BE670235A - - Google Patents

Description

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  HEDICAHE1IT UTILE NOTAI'B.-INT COHJ:1E AN zYc 0 IRUE, 
La présente invention a pour objet, à titre de médicament nouveau utile notamment comme antimyco-   sique,   une composition contenant comme principes actifs au moins de l'acide dodécyloxypropylamino-8-butyrique et un ammonium quaternaire tel que le chlorure   d'alcoyl   diméthyl benzyl-ammonium. 



   Les substances bactéricides et fongicides ac- tuellement connues appartiennent au groupe des composée 
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 chlorés, des phénols substitués, des dérivés mexourie.s, etc., les plus actives étant les ammoniums quaternaires. 

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 Toutes ont leurs limites et leurs inconvénients et au-      cune ne peut prétendre couvrir l'ensemble du spectre des: germes et être l'antiseptique convenant dans tous les cas. 



   La composition selon   l'invention,   plus apte à une utilisation thérapeutique que les divers   antisep-   tiques proposés récemment, applicable sur le revêtement cutané donc adaptée à la physiologie de la peau, permet de traiter les affections mycosiques qui s'accompagnent souvent de pollution bactérienne. 



   L'acide   dodéoyloxyprcpylamino-8-butyrique   correspond à la formule 
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 et son poids moléculaire est égal à 329.Il se présente sous la forme de paillettes blanches, onctueuses au tou- cher et de saveur amère. Il est soluble facilement dans l'alcool} plus difficilement dans l'eau et pratiquement insoluble dans l'acétone. Son point de fusion est de 
121-123 C. C'est un corps amphotère et le   pH   d'une dilu- tion aqueuse à   2%   est d'environ 5,15. Il peut être iden- tifié par réaction à la pyrocatéchine et à l'oxyde   d'argent,   ce qui donne une coloration rose violacée, et par réaction à la ninhydrine qui développe une colora- tion bleu violette. 



   Le chlorure   d'alcoyl   diméthyl benzyl ammonium est inscrit à la Pharmacopée Américaine   (U.S.P.   XVI) sous le nom de chlorure de   benzalkonium.   Ce composé est un ammonium quaternaire sur lequel sont fixés un radical benzyle, deux radicaux méthyle et un radical alcoyle allant de C8H17   à   C18H37. Il se présente sous la forme d'une poudre blanche amorphe ou d'une masse gélatineuse jaunâtre. Il a une odeur aromatique et un 

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 goût très amer.

   Il est très soluble dans l'eau, l'alcool, l'acétone, pratiquement insoluble dans l'éther, et légèrement soluble dans le benzène* 
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 L'acide âodécyloxypropylino.-8-butyrigue peut être préparé par condensation d'alcool   laurylique   aveo 
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 de l'aorylonitrile, réduction du produit de oet%e 'conde1/ nation en amine et addition d'acide crotonique au groupei primaired'aine. 



   Pour purifier le produit, on le chauffe dans de l'eau à 70-80 C environ et par refroidissement   l'acide,   
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 soluble dans l'eau, oriotallise (point de fusion   122 +   1 C) on lave, on essore et on sèche. 



   La composition selon l'invention peut être pré- sentée sous la forme   d'un...   solution aqueuse, mais dansa* cas, étant donné la faible solubilité de l'aoide dans l'eau, on augmente la solubilisation en employant un adide physiologiquement acceptable, par exemple de l'acide tartrique. La composition peut aussi être présentée en teinture alcoolique, pommades, gels, ovules -etc., et sous toutes les formes convenant pour l'appli- cation comme topique cutané. 



   La proportion de principe actif constitué par 
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 l'acide dodécyloxypropylamino-8-butyrique est comprise de préférence entre 0,5 et   5 %   en poids du poids total      de la composition. Toutefois, comme on l'a indiqué ]Plue haut, cette proportion est limitée par la solubilité de l'acide. 



