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Publication number: BE669868A
Authority: BE
Priority date: 1965-03-31

Description


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  Nouveaux benzo-cyclohepta-thiophéneset lour préparation. 



   La présente invention a'pour objet de nouveaux benzo-cyclohepta-thiophènes répondant à la for- mule générale 1 
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 dans laquelle R1   et R   qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou forment ensemble, avec l'atome d'azote, un groupe 

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 1.-pyrrolidinyle ou un groupe pipéridino, ainsi que les sels   quo   forment ces composés par addition avec des aci- des. 



   L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces nouveaux composés,   procède   
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 selon lequel on fait réagir la 910-dihydxo4H-bena[4,5.. ; cyclohepta[1.2-bthiophère 4-one, *en présence d'un ami-, dure ou d'un   hydrure   de métal alcalin, avec un amide de l'acide acétique répondant à la formule générale II 
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      ,dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, on réduit le composé obtenu qui répond à la formule générale III 
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 on élimine une molécule d'eau du composé ainsi obtenu répondant à la formule générale   IV   
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 on sépare éventuellement le composé obtenu en ses formes stéréo-isomères et/ou on le fait réagir avec un acide minéral ou organique. 



   Le procédé est par exemple réalisé de la manière décrite dans le paragraphe suivant. 



   A une suspension d'un amidure alcalin, comme par exemple   l'amidure   de lithium, de sodium ou,de potassium, dans de l'ammoniac liquide on ajoute un com- posé répondant à la formule II, par exemple le N.N- diméthyl-acétamide ou   l'acétyl-pyrrolidino,   puis la 
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 9.10-dihydro-4H-benzo[4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophéne-4- one dissoute dans un solvant approprié, par exemple dans l'éther diéthylique.

   Après avoir agité pendant une demi-heure à 1 heure à   -35 C   on ajoute au   mélange   réactionnel du chlorure d'ammenium et un solvant orga- nique approprié, par exemple de l'éther diéthylique, puis on laisse l'ammoniac s'évaporer et on agite ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et un sol- , vant convenable pour l'extraction, par exemple le di- chloro-méthane, l'éther diéthylique ou le benzène. 



   Le composé de formule III est ensuite isolé et purifié par des méthodes connues. 



   La réduction du groupe carbonyle se fait avantageusement avec l'hydrure double de lithium et d'a- luminium ou avec le diborane dans un solvant organique inerte, par exemple dans le tétrahydrofuranne. Après la réduction on décompose le complexe réactionnel par hydrolyse, de préférence avec une solution saturée de sulfate de sodium dans le cas où la réduction a été faite au moyen de l'hydrure double de lithium et   d'alu-   

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 minium ou avec une solution diluée d'acide lorsque la réduction a été effectuée avec le diborane. On sépare --- les composés minéraux par filtration et, du filtrat, on isole le produit de réduction répondant à la formule IV par des méthodes connues*   On   peut le purifier par cristallisation et éventuellement le transformer on un sel approprié. 



   En faisant agir, sur les composés do formule   IV,   des agents déshydratants appropriés on peut obtenir les composés répondant à la formule I. Comme agents déshydratants on pourra envisager par exemple des acides minéraux, des acides organiques forts, l'anhydride acétique, le ch rure de   thionyle   ou l'oxy- chlorure de phosphore. Les composés obtenus sont isolés du mélange réactionnel, ils sont éventuellemer.t séparés en leurs formes stéréo-isomères et ils sont purifiés par cristallisation et/ou par transformation en un sel appro- prié. 



   Les nouveaux composés sont des substances solides cristallisées à la température ambiante   qui-,   avec des acides minéraux ou organiques, forment des sels cris- tàllisés et stables à la température ambiante. Les sols que l'on préfère dérivent par exemple de   l'acide   chlorhy- drique, de l'acide   bromhydrique,de l'acide   phosphorique,, de l'acide sulfurique, de l'acide acétique, de l'acide malonique, de l'acide   fumarique,   de l'acide maléique, de l'acide tartrique, de l'acide hexahydro-benzoique ou 
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 de l'acide p-tolubne-sulfonique. 



