des acides peuvent être présents avec un excipient ou diluant ac.ceptable dans des compositions pharmaceutiques.
Les compositions peuvent être obtenues par le procédé connu consistant à mélanger les constituants. Pour l'administration par la voie buccale, de fines poudres ou granules du composé des ou d'un sel peuvent contenir des diluants agents dispersants des et/agents tensio-actifs et peuvent être présentés sous forme de sirops ou sous forme d'une suspension ou solution aqueuse; sous forme de capsules ou de cachets à l'état sec ou sous forme d'une suspension non-aqueuse, en présence d'un agent de sus- pension; sous forme do tablettes, en présence de liants et de lubrifiants, ou sous forme de suspensions dans de l'eau,sous,forme ou de sirops /d'huiles ou d'émulsions eau/huile, en présence d'agents d'aromatisation, de conservation, de suspension, d'épaississement .Les et émulsionnants;
les granules ou/comprimés peuvent être enro- bés, et les comprimés peuvent être incisés. Pour l'administra- tion par la voie parentérale, le composé ou le sel peut être présenté dans des: récipients contenant une seule dose ou con- tenant plusieurs doses, sous forme de solutions d'injection aqueuses ou non-aqueuses qui peuvent contenir des antioxydants, des tampons des produits bactériostatiques et des solutés qui rendent le composé ou sel itotonique par rapport au sang; ou sous forme de suspensions aqueuses, auquel cas des agents de suspension et des agents épaississants peuvent être ajoutés.
Des solutions d'injection extemporanées peuvent être préparées partir de poudres stériles, granules stériles ou de comprimés stériles qui peuvent contenir des diluants, des agents disper-
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sants et des agents tensio-actifs,de.même que dos liante et des lubrifiants. Le composé ou sel de ce composé peut égale- ment être présenté sous forme de suppositoires ou de passai- res, par incorporation dans une base pour suppositoires.
La présente invention concerne également des compo- sitions pharmaceutiques contenant un composé de formuld (I) ou un sel d'addition avec un acide d'un tel composé et un diluant ou excipient acceptable. Elle couvre également un procédé de préparation de ces compositions pharmaceutiques par mélange de leurs constituants.
L'invention sera décrite davantage dans les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont données en degrés centigrade.
Exemple
Une solution d'isothiocyanate de benzyle (15 g) dans de l'éthanol (15 ml) a été ajoutée lentement à une solu- tion agitée de l-amino-2-phénoxyéthane (14,1 g) dans de l'é- thanol (50 ml). La température du mélange est montée jusqu'à
50 C. Par refroidissement, une matière solide cristalline s'est séparée et a été receuillie par filtration et recristallisée dans de l'éthanol. On a ainsi obtenu de la N-benzyl-N1-2-phé- noxyéthylthiourée, P.F. 124-125 C.
On a ajo de l'ioduro de mJthylo (28 g) à une so- lution de cette thio rée (29 g) dans du méthanol chaud (500 g).
Le mélange obtenu a été chauffé au reflux pendant 6 heures puis évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans de l'éthanol, puis ajouté lentement jusqu'à apparition d'un trouble. Au re- pos, des cristaux d'iodure de N-benzyl-S-méthyl-N1-2-phénoxy- éthyltliiouronium se sont séparés. Ces cristaux ont été sé- parés par filtration et recristallisés dans de l'isopropanol,
P.F. 104-105 C.
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De l'iodure de N-benzyl-S-méthyl-N1-2-phénoxyéthyl- thiouronium (4,1 g) a été mis en suspension dans de l'éthanol (5ml) et une solution alcoolique d'ammoniac (20 ml) a été ajou- tée. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 heures, puis évaporé sous vide. La gomme obtenue a été dissoute dans de l'isopropanol bouillant et de l'éther a été ajouté avec beaucoup de précaution à la solution, en sorte que l'on a obtenu un solide cristallisé. L'iodhydrate de N-benzyl-N1-2- phénoxyéthylguanidine obtenu a été recristallisé dans un mé- lange d'isopropanol et : d'éther, P. F. 114-115 C.
Exemple 2
On a mis de la N-@enzylthiourée (86 g) en suspen- ' sion dans de l'éthanol (90 ml) et on a ajouté de l'icdure de méthyle (114 g). Le mélange a été laissé au repos à la tempé- rature ambiante pendant 30 minute=., après quoi il a été dhauffé au reflux pendant 15 minutes, puis il a été traité avec de l'éther jusqu'à apparition d'un trouble et admis à refroidir.
Le précipité cristallin a été filtré, lavé avec de l'éther et séché sous vide, ce qui a permis d'obtenir de l'iodure de S- méthyl-N-benzyl-thiouronium pur (149 g), P.F. 103-105 C.
On a ajouté du l-amino-2-phénoxyéthane (16,05 g) à une solution d'iodure de S-méthyl-N-benzylthiouronium (36 g) dans du diméthylformamide (25 ml). Il s'est produit une faible augmentation de température jusqu'à 37 et la solution incolore et limpide a été laissée au repos à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a ensuite ajouté de l'eau (200 ml), puis le mélange a été ensemencé et gratté, pour être ensuite laissé à la température ambiante pendant 2 heures et à 0 C pendant 1 heure supplémentaire. Le produit cristallin incolore a été filtré, lavé à l'eau et à l'étheret séché sous vide jusqu'à poids constant.
On a ainsi obtenu de l'iodhydrate
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de Nwbenzy.-.N.2-phénvxyéthyl..guarïdine, P.F. 1,15 e5..? Exemcie 3 On a mis de ltiodhydrD.tf3 de N-bonzyl..N1..2-phénoxy- éthylguanidine (10 g) en suspension dans de l'eau (109 ml).
Le mélange a été traité avec un excès d'hydroxyde de sodium ION et rapidement agité avec de l'éther (100 ml). La couche d'é- ther a été séparée ot la fraction aqueuse extraite encore avec de l'éther (2 x 25 m1). Les extraits éthérés réunis ont été- séchés sur du carbonate do potassium et évaporés. La gomme résiduelle a été dissoute dans de l'éthanol (5 ml) et traité par un équivalent de HCl 2N et par de l'eau (15 ml). La solu- tion a été refroidie dans de l'eau glacée. Par grattage on a obtenu des cristaux qui ont été s6pards, lavés à l'eau et sé-
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chés sous vide.
Une rocrista7.lisat,on dans un mélange d'éthanil et d'éther a donné du chlorhydrate de N-benzy.-111 2..phdnoty. èthylguanidine pur, P.F. 105-107 .
Exemple 4 On a dissous de l'iodhydrate de M-'benzyl-N -2-' phénoxyéthylguanidine (3g) dans de l'éthanol chaud et on l'a traité par une solution de p-toluèn.esulfonate de sodium (2 g) dans de l'eau (15 ml). Le mélange a été laissé au repos pendant 1 heure et le précipité cristallin a été sépare, bien lavé à l'eau et séché sous vide. Une recristallisation dans un mélango d'éthanol et d'éther a donné du p-toluène sulfonato de N-
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benzyllY.2.phénoxyéthylguanidinç, P.F. 108-10g ,µ c .
Exemple 5
On a opéré comme dans l'exemple 1. On a fait réagir de l'isothiocyanate de benzyle avec du l-amino-2-(4-chlorophé-
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noxy)éthane, pour former de la N...benYl..N1¯?"'(4-chlorophénoxy) éthylthiourée, P. F. 122-123 . Par réaction avec do l'iodure de méthyle, cette substance a été transformée' en ioduro do N-benzyl-
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N1...2"'(4"'chlorophérloxy)éthy....S...méthylthiouroniumt PtF. 132*- 133 C. Finalement, cet iodure a été mis on réaction avec de
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lf&mmD.niac en solution alcoolique, en sorte que l'on a obtenu do Illodhydrato de N-bvnzyl-N-2'*0(Y**chlorophénoXy)é%hylguani- dinu qui a été recristallisé dans du propnn-2-ol, PéPa 137- 138 .
Exemple 6
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On v. ajouté du 1-a,nino-2.,(4-méthylphénoxy)éthane (4el g) à une solution d'ioduro do S-'m6thyl-N"bonzylthiouroniUtn , (7,3 g) dans du diméthylòrmamîdo (10 ml)4 La solution obtenue a été lr.is1:JûlJ i71U pûpoa à tompératuro ambiante jusqu'au lande- main. puis diluée avec de l'eau. L'huile précipitée a cristal- lise lentement à grattage et la matière cristalline a été
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filtrée, lavée & Iteau ut sécheo sous vida; -0110 avait un point dp nucion de 12j-1?5 . Une rocristallisation dans un më- langù dtdthanol et d'eau (1:4) suivie d'une recristallisation dans un àµlange dù bonzène et d'êthanol (19:1) a donne de Iliod- hydrate de N...bonzyl-N1-2-(4-méthYlphnoxy)éthylguan:1.dine, P.F.
128-129 .
Exemple 7
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'Un;: solution de 1..amino-2-(1-m6thylphénoxy)éthano (10,6 g) dans du benzène (10 ml) a été traitée à l'aide d'iso...
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thiocyandtc de benzyle (10,4 g) dans du benzène (10 ml). Il s'est produit une réaction exothermique qui a été portée à son terme par chauffage sous reflux pendant 30 minutes. Le produit cristallisé qui s'est sépare par refroidissement a été filtré et séché sous vide; il avait un point de fusion de 90-105 .
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Deux rocristalliQatio1'1s dans de 1'.éthanol aqueux à S0% ont donné de ln N- benzyl-N -2-(4-méthylphénoxy)éthylyhiouréc pur, P.F. lo6-lo8 c:
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Cette thiourée (11,1 g) a été dissoute dans de l'é- thanol (10 ml). La solution a été traitée par de l'iodure de méthyle (8 g) et chauffée sous reflux pendant 1 heure. De l'é- ther a été ajouté à la solution jusqu'à apparition d'un troublo. après quoi le mélange a été laissé à 0 C jusqu'au lendemain.
La matière solide précipitée a été filtrée et séchée, ce qui a permis d'obtenir de l'iodure de S-méthyl-N-benzyl-N1-2-(4- méthylphénoxy)éthylthiouronium sensiblement pur, P. F. 122- 124 C.
Ce sel de thiouronium (8,8 g) a été traité avec une solution d'ammoniac 0, 880 (25 ml) et de l'éthanol (25 ml) et la solution a été laissée au repos à température ambiante pen- dant 3 jours, puis évaporée sous pi ssion réduite, jusqu'au petit volume. Une huile s'est séparée et a cristallise lente- ment après ensemencement avec la matière obtenue de la manière décrite dans l'exemple 6. Le produit a été filtré et séché sous vide. Il avait un point de fusion de 100-115 . Une recristalli- sation dans un mélange de benzène et d'6thanol (19;1)c donné de l'iodhydrate de N-benzyl-N1-2-(4-méthylphénoxy)éthylguani- dine sensiblement pur ; P.F. 127-128 .
Exemple 8 A un mélange agité d'hydroxyde de sodium (10,5 g) d'eau (25 ml) et de bisulfure de carbone (19,5 g), refroidi dans de l'eau glacé' on a ajouté, en l'espace de 1,5 heure, une solution de 1-ammno-2-phénoxyéthane (35 g) dans de l'eau (15 ml).Le mélange a été agité à température ambiante pendant 2 heures, traité à l'aide de chloroformiate d'éthyle (24,5 ml) pendant 2 heures, agité à température ambiante pendant 1 heure et extraite à l'éther.
L'extrnit éthéré a été séché sur du sulfate de sodium, filtré et évaporé et l'huile résiduelle a été distillée sous pression réduite, ce qui a permis d'obtenir l'isothiocyanate de 2-phénoxyéthyle, P.E. 170-174 /10 mm.
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thio.
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Ar Une solution d'isobyanate de 2-phénoxyéthyle (90 g) dans de l'éthanol (160 ml) été agitée, refroidie dans de l'eau glacée et traitée à l'aide d'uns solution aqueuse d'ammoniac (0,880, 100 ml). Il s'est formée une huile qui a cristallisé vers lu fin de l'addition.
Le mélange a été ensuite chauffé au bain de -vapeur pendant 30 minutes, puis refroidi, après quoi le produit cristallisé a été séparé et séché sous vide. Une recristallisation dans de l'éthanol a donné de la
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2-phénoxyéthylthiourée pure, P.F.142..144 .
On ta mis de la 2-phénoxyéthylthiourée (53 g) en iua- pension dons de . 3thtnal (5" ml) et on a ajouté de l'iodure de méthyle (62 g), Il s'est produit une réaction exothermique . modérée et le mélange est devenu homogène. La solution a été chauffée sous reflux pendant 30 minutes, quelque peu refroi-
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die, traitée à l'éther jusqu'à apparition d'un trouble et lnisé<Ss au repos pendant un certain temps. Le produit cristallin a été
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séparé et séché. On u ainsi obtenu de l'iodure de éthyâ1 -phnaxy6thythiouarumr P.F, 10-Zd'i .
Une solution de cet iodure de thiouronium (3g) dons du diméthylformamide (3ml) a été traitée avec de lu 2-thényl- amine (1 g) dons du diméthylîarmumâ.de (1 ml). Il e'est produit immédiatement une légère réaction exothermique. Le Mélange a été laissé au repos jusqu'au lendemain à la température ambian- te, après quoi il a été dilué avec de l'eau. L'huile qui s'est formée a cristallisé par grattage et a été filtrée, lavée à
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l'eau et à l'éther et séchée sous vide. Deux recriatallisationa duns un mélange d'éthunol et d'eau ont donné de l'iodhydrate , de N-2-phénoxyéthyl-N''2-thénylguanidine, P.F. 112-11. C.
Exemple 2 Un mélange de 2-phénoxyéthylthiourée (4 g) et de bro-
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mure de benzyle (3,5 5 a ) duns du propan-2-ol (20 ml) tut été
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chauffé sous reflux pendant 2 heures. Lu solution a été quel-.
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que peu refroidie, traitée avec de l'éther jU6qu'àoppDrition d'un trouble et laissée au repos pendant 1 heure, Le produit cristallin a été séparé, lavé avec un peu d'éther et séché.
Une recristallisation dans un mélange d'éthonol et d'éther a donné du bromure de S-benzyl-N-2-phénoxyéthylthiouronium pur, P.F. 120,5-122 .
Exemple 10 ,
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Une solution d'iodure de S-méthyi-N-2-phénoxyéthyl- thiouronium (2,4 g) dans du diméthylformamide (3 ml) u été truitée avec de lu 2-chlorobenzylumine (1 g) duns du djméthyl- formamide (1 ml). Le mélange réactionnel a été laissé au re- pos à la température ambiant'.; jusqu'au lendemain, puis dilué avec de l'eau/etbaissé au repos jusqu'à ce que l'huile précipi- tée se soit cristallisée complètement.
Le produit u été sé- paré, lavé à l'eau et à l'éther et séché sous vide ; il avait un P.F. de 114-120 . Trois recristallisations dans un mélange d'éthunol et d'eau ont donné de l'iodhydrute de N-2-chloro-
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bena/l-N -2'-phénoxyëthylguanidine pur, P.F. 122-12. .
Exemples 11 à 14
Les composés de ces exemples ont été préparés par des procédés semblables à ceux décrits duns l'exemple 6. Lu réaction principale a impliqué l'emploi de quantités équiva- lentes d'iodure de S-méthyl-N-bcnzylthiouronium et de la phé- noxyéthylamine appropriée dans du diméthylformamide, cette réaction étant suivie d'une précipitation au moyen d'eau.
Exemple 11
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De l'iodhydrate de N-benzyl.N..2(I-bromophénvxy) éthylguanidine a été recristallisé dans un mélange d'éthanol
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et d'eau; ce composé avait un p.F. de 138-139"Ce
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Exemple 12
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De .'iodhydrate de N-benzy.N-2.(I-méthoxyphénoxy) éthylguànidine a été recristallisé dans un mélange de benzène
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et d'éthanol (19:1), P.F. 123-124 0..
Exemple 13 De l'iodhydrute de N--benzyl-N..2-(2,,..d,chlôxophé-. noxy)éthylguunidine a été eristallisé dans un mélange d'étha- nol et d'eau sous forme de monohydrute; P.F. 75-77 C.
Exemple 14
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bye 1?iodhydrute de N-benzyl-N-2.-(4-chloro.-3-méthyl- phénoxy)éthylguanidine a été recristallisé duns un mélunge de . benzène et d'éthnol (19:1), P,F. 123-124 .
Exemple 15
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Une solution de 2-ph;nylëthylamine (1 g) duns du di- mcthylformumide (1 ml) a été ajout,:'e à une solution d'iodure de S-mé-;yl--N-2-phénoxyéthylthi.ouronium (2,8 g) dans du di- méthylformamide (5 ml). La solution a été laissée uu repos jusqu'au lendemain à la tempéruture ambiante, puis elle a été traitée à l'aide dtune solution de p-toluènesulfonate de so- dium (2 g) dans de l'eau (20 ml). Le mélange a été soumis à un grattage et laissé au repos à la température ambiante pen- dant quelques heures. Le produit cristallisé a été s épuré, bien lavé à l'eau et séché sous vide; il avait un point de fusion de 113-119 (agglomération à 111 C).
Une recristallisation dune un mélange d'éthanol et d'eau, suivie d'une recristallisation dans un mélange de benzène et d'éthanol ont donné du p-toluè-
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nesulfonate de N-z-phénoxyéthyl.-N-2-phényléthylguanidine, P.F, a.z3-,23, C .
Exemple 16
Une solution d'iodure de S-méthyl-N-benzylthiouronium (4,6 g) dans du diméthylformamide (6 ml) a été truitée à l'aide
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de 2-amino-1 phénoxypropune (2,3 g). La solution claire u été laissée ou repos à température ambiante pendant 1 semaines puis diluée à l'eau, cc qui u provoqué la précipitution d'une huile qui u cristallisé lentement à grattage. Le produit a été séparé, luvé à l'euu et séché sous vide; point de fusion:
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101.-10'i 0. Deux recrist1lisutions duns un mélunge de benzène et d'éthanol (19:1) ont donné de l'iodhydrute de N-benzyl- N..
1-méthyl-2-.phnoxy;thylguanidine, P.F. 118-120'C.
Exemple 17
Des procédés similaires à ceux décrits duns l'exem- ple 15 ont été employés. On a fait réagir de l'iodure de S-
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méthyl- N-benzylthiouronium (Zr, g) et du 1-amino-2-(2-chlo-- rophénoxy)éthune (2,4 g) et le produit, u été précipité sous forme de p-toluènesulfonute. Une recristullisation duns un mdlunge diéthunol et d'eau et une recristallisation duns un mélange de benzène et d'éthanol (19:1) ont donné du p-toluèno- sulfanute de N-benzyl-N1¯2-(2-chlorophénoxy)éthylguonidine, P.F. 112-113 .
Exemple 18
Une solution d'iodure do S-méthyl-N-benzylthiouro-
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nium (4,6 g) duns.du diméthy1fonnDmidc (5 ml) u été truitée à l'uide de 1-Jmino-2-benzyloxyéthJne (2,3 g). Lu solution claire u été laissée *la repos pendant plusieurs jours à la tem- péruture ambiantes ap@@s quoi elle u été fruitée avec un excès
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'd'une solution-aqueus- suturée de p-toluènesulfonute de sodium.
L'huile précipitée u cristallisé lentement et a été séparée et séchée, ce qui a permis d'obtenir un produit fondant à 65-
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75 . Deux recristullisutions dans un mlangq de benzène et d'éthunol (19:1) ont donné du p-toluènesulfonute de N-benzyl-
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N1-2- benzyloxyéthylguunidine, P.F. 100-102 .
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Exemples 19 à 21
Les composés de ces exemples ont été prépares pur des procédés similaires à ceux décrits dune l'exemple 16,
Exemple 19
On a fuit réagir de l'iodure de S-méthyl-N-2-phénoxy- éthylthiouronium (5,1 g) et de lu 2-méthylbenzylomine (1,8 g), de façon à obtenir de l'iodhydrute de N-2-méthylbenzyl-N1-2- phénoxyéthylguanidine; ce produit avait un P.F. de 127-129 . après deux recristallisations dans un mélange de benzène et d'éthanol (19:1).
Exemple 2C
On a fait réagir de l'iodure de S-méthyl-N-2-phéno- xyéthylthiouronium (5,1 g) et de lu 2-bromobenzylamine (2,9 g), de façon à obtenir de l'iodhydrate de N-2-bromobenzyl-N-2- phénoxyéthylguanidine; ce produit nvait un P.F. de 107-109 après recristallisation dons un mélange de benzène et d'étha- nol (19:1).
Exemple,.21
On a fait réagir de l'iodure de S-méthyl-N-2-phénoxy- éthylthiouronium (5,1 g) et de la 2,6-dichlorobenzylumine (2,4 'g), de façon à obtenir de l'iodhydrate de N-2,6-dichlorobenzyl- N1-2-phénoxyéthylguanidine; ce produit avait un P.F. de 141- 143 après deux recristallisations dans un mélange de benzène et d'éthanol (19;1).
Exemple 22
A un mélunge agité d'hydroxyde de sodium (12 g), d'eau (30 ml) et de bisulfure de carbone (20 g, 16 ml), refroidi dans de l'eau glacée, on a ajouté, en l'espace de 2,5 heures, une solution de l'amino-2-benzyloxyéthane (40 g) dans de l'euu (17 ml). On a continué à agiter pendant 1 heure à température
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ambiante et pendunt 20 minutes à 40 C. On u ensuite ajouté
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goutte à goutte du chloroformiute d'éthyle (29,2 g, 2bai3 ml) pendant 2 heures, puis agité à température ambiante pendant 1 heure et finalement extrait exhaustivement avec de l'éther.
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L'extrait éthéré a été séché sur du eultaterde sodium, filtré et évapore et l'huile résiduelle ü été distillée sous pression réduite, pour former de l'isothiocyonute de 2-bonzylolcyéthylo, P.E. l 90-1 94 ollE! mrn.
Une solution d'iaothiocyunate de 2-bonzyloxydthylo . (26,( g) dans de l'éthunol (60 ml) cl été tigitée, refroidie duns de l'euu glacée et truitée goutte à goutte cveo de l'em:;a. nias uqueux ( 0,0 ; 35 ml). Lo mélange ta été chauffé uu biiin de vapeur pendant 30 minutes, truite à l'aide d'eau (15 ml) et refroidi. Il s'est .'.épuré une huile qui a cristallisé lente- ment. Les cristaux ont été séparés et séchés. Une recristolli-
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sution dans un melunge d'éthunol et d'eiu a donné de lu 2- benzyloxythiouréo pure, P.F. 6..?4p.
On a mis de lu 3.benzyloxythiourée (17,9 g) en auu.- pension duns de 1'6thunol (18 ml) et de l t-iodure de méthyle (16,9 g) ti été ajout', Il s'est produit une r6uction exother- mique légère et'le mélange est devenu homogène, uprès quoi f1 a été chuuffé sous reflux pendunt 30 minutes. Lu solution a été refroidie quelque peu, traitée au moyen d'éther jusqu'à apparition d'un trouble et laissée au repos pendant quelque temps. Le produit cristallisé u été séparé et séché, ce qui a
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permis d'obtenir de l'iodure de S-méthyl-I4-2-benzyloxyéthyà.. thiouronium pur, P.F. 118-120 .
Pur des procédés similaires à ceux décrits dans lea exemples précédents, ce sel de thiouronium (4,2 g) et de lu
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2-chlc>rcbenzylumine (1,7 g) ont été mis en réaction ot le produit été isolé sous forme de p-toluènesulfonute. Après deux
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recristullisutions duns un mélange de benzène et déthrno..
(19:1), on u obtenu du p-tolueneaulfonute de N-2ebenzyloxy- 4' éthyl-N -2-chlorobenzylguunidino/fondunt.à 111-113.
Exemples 23 à 28
Les composas de ces exemples ont été préparés par des procédés semblables à ceux décrits dans l'exemple 15.
La réacttion principale u impliqué l'utilisation d'une amine
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primaire et d'un iodure de thiouronium dons du diméthylforma" ¯,/ midi à lu.température ambiante, cette réaction étant suivie d'un. truitoment ovec un .excès de p-toluëneaulfonte de sodium en solution aqueuse. ' Exemple 23 01 fuit réagir de l'iodure de 5nêthy.N. benzrl.oxy éthylthiouronium (4,2 g) et de la 2-thnylnmine (1,4 g) de ma- niére à obtenir du p-toluenesulfonute de N-2-benzyloxyéthyl- N-2-tf>,w.,ylxuanidinej ce produit uvoit un P,F, de 80-82"C après deux recristullisutiona dans un mèl'unge de benzène et d'cthunol (19:1).
Exemple 2 Un mélange de bromure de.2-tluorobenzyle (30 g) et de phtolimide potassique (33 g) dans du d.mëthy3.formmi.de "' ml) u été agité et chauffé uu bain d'huile à 120 C pendant 1 heure, puis à 150-160 C pendant encore 0,5 heure. Le mélange
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réactionnel xa été quelque peu refroidi et versé dans de l'euu (2ù0 ml), Le solide précipité u été filtré, lavé à l'eau et chauffé à l'ébullition avec du propun-2-ol (50 ml); le mélange refroidi a été filtré, en sorte que l'on a obtenu le dérivé
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de phtqlumide fondant à 180-1820C.
Ce dérivé (14,5 g) u été mis en suspension dans de
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l'éthunol bouillunt (lis ml), truité avec de l'hydrute d'hydre zine à 100% et chauffé sous reflux pendant 2 heures;
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pendent les 10 premières minutes de chauffage, lu solution est devenue luira et il s'est enduits déposé un 'volumineux précipité blunc. De l'acide chlorhydrique concentré (17 ml) u été 1-jouté au mélange chaud et u été ensuite chauffé soue reflux pendant encore 1 heure, refroidi et filtré; le préci
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pité a été bien lavé uvec de Iteau.
Le filtrat et les liqveurn de levage réunis ont été évaporés jusqu'à siccité, puis le résidu a été rendu alcalin uu moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et l'huile a été isolée avec de l'éther de la manière hubituelle, cf qui u permis d tobtenir de la 2.. fluorobenzylumine, P,E. 73-75 /13 mm.
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De 1\iodure de S*-mëthyl-N'*2-phénoxyéthylthiouroniur' t5,1 g) et de la 2-fluorobcmzylwninc ,1,9 g) ont été mis on réaction! de muni ère à former du p-toluënesulfonuta de .,1"w2- fluorobenzy1-NlphénoxyéthylguunidinG fondunt à 96.-100 uprès 2 recristillisutions duns un mélange do benzène et dté-- thunol (19:1). lS.eJ!lP¯,e ¯2..5.
On M fuit réugir de l'iodure de S-méthyl-N-2-benzyl>. oxyéthylthiouronium (y,2 9) et de lu 2éthylbenzylomine (1,5 de manière 4 obtenir du p-toâ.u;nou,Fantaa de 1Z.2 .benzy.tx dthy. N-2-mdthy.benzy,usn.d.ne, fondant à 1?S-1,0 , après doux recr.ûtull. Mwti o;s dune un mélunge de benzène et d'êthil- nol (19:
1).
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tr! Q+"u'± On 1.1 fuit réiigir de l'iodure de S-méthy1...N...ph&nyl... thiouronium (.,4 g) et du 1-omino-2-bGnzyloxyéthunG (2,3 s), de muniere à obtenir du p-toluônesulfonute de N-2-benzyloxy.' éthyl-N 1...phénylgumidine fondunt à 85-8? G après deux ,recri5tallistions duns du benzène,
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Exemple 27
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On ti fuit réagir de l'iodure de S-mêthyl.N-2-benzy loxyéthylthiouronium (4,2 g) et de le 2-bromobenzylumine (2,3 g)t de manière à obtenir du p-toluénesulfonate de N-2-benzyloxy éthy.-N....bromo-benxylg,uanid.ne fondunt à 91-93 C après une reoristallisation duns un mélange do benzène et d'êthunol (19:1).
Exemple, 28
Une suspension de 2-chlorobenzylthiourée (31,3 g) dans de l'éthanol (35 ml) a été trustée avec de l'iodure de méthyle (14,2 ml). Après être resté pendant 0,5 heure à tem- pérature ambiante, le mélange est devenu homogène et il a été ensuite chauffé sous reflux pendant 0,5 heure, Lu solution a été quelque peu refroidie, traitée avec de l'éther jusque apparition d'un trouble et laissée au repos, La matière solide cristalline obtenue a été filtrée, lavée avec de l'éther et séchée, ce qui a permis d'obtenir do l'iodure de S-méthyl-N-
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2-chlorobenzy1thiouronium, P.F.
115-117ces Ce sel de thiouronium (5,1 g) a été mis en réaction uvec du 1-wamino-2-(4-chloro-3-méthylphénoxy)éthune (2,8 g), de munière à former du p-toluèneeulfonota do N-2-chlorobenzyl- V 2 l-ch.ora wnéthy.phénocydthyluan3.d.nca fondant à 153- 155 C après deux recristallisations dans un mélange de benzène et d'éthunol (19:1).
EXemple 29
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0n o ajoute du 1-omino-2-phénoxypropune (2b3 ) une solution d'iodure de Séthy1-N-benzylthiouronium (4*6 g) dans du diméthyltormumide (5 ml). Lu solution claire obtenue à été laissée uu repos à la température ambiante pendant 4 joura et ensuite diluée uvec do l'eau. L'huile précipitée a cris- tallisé lentement et le produit a été séparé et séché. Une re-
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cristallisation dans de l'éthanol aqueux ,suivie d'une re- cristallisation duns un mélunge de benzène et d'éthunol (19:1)
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à donné de .3.odhydrrts de tJ-.benzy,-.N.2-.phérrcypropylgurnidine, P,F, 90-92 ±.
Exemple 30 On a ajouté du 2-umino-1 phénoxypropune (2,) g) à une solution d'iodure de S-méthyl-N-chlorobenzylthiouronium (5tl g) duns du diméthylformamide (5 ml) et la solution claire a été laissée au repos jusqu'au lendemain à lu température ambiante. Pur traitement avec un excès d'une solution aqueuse suturée de perchlorate de magnésium, on a obtenu un précipité
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cristallin qui li été filtré, lové à l'euu, séché et rocristal- lisé à deux reprises duns un mélange de benzène et d'6thuno1 (19:.1), ce qui donne du perchlorate de N2-chlorobanxylN-i méthyl-2-phénoxyétnylguaniaine, P.F. 121-123 C.
Exemple 31
De la 2-éthunolumine fraîchement distillée (18 g) a été ugité et chuuffé pendunt qu'on y a ujouté du sodium (6 g) pur fructions. On u continué à agiter et à chauffer jusqu'à ce que tout le sodium ait réagi, puis on a ajouté du toluène (80
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ml) au mélange à ?4 C, On a u jouté goutte à goutte du chlor"""" de 2-ehlorobenzyle (46 g) tsu mélange chaud, qui u été ensuite maintenu à 70 pendunt 3 heures encore, Le mélange réuctionnel a été refroidi et filtré et le précipité a été luvé uvec du
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toluène. Les solutions toludniques ont été réunies et luvées à deux reprises avec de l'eau, séchées sur du carbonate de potassium, filtrées et évaporées.
Lu distillation du résidu
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a donné une fraction bouillsant 95-1500/0#1 mm, par rodist.. lution, on u obtenu du 1-umino-2-(2 clilorobenzyloxy) éthane, bouillant à 's. a,Oq 4,1 mm, le chlorhydrate fond à 182-18@ ,
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On dissous de l'iodure de S-méthyl-N-benzylthio- uronium (4,6 g) duns du diméthylformumide (6 ml) et on a truité
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la solution à l'aide de l..um.no-2 (2-.chlorobenzyloxy)éthtme (2,8 g). Lu solution claire a été laissée au repos à la tempé- rature iimbiunte pondant plusieurs jours, puis elle a été trai-
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tée à l'uide d'un ldger excès d'une solution aqueuse de picrate de sodium.
L'huile précipitéo a cristallisé lentement et les cristaux ont été séparés, séchéw et recristallisée dt.ns de l'é- thunol, on sorte que l'on a obtenu le picrate pur, P.F 108- 110
Une solution de ce picrate (2.8 g) duns de l'acétone
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(140 ml) et de l'ouu (140 ml) u été soumise à une rco1ution sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 400 sous forme de chlorure. L'éluut incolore a été évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite, en sorte que l'on a obtenu du
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chlorhydrute de N-bcnzyl-N 1 -2-(2-chlorobenzyloxy)éthylguani- dine fondant à 114-115 après une recristullisution duns un mélange de benzène et d'éthanol (19:1).
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Exemple â2 Un mélange de 1-ch7.oro-2-(2-phénoxydthaxy)éthuna (80 g) et de phtulimide de potassium (74 g) dons du diméthyl- formamide (80 ml) a été agité et chuuffé à 1600 pendunt 0,5 heure. Par des procédés serablubles à ceux décrits dans l'exem-
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ple 24, le dérivé de phtalimido fondant à 59-63 et le l.smino -(2.-phcnoxyathoxy)éth4inQ, P,E, 158-l6l"/ll mm, ont été obtenus, Cette aminé (2,7 g) u été ajoutée à une solution d'iodure de S-n1éthyl-N-benzy1 thloul'onium ('(.,6 g) duns du di. méthylfcrmsmide (6 ml).
Le mélange 0 été luiesd au repos à 10 tQu1p>Éruture ambiunta pondunt un certain temps et il u été en- suite traité ovec un léger excès d'une solution aqueuse saturée da picrate de sadium, Le précipité j/June ti été séparé et re... cristullisé à deux reprises dura de l'éthanol, en sorte que
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l'on a obtenu du picrate de N-benzyl.-N.2-(2.-pr.énoxyéthoacy) éthylguar.idine fondant de manière peu nette à 83 - 1360.
Ce picrate a été transformé en chlorhydrate amorphe en utilisant do la résine Amberlite IRA'400 parles procédés semblables à ceux décrits dans la dernière partie de l'exemple 31.
Exemple 33
On a dissous du sacrum ( 12 g) dans de lu 2-éthanol- amine (36 g) en agitant et en chauffant. Du toluène (80 ml)
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et du bromure 1-phcnyléthyle (50,8 g) ont été ajoutés succes. sivement et le mélange a été agité et chauffé à 70 pendant 3 heures. Par des procédés semblabl@s à ceux décrits dans la première partie del'exemple 31, on a obtenu dul-amino-
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2-(l-phényléthoxy)éthanep P.3. 62-61 /0,1 mm et son chlorhy- drate, P.F. 78-79 .
Par des procédés semblables à ceux décrits dans les
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exemples 31 et 32, on u fait réagir du 1-1nlino-2-(1-phényl- éthoxy)éthane (2,7 g) et de l'iodure de S-méthyl-N-benzylthio- uronium (5 g), de manière à obtenir du picrate de N-benzyl-
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N-2-(1-phényléthoxy)éthylguanidine, P.F. 98-100 , après deux recristallisations duns de l'éthanol.
Le chlorhydrate amorphe a été obtenu en utilisant la résine échangeuse d' ns IRA 400.
Exemple 34
Par des procédés semblables à ceux décrits dans l'exemple 15, on a fait réagir de l'iodure de S-méthyl-N-
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benzylthiouronium (4 g) et de la 2-hydroxy-2-ph6nyléthylumine (1,8 g), de manière à obtenir du p-toluènesuofonato de N- benzyl-Ni-2-hydroxy-2-phényléthylguunidine; ce produit fond à 113-115 après deux recristullisutions dans un méliinge dtd.. thanol et d'éther.
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Exemple 35 On a fabriqué des comprimés (0,555 g) en mélangeant
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de .iodhydrute de Nbnzyl-N1-2-phénoxyéthYlguDnieine (0,25 g) en poudre fine avec du lactose (0,25 g) et de l'amidon (0,05 g), en granulant le mélange avec de l'alcool ou de lu poly(- vinyl pyrrolidone en solution ulcoolique ou encore en mélurge à parties égales d'alcool et d'eau, en séchant les granules à 40 . en ajoutant du stéarate de magnésium (0,005 g) comme lubrifiant et en comprimant directement le mélange.
Exemple 36
On a fabrique des comprimés (0,505 g) en granulant
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de ltiodhydrate de N-benzyl-N-2-phaoxyéthylgunnidine (0,5 g), en poudre fine avec des parties égales d'alcool et d'eau, en ajoutant du stéarate de magnésium (0,005 g) comme lubrifiant, et en comprimant directement le mélunge.
Exemple 37
Des comprimés semblables à ceux décrits duns les exemples 35 et 36 ont été fabriqués, en utilisant du p- toluè-
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ne sulfonate de N-benzyl-N-2.-benzyloxyéthyl;uünidine au lieu d'iodhydrote de N-benzyl-N1.-2-phénoxyéthylguanidine.
Exemple, 38
On a agité du 2-aminopropanol (60 g) fraîchement distillé et l'a chauffé modérément, tout en y ajoutant, par fractions, du sodium (16,1 g). On a continué à agiter et à chuuffer jusqu'à ce que tout le sodium ait réagi, puis on a ajouté du toluèhe (100 ml). Le mélange a été ensuite chauffé jusqu'à.reflux modéré et traité goutte à goutte, pendant 1 heure, par du chlorure de benzyle (50 g), On u continué encore à chauffer pondant 4 '.sures, puis le mélange a été refroidi et filtré et le précipité u été lavé avec du toluène. Le fil- trat et les liqueurs de lavage réunis ont été lavés à quatre
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reprises avec de l'eau, sèches sur du carbonate de potassium unhydre et évaporés.
Le résidu a été distillé soue vide (pompe à huile), ce qui a permis d'obtenir les trois fractions sui- vantes: Fraction (1), P,E, 58-61 /0,03 mm Fruction (2), P.E. 70-72 /0,03 mm Fraction (3), P.E. 72-92 /0,03 mm.
Les fructions (1) et (2) ont été réunies et redis- tillées, en sorte que l'on a obtenu de la 2-benzyloxypropyl- amine pure, P.E. 72-74 /0,15 mm.
Lu réaction entre lu 2-benzyloxypropylamine (2,5 g) et l'i.odure de S-méthyl-N-benzylthiouronium (4,6 g) s'est effectuée par le procède décrie duns l'exemple 16. Le produit u été recristallisé duns un mélange d'éthunol et d'éther et duns du benzène, en sorte que l'on obtenu du p-toluènesulfo- nate de N-benzyl-N1-2-benzyloxypropylguanidine, P.F. 116-118 C.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.