   En général, la proportion de chlorure de benzal- konium sera quatre fois moindre environ que celle de l'acide, 

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 PROPRIETES PHAP14ACOLOGIqUES 
Sur vingt souris, placées dans les mêmes conditions que dix souris témoins, on a effectué des badigeonnages quotidi.ens avec une solution conforme ;      à l'invention. On a constaté que les animaux traités , ont parfaitement toléré ces badigeonnages car leur comportement général n'a pas été différent de celui des animaux témoins. En particulier, il n'a pas été observé d'inappétence ni de diarrhée.

   Le poil est resté; parfaitement normal.   La.   tolérance générale du produit éventuellement absorbé par voie percutanée est également bonne et on n'a observé e' particulier aucune altération/ des éléments figurés du sang (formules leucocytaires, numérations globulaires). 



   Sur la peau rasée non scarifiée de quatre lapins      on a appliqué la même solution selon l'invention. Les animaux traités n'ont manifesté aucune intolérance lo- cale même après 72 heures d'observation. En particulier,!      on n'a pas noté d'érythème. 



   On a ensuite comparé quatre lapins traités à peau scarifiée, pendant huit jours aveo deux lapins témoins, à peau scarifiée n'ayant reçu aucune   applica-   tion. Chez les lapins traités, on n'a observé aucun éry- thème, aucune nécrose et la   cicatrisation   a été légère- ment accélérée par rapport aux lapins témoins. 



   Par ailleurs, l'étude de la toxicité locale de la oomposition selon l'invention sur la   conjonctive   du lapin, selon la technique de Draize, a montré que cette compostition instillée dans le sac conjonctival du lapin est très bien tolérée. 



   Dans l'étude de la toxicité aiguë par voie orale, sur la souris blanche, il n'a pas été possible   d'effec-   tuer une dose léthale 50 sur l'animal car cet essai 

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 aurait nécessité un volume trop important de médicament que ne pourrait supporter l'animal. En administrant 0,5 com2 d'une solution selon l'invention par vingt grammes de poids de l'animal, on ne constate aucun décés chez les animaux soumis à ce traitement. 



   Il est   à   noter que, pour l'acide dodécyloxypro- pylamino-8-butirique seul, la DL 50 par voie orale est de 2000 mg/kg chez le rat blanc et de 2200 mg/kg chez la souris blanche, et que la DL 50 par voie sous- cutanée est de 800 mg/kg chez le rat blanc et de   1000mg/kg   chez la souris blanche. 



    PROPRIETES THERAPEUTIQUES   
L'expertise biologique montre que le médicament selon l'invention présente une   aotivité   anti-fongique extrêmement intéressante. Cette activité se manifeste même à l'égard de spores de différentes espèces de champignons inférieurs. Le médicament présente une activité anti-bactérienne .(bactériostatique et bactéricide )   à   l'égard d'un grand nombre d'espèces bactériennes. 



   Le médicament selon l'invention a été expéri- menté chez quarante malades, dans quarante-deux   affeo-   tions mycosiques représentant un échantillonnage des principales manifestations des Epidermomycoses dans les régions tempérées et tropicales. Les souches de Dermatophytes expérimentées, appartenant aux principa- les espèces pathogènes ont été ; . Sabouraudites   audouini,   . Sabouraudites canis, . Triohophyton schônleini, . Trichophyton rubrum, 
Trichophyton violaceum, 
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 . Trichophyton 'ochraceum, 

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 .   Epidermophyten     floocosum,   .   Malassezia   furfur . Candida   albicana, .   



   Il n'a pas été relevé de résistance partiou-   lière   à une espace déterminée, dans l'emploi clinique, 
Même le   Trichophyton   rubrum, habituellement très   resta- ;   tant, n'a pas fait l'objet d'échec. 



   Les formes cliniques des dermato-mycoses   obser-   vées couvraient une gamme très complète de mécanisme, d'évolution et de résistance au traitement ; (Microsporie,
Favus,
Teignes tondantes (Trichophytie, . Teignes suppurées, . Eczéma mycosique, intertrigo, . Herpès   circiné,   . Dyshidroses, . Pityriasis versicolore L'activité   anti-fongique   jugée du point de vue clinique et biologique, qui est excellente dans les épidermomycoses est encore bonne dans le domaine des teignes en dépit des difficultés pour atteindre le parasitisme intra-folliculaire et assurer la stérilisa- tion des spores à travers leur cuticule imperméable. 



   La tolérance a été jugée très satisfaisante. 



   En particulier, on n'a pas observé de phénomènes de sen-;   sibilisation   dans le cas d'applications prolongées, ou répétées après une période d'interruption de trois à cino mois. Par comparaison avec les nombreux anti-fongiques du commerce, la tendance irritative locale apparaît nettement plus faible et n'entraîne en tout cas pas   de '   phénomènes inflammatoires ou   d'eczématisations     notables. '   
Dans l'ensemble, la composition selon   l'inven-   tion apparatt comme un anti-fongique local d'efficacité certaine dans les épidermomycoses mêmes irritées ou eczé- 

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   Etatisées,   doué d'un pouvoir irritatif très faible et ne donnant pas lieu à des phénomènes de sensibilisation. 



   EXEMPLE      
Pour illustrer l'invention on donne ci-après,   un.   exemple de composition en pourcentage d'un médicament!      selon l'invention : . Acide   dodécyloxypropylamino-8-butyrique ..     2,00   g . Chlorure de Benzalkonium.......... 0,50 g . Acide tartrique Q.S. pour pH 3,30   à   3 ,60, environ........ 0,15 g . Eau déminéralisée Q,S. pour ........ 100,00 g 
Pour préparer un. telle composition, on intro- duit   successivement dans   une cuve maintenue à 30-35 C la moitié de   l'eau   de la réparation, la majeure partie de l'acide tartrique, et l'acide dodécyloxypropylamino- 8-butyrique. mélange juequ'à diesolution .

   On agite ce mélange jusqu'à dissolution de l'acide et on ajoute alors, toujours sous agitation, la totalité du chlorure de   Benzalkonium.   On termine la préparation en ajoutant le reste de l'eau distillée et on ajuste le pH de la solution avec de l'acide tartrique La solution est filtrée après refroidissement. 



   En applications locales, une à deux fois par jour, cette solution peut être utilisée dans les   indioa-   tions thérapeutiques suivantes mycoses cutanées super-   ficielles,   eczéma mycosique, intertrigo myoosique, dysi- drose, herpès   oiroiné,   épidermomycoses squameuses, épi- dermomycoses à Trichophydton rubrum, teignes, eto. 



   Il va de soi que l'exemple donné ci-dessus ne doit pas être considéré comme limitant l'invention qui englobe également toutes les formes de présentation pharmaceutiques indiquées précéderment. De même., la compo sition selon l'invention peut comprendre des agents anti- inflammatoires notamment du type   corticoïde   ou par exemple l'acide -aminocaproïque.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS Linvention concerne, à titre de médicament nouveau, utile notamment comme anti-myoosique ; 1 Une composition comprenant comme principe actif au moins l'association d'acide dodéoyl- oxypropylamino-8-Butyrique et dechlorure d'alooyl diméthyl benzyl ammonium ; 2 Une composition selon 1 présentant en outre les particularités suivantes prises séparément ou en combinaison : .a.- la composition est présentée sous la forme d'une solution et comporte à cet effet un acide physio- logiquement aoceptable augmentant la solubilisa- EMI8.1 tion de l'acide dodécyloxypropylamino-8-butyrîque dans l'eau ; .b.

   L'acide physiologiquement acceptable est de l'acide tartrique ; .c.p- La composition est présentée en teintures alooo- liques, pommades, gels, ovules, etc. ou sous toute forme convenant à l'application comme topique cutané ; .d.- La proportion de l'acide dodécyloxypropylamino- 8-butyrique est comprise entre environ 0,5 et 5 % en poids du poids total de l: composition ; .e.- La proportion du chlorure d'alcoyl diméthyl benzyl ammonium est environ quatre fois plus faible que celle de 1'acide.