   Les composés qui font l'objet de la pré- sente inventio., ont de précieuses propriétés pharmaco- 

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   dynamiques   que leur constitution ne permettait pas de prévoir. C'est ainsi qu'ils se signalent par de puis-   -,arts   effets typiques   d'anti,dépressifs   qui se manifes- tent sur l'animale entre autres, par une inhibition des sympt8mes végétatifs et moteurs provoqués par la tétra- bénazine, une potentialisation des amines   biogènes   et des actions anticholinergiques. Ces propriétés sont particulièrement marquées dans le cas du 4-(2-diméthyl- 
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 aminoétt,yli.déne)-9.10-dihydro-..H-bonzo r4.5¯jcyclohepta- . ,1.2-brf th,ophène. Lespropriétés sédatives neurolepti- ques qu'ont les nouveaux composés ne sont que relati- vement faibles.

   Ils sont de préférence administrés sous forme de leurs sels hydrosolubles acceptables du point de vue physiologique. On pourra les utiliser pour le traitement de troubles névrotiques et psychotiques et, surtout, du syndrome dépressif. 



   Les exemples suivants illustrent la présente   invention   sans aucunement en limiter la portée. 



  Les points de fusion y sont donnés non corrigés. 



  EXEMPLE 1 ; 
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 a) 4-hydroxy-4-(N.N-diwéthylcarbamoyl-môthyl)- 9,10-dihydro-4H-benzo 1.5.",cyclohepta 1.2-b."-   thiophène.   



   A   100   ml d'ammoniac liquide on ajoute environ 0,03 g de nitrate ferrique, puis, par portions,   0,49   g de lithium et on agite le mélange bleu foncé formé, à -35 C, pendant 30 minutes. Il se forme 

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 une suspension grise d'amidure de lithium à laquelle on - ajoute 4,0 g de   N.N-diméthyl-acétamide.   Après avoir agité le mélange à   -35 C   pendant 30 minutes on lui ajoute, goutte à goutte, une solution de 5,0 g de 9.10- 
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 dihydro-4H-bonzo[4.5]cyclohepta[I.2-blthiophéne-4-one dans   15   ml d'éther absolu puis on agite pendant encore 2 heures. Après quoi, on ajoute au mélange réactionnel, par portions, 4,2 g de chlorure d'ammonium et 50 ml d'éther.

   Après avoir chassé l'ammoniac par évaporation, en laissant monter la température jusqu'à +10 C, on délaie le mélange réactionnel avec 300 ml d'eau glacée , et 100 ml de dichloro-méthane. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'éva- pore. On recristallise le résidu dans l'isopropanol. 



  Le composé obtenu   ond   105-107 C, 
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 b) 4-hydroxy-4-(2.-diméthylamino--thyl)-9.1C5  dihydro-4H-benzo[4.5]cyclohopta[l.2-bl  ..i. thiophène. 



   A une suspension de 2,15 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 15 ml do   tétra-     hydrofuranne   absolu on ajoute goutte à goutte tout en agitant, à 5-10 C, une solution de 5,0 g de   4-hydroxy-   
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 4-(IJ.N-diméthylcarbamoyl-méthyl)-g.10-dihydro-4fi banxo- [4.5]cyclohepta[l.2-blthiophène dans 15 ml de tétra- hydrofuranne absolu. Ensuite on chauffe le mélange pon- dant encore 1 heure à l'ébullition à reflux, on le refroi- dit et on y ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant, 11 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium.

   On sépare par filtration lo précipita ainsi formé et on le fait bpuillir plusieurs fois avec du   tétrahydrofuranno.'   

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 On évapore los solutions de tétrahydrofuranne réunies, on reprend le résidu par 40 ml d'éther ot on extrait la solution avec une solution   binormale   d'acido  tartrique.   



  On alcalinise ensuite l'extrait tartrique avec une solu- tion à 30 % de soude caustique et on reprend la baso huileuse par de l'éther. Après avoir séché l'a solution éthérée sur carbonate de potassium et avoir chassé le solvant par évaporation on obtient la base sous forme d'une résine visqueuse presque incolore. 



   Pour préparer le tartrate on ajoute une solution chaude do 1,12 g d'acido tartrique dans 7 ml d'éthanol à une solution de 3,8 g de la base obtenue dans 5 ml d'éthanol. Au refroidissement, le tartrate noutro cristallise. Ce sol, recriste lisé plusieurs fois dans   l'éthanol,   fond à 181-182 C. 
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 c) 4. (2-diméthylamino-éthylidène)-9.10-dihydro- 4H-benzo14.5]cycloheptail.2-b)thiophéno. 



   On ajoute   17   ml d'acide chlorhydrique concentré à une solution de 3,8 g de   4-hydroxy-4-(2-   
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 dimthylaminowéthyl)-9,10..dihydro-.4H-bunxa(4.5Jcycio heptarl.2--b]thiophène dans 50 ml d'acide acétiquo glacial et on évapore le mélange à siccité sous 12 mm do mercure. 



  On reprend le résidu par 20 ml d'éthanol, on évapore le solvant ot on dissout le résidu dans l'acétone. Dans la solution acétonique, additionnée de 1 à 2 ml   d'éthor,   le chlorhydrate cristallise sous forme d'un mélange d'isomères cis   ot   trans. Par cristallisation fractionnée dans un mélango d'acétone et d'éthor et dans un mélance de dichloro-méthano et d'éther, on obtient l'isomère A pur qui fond à   218-221 C   (avec décomposition). 

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  EXEMPLE 2 : 
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 ' a) 4-hydroxy-4-[(l-pyrrolidinyl)-carbonyl-méthyl]- 9.1Q-dihydro-4H-benzo[4,5jcyclohepta(1.2..b- thiophéne. 



   On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple la) mais on utilisant 5,2 g do 1-acé- 
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 tyl-pyrrolidine au lieu du l.t-diméthyl.-actamide. 



  Après plusieurs recristallisations dans l'isopropanol et l'acétono on obtient le composé analytiquement pur qui fond à 170,5-171,5,C. 
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 b) 4-hydroxy-4-[2-il.-pyrrolidinyl)-éthyl]-9.10- dihydro-4H-benzo[4.5]cyclohopta[1.2-b]-   thiophèna.   



   Pour préparur co composé on suit lo même mode opératoire qu'à l'exemple lb) en utilisant uno sus- 
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 pension de 5,42 g de 4-hydroxy-4-[(i-pyrrolid'-nyl)-carbonyl-méthyl)-9.10-.dihydro-4H-benzo(4.5cyclohepta(1.2-b- thiophène dans 30 ml de tétrshydrofuranne absolu. On   re- .   prend la base libre, non plus par do l'éther, mais par du chlorure de méthylène et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après recristallisation dans l'acé- tone on obtient le composé analytiquement pur qui fond à   139,5-141,5 C.   
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 c) 4-(2 -(1-pyrrolidinyl)-éthylidnej-9.10 dihydra 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1.2-b-   thiophène.   



   On prépare ce composé par le procédé décritl'exemple le) en   utilisant 3,8   g de 4-hydroxy- 
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 4-[2-(1-pyrrolidinyl)-éthyl]-9.1O-dihydro-4H±bonzo[4,5]- cyclohepta[I.2-b]thiophèno. Après avoir chassé le solvant 

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 par évaporation on fait cristalliser le résidu dans de l'acétone pure. Dans la solution   acétoniquQ,   le   chlorhy-   drate cristallise sous forme d'un mélango   d'isomères   cis et trans.

   Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole on obtient le mélange d'isomères cis et trans à l'état analytiquement pur, mélange qui fond à 208,5-209.5 C, EXEMPLE 3 : 
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 a) 4-hydroxy-4-(pipéridino-carbonyl-méthy1)-9,1O- dihydro-4H-benzo[4.5)cyclohepta[1.2-b]- thiophéne      
On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple la) mais en utilisant, au lieu du 
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 N.N-dim6thyl-acétamid, 5,82 g de 1-acétyl-pipéridino. 



  Après plusieurs recristallisations dans l'isopropanol on obtient le composé analytiquement pur qui fond à 136-137 C. 
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 b) 4-hydroxy-4-(2-pipéridino-éthyl)-9.10-d.hydxo- 4H-benzo[4.5]cyclohepta[1.2-b]thiophèno. 



   On prépare ce composé par le même modo opératoire que celui qui a été décrit à l'exemple 1b) en utilisant une solution de 5,66 g de   4-hydroxy-4-   
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 (pipéridino-carbonyl-méthyl)-9.10-dihydro-4H-benzo(4,5.. cyc1ohQpt'a(1,2-b]thiophéne dans 30 ml de tétrahydro- furanne absolu. Au lieu d'extraire avec de l'acide tar- trique binormal on extrait avec de l'acide chlorhydrique binormal et on reprend la base libre, non plus par de l'éther, mais par du chlorure de m6thylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium.

   Après   rccris-     tallisation   dans du benzène on obtient le composé analy- 

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 tiquement- pur qui fond à 185-186,5 c. c) 4-(2-pipéridino-éthyl.idéne)-9,lO-dihydro-4H- beno(4.5cyclohoptatl.2 -bjthophèna, 
Pour préparer   ce' composa   on   adopto   lo même mode opératoire qu'à l'exemple le) on utilisant 3,8 g do 
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 , 4-hydroxy-4-(2-pip±ridino-éthyl)-9,1O-dihydro-4H-bùnzo-, C4:5cycloheptal.2bthiophèno. Après avoir chassé le solvant par évaporation on fait cristalliser   lo   résidu' dans de l'acétone   pure-.Dans   la solution acétonique, lo chlorhydrate cristallise sous forme d'un mélange d'iso- mères cis et trans.

   Après rocristallisation dans   l'éthanol   on obtient l'isemére A qui fond à 220,5-221,5 C (avec décomposition).

Claims

RESUME La présente invention comprend notamment 1 ) A titre de produits industriels EMI11.1 nouveaux, les dérivés 'du 9.10-dihydra-4H-bonzo(4.5.- cyclohepta(.1.2-bthiophne Etendant à la formule 1 EMI11.2 dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacunqun groupe alkyle infé- rieur ou forment ensemble, -'ce l'atome d'azote, un groupe 1-pyrrolidinyle ou un groupe pipéridino, ainsi que les sels d'addition quo forment ces composés avoc.dos acides.

2 ) Un procédé de préparation dos bonzo- cyclohepta-thiophénes spécifiés sous 1 , procédé selon EMI11.3 lequel on fait réagir la 9.10-dihydro-4H-benzo[4.5cyclo- hepta[I.2-b]thiophéne-4-one, en présonco.d'un amiduro ou d'un hydrure de métal alcalin, avec un amide do l'acide acétiquo répondant à la formule générale 11 EMI11.4 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées sous 1 , on réduit le composé obtenu qui répond à la formule générale III <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 'on élimine une molécule d'eau du composé.obtenu répondant à la formule générale IV EMI12.2 on sépare éventuellement le composé ---------------- obtenu,

'en ses formes stéréo-isoméres et/ou on le fait réagir avec un acide minéral ou organique.

3 ) Un mode d'exécution du procédé spé- cifié sous 2 , selon lequel on effectue la réduction du 'composé de formule III au moyen de l'hydrure double de lithium.et d'aluminium ou au moyen du diborano.

4 ) Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples citée.