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La présente invention est relative à des dérivés de pyrazole et, plus particulièrement, à des 3-amino-N-carbamylpy- razoles possédant des propriétés pharmaceutiques remarquables.
Les composés suivant la. présente invention conviennent particulièrement à cause de leur activité analgésique remarqua- ble. Cette activité est combinée avec des taux thérapeutiques notablement élevés. L'ensemble remarquable et extraordinaire des propriétés bénéfiques au point de vue physiologique est parti- culièrement intéressant, étant donné que les composés n'ont jusqu'à présent pas semblé donné lieu à une accoutumance. des composés suivant la présente invention répondent à la formule suivante:
EMI1.1
dans laquelle deux double liaisons sont présentes dans le noyau et le groupe (C(X)-N(R1R2) est lié à un des atomes d'azote, tan- dis que
X désigne de l'oxygène ou du soufre;
R1 est un radical méthyle;
R2 est un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de car- bone, qui est lié à l'atome d'azote du groupe carba- myle par un atome de carbone primaire ou secondaire
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du groupe alkyle ; unradical alkèn-2-yl à 3 - 6 6 atomes réunis à l'atome d'azote du groupe carbamyle par un atome de carbone primaire ou secondaire du groupe alkèn- 2-yl ; un radical alloxy alkyle à 2 - 6 atomes de carohne, au total;un radical hydroxyalkyle à 2 - 6 atomes de carbone;
un radical diméthylamino; ou un radical dinl- kylamino-alkyle dont chacun desgroupes alkyle du ra- dical dialkylo contient 1 ou 2 atomes de carbone tandis que le radical alkyle restant contient 1 à 4 atomes de carbone avec un total de 3 à 7 atomes de carbone Ions le radical dialkylaminoalkyle; et R1 et R2 peuvent être réunis et peuvent former avec l'atome d'azote du radical carbamlye les radicaux hétérocycliques suivants: morpholi.no, pyrrolidyle, (ss3,4)-déshydropipéridyle, azabicyclononyle, de formule:
EMI2.1
pipéridyle de formule
EMI2.2
où Y1 = H ou CH3;
Y2 = H, CH3, C2H5 ou COOR5,R5 étant un . radical alkyle à 1 - 4 atomes de carbone et Y3 = H, un radical alkyle à 1 - 6 atomes de carbone, un radical
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hydroxyalkyle à 2 - 6 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, un radical COOR6 où R6 est un radi- cal alkyle à 1 - 4 atomes de carbone, un radical dial- kylaminoalkyle à 3 - 7 atomes de carbone dont chacun des groupes alkyle de la partie dialkylc contient 1 ou
2 atomes de carbone, tandis que le groupe alkyle restant contient 1 à 4 atomes de carbone, un radical pyrrolidi- aométhyle ou arylalkyle à 7 - 9 atomes de carbone tel que benzyle, phénéthyle cu o-, m- ou p-tolyléthyl;
R3 peut être de l'hydrogène et est de préférence, un ra- dical acyle à 1 - atome.- de carbone et,
R4est de l'hydrogène; un halogène, tel que le fluor, le brome et, de préférence, le chlore ; un radical alkyle à 1 - 3 atomes de carbone et de préférence, le radi- cal méthyle; ou le radical trifluorométhyle.
Parmi les composés de formule (1) dans lesquels R2 est un radical alkyle ou alkèn-2-yl, on préfère que le groupe alkyle ou alkèn-2-yle soit lié à l'atome d'azote du groupe car- bamyle par un atome de carbone secondaire du groupe alkyle ou alkèn-2-yle.
Il apparait que les composés suivant l'invention peu- vent exister sous lesdeux formules isomères I et II suivantes:
EMI3.1
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EMI4.1
Les composés suivant l'invention sont, de manière gêné-' rale, des solides.
Ils peuvent être utilisés comme inhibiteurs pour la polymérisation de composés vinyliques, mais ils sont particulièrement intéressants pour leurs caractéristiques phy- siologiques,
EMI4.2
A cause de leurcstivité -analgésique excellente et d'autres propriétés pharmacologiques souhaitables, les composés préférés de formule 1 sont les carbomyl pyrazoles, dans lesquels
EMI4.3
X est de l'oxygène, tandis que R et ? sont réunis de manière à former un noyau pipéridino et, en particulier, un noyau pipéri- dyle mono-substitué, dont le substituant est dans la position para par rapport à l'atome d'azote du groupe carbamyle. Ainsi, parmi les composés préférés suivant l'invention on peut citer les suivants.
EMI4.4
1-N-(4-méthylpipéridino)carbonyl-3(5)" formamido-4-chloropyrazole 1-N-(4-méthylpipéridino)carbonyl-3 5 )- formamido-4'-méthylpyrazolc 1-N-(4-méthylpipéridino)carbonyl-3(5)- acétamido-4-chloropyrazolc
EMI4.5
1-N-{4-méthylpipérilino)carbonyl-3( ) - acétamido-4-méthylpyrazole 1-N-( y-méthyllipéridino ) carbonyl-3 ( 5 )- propionaraido-4-chloropyrazolu 1-N"(4-méthylpip éridino)carbonyl-3(5) - propionamido-4-m64.-hylpyrazolo
On préfère également les composés de formule (1) dans lesquels R2 est un radical alkyle à 1- 4 atomes de carbone,
EMI4.6
tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butylce, sec- butyle, etc, Parmi ces composés préférés, on :peut citerr les suivants:
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EMI5.1
1 -Ne li-dimothyloaobasiyi -3 z 5 t-f ormamidopyrazole 30) -aodtamido-1 -IîtN-dim, ('thYloarbelaylPYrezole 1-N-mthyl-Tioprorylcarbamyl- ((5 -formamidopyrazole ( i ) rrcaaxtic!o-1 N-méthyl-N-isoproylearb.myl.pyrazo.
1 -T-î-se o-butyl-N méthylcarb myl-3 ( 5 k'omiomidopyrazoXe 3\))-acétido-1-N-seo-butyl-N-m6thylcarbylpyrazole Les onrbamyl pyrazole substitues suivant l'invention peuvent oe préparer par réaction du pyrazole approprié avec des réactifs choisis, tels que ceux décrits plus en détails dans la suite du présent mémoire.
Lorsque la matière de départ est un composé du type
EMI5.2
3-formalmidopyrazole, ce dernier composé peut se préparer par chauffage au reflux du 3-aminopyrazole dans de l'acide formique à 98-100 % pendant au moins 10 heures, en chassant l'acide for- nique et en faisant bouillir le produit obtenu dans de l'eau pendant 4 noures ou davantage. Les 3-acétamidopyrazoles et 3-
EMI5.3
propionrumidopyrazolcs se préparent en chauffant le 3-amino-py- razole avec l'anhydride approprié pendant 1 heure, en éliminant l'anhydride et l'acide en excès et en chauffant le produit à l'ébullition pendant 4 heures ou davantage.
Les 4-alkyl-3-aminopyrazolos peuvent se préparer par condensation de 1 mole du nitrile approprié (propionitrile lorsque le groupe 4-alkyle est le groupe méthyle) avec 1 mole
EMI5.4
de formiate d'éthyle, en utilisant 1 mole d'éthanolate de sodium dans de l'éthanol, pour obtenir le sel de sodium du 2-formylpro- pionitrilc. Ce dernier composé est condensé avec une mole de chlorhydrate d'hydrazine par chauffage sous reflux pour obtenir
EMI5.5
le 3-amino-4-méthylpyrazole
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EMI6.1
On prépare le 3-îsraino-4-trifluorcmdthylpyrazylc en traitant une solution d'acide 3¯aminoyyra2olo-4¯carboxyliciut dans de l'acide fluorhydrique avec du têtraf11torurc de soufre à 200 0 pendant au moins 6 heures.
Un procédé gênerai pour la préparation des pyra.len suivant la présente invention zc:ut trr mi 3 un couvre, .:: n:'1'... le chlorure û'aninc#If-carbonyle (par :c:r.ar..c. 1, -.:'11h'l"J:r,' :# N,N¯dimûthylc3.rbarr.oyle) est disponible- Dans nu ,r(Jc<1w, -.#" .r..: on présence dus quantités ;jlmrÚ1::'10f;\cni rl'.).:i!,,'):i.1.u"'.:r . r.:n'.-l:.1., et du chlorure dans un uolvant inerte, tel que- l't5thl.:X', 1".: . ' d 1 thylo ou la benzène, ;;zrj,int::r:ant avec uw..au;:rAtij.' 6 vquii:1 =- laire d'une base telle que l'hyûrurts ... sodiuîn uu la 'rxs't;rz':::w.- ne. Le mélange obtenu csfc chauffe au reflux pendant une ..i..xr'ac période, par exemple pendant une durée peuvent aller us,v;'r: environ 24 .heures ou davantage, après quoi on !#. laisse r'frc'l." dir.
Le chlorure insoluble, constitue, par exemple, ''J.r le .,;.1":',,:- rure de sodiura ou le chlorhydrate de triéthylaminc, aai 3<h.ai'i' par filtration et le solvant est enleva du filtrat, ce qui .1.'1:""';.,' le carbamyl ou thiocarba.my 1 pyrazole désiré.
Le ia6mo mode opératoire général dûcri- ci-avant est utilisé, lorsque le chlorure do pyrazole -1-cartK-ny le ct disponi- ble (en partant, par exemple, do pyrazole contenant un atome d'hydrogène sur l'atome d'azote cyclique et de phonglno ou de; thiophosgkne ) , si ce n'est que l'on fait réagir ?. 'ardue JClJvn- daire avec le chlorure de pyrazole carbonyle.:, :'r préfère le rru- mier procède, lorsqu'on utilise les 3-ominopyrazolcc, ttF .r. -.1dm que le groupe 3-anino réagirait avec le he.,, s-n.; ou le thÍ.01'ht'!:\- gene, tandis que le second procède est pr',rc. peur dc's zincs telles que la U-mJthyl..rr...hydl'l)xyw'thyln.l11inü dent le croupi.: ar-uno peut aussi réagir avec le 1:h(.s((:l1.() ou le thiotyhv:7y:n .
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Les chlorures d'amino-carbonylo, tels que le chlorure de N-pipéridine carboxyle se préparent, en chargeant un ballon équipé d'un condenseur à glace sèche, d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir, de préférence d'au moins 1,2 mole de phosgène dans un solvant inerte tel que l'éther, e tétrahydrofurane, le benzène, l'acétate d'éthyle , etc.
Une solution de 1 mole de 1 'aminé choisie, telle que la pipéridine, avec, de préférence, pour obtenir des rendements plus élevés, 1 mole d'aminé tertiai- re, telle que la triéthylamine, dans le solvant choisi est ajou- tée, lentement, en agitant, et la température est maintenue infé- rieure à 30 C 'en refroidi osant occasionnellement. Lorsque toute l'aminé a été ajoutée, le mélange est agite pendant quelques heures.
Le mélange est filtré, pour éliminer le chlorhydrate et le solvant est chassé du filtrat, en chauffant celui-ci à l'é- bullition, Le chlorure d'amine-N-carboxyle restant est distillé sous pression, réduite, pour en assurer la purification.
On peut aussi utiliser le pyrazole dans le mode opé- ratoire décrit ci-dessus, au lieu de l'aminé (pipéridine).
Par ce procédé, en utilisant du 3-acétamidopyrazole, on obtient du chlorure de 3-acétamidopyrazole-1-carbonyle,
Comme on l'a déjà signalé plus haut, les composés suivant la présente invention possèdent une activité remar- quable en tant qu'analgésiques, nombre de ces composés ayant une activité analgésique supérieure à celle de la codéïne, ainsi qu'en témoignent des essais effectués sur animaux.
Cette activité analgésique des composés suivant l'in- vention est particulièrement intéressante, à cause des indices ou taux thérapeutiques remarquables de ces composés. Les essais et tests effectués jusqu'à présent laissent entrevoir la possi- bilité d'utiliser les composes suivant l'invention, de manière générale, peur combattre la douleur, ainsi que d'autres
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.manifestations auxquelles l'acide acétyl salicylique porte re- mède.
De plus, les composés suivant la présente invention 'présentent une activité anti- inflammatoire remarquable, de même qu'une activité remarquable sur le système nerveux central.
Les composes suivant la présente invention peuvent être administres par la voie buccale, par la voie parentérale et par d'autres voies. La dose varie selon divers facteurs, tels. que l'affection à traiter, l'âge et le poids du patient, sa sensibilité vis-à-vis du médicament, le traitement et le mé- dicament que le patient a reçusantérieurement, reçoit en même temps ou recevra ultérieurement, l'état de santé général du patient, la fréquent du traitement et naturellement le but et la nature de l'effet désiré .
De manière générale, le composé actif est administré -en une quantité bénéfique au point de vue physiologique, L'adminie- tration peut se faire en une seule dose ou en plusieurs dopes réparties dans le temes, Il est également évident que tous les composés suivant la présente invention n'élisent pas une dose identique pour obtenir un effet thérapeutique cu prophylactique; et les spécialistes comprendront qu'une certaine variation peut exister entre; les doses des compesés, pour obtenir des effets bénéfiques maxima.
Il est également à noter que la dose initia- le ou les doses initiales peuvent, lors d'un traitement particu- lier, être plus élevéesque les doses ultérieures, en tenant compte de la situation médicale particulière et du désir d'ob- tenir un effet rapide par une administration initiale de doses relativement élevées, après quoi les doses peuvent être ramenées au minimum nécessaire, (dose d'entretien).
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Une dose unique excède rarement 400 ou 500 mg de com- posé actif suivant l'invention, bien que des quantités plus élevées puissent être utilisées, dans des cas particuliers. Des doses extrêmement faibles peuvent être d'une certaine efficaci- té, mais une dose unique inférieure à environ 1 ou 2 mg est, en pratique, rarement utilisée. De petits animaux présentant une sensibilité physiologique élevée, on peut, lorsqu'on fait usage de composés très actifs, employer des doses nettement plus faibles. '. Le.; doses peuvent être répétées, en quantités identiques, supérieures ou inférieures, pendant un certain temps, aussi long- temps qu'une amélioration de l'état du patient est observée ou aussi longtemps que les circonstances l'exigent.
Le composé actif est ordinairement administré avec un véhicule ou excipient pharmaceutique non toxique, sous di- verses fermes de dosage pratiques. Ces formes constituent de nouvelles compositions formées du véhicule ou excipient pharma- ceutique non toxique ot d'une quantité physiologiquement béné- fique- l'un ou plusieurs des composés actifs suivant la présen- te invention.
Ces compositions pharmaceutiques font partie du cadre Ce la présente- invention Comme véhicules ou excipients pharmaceutiques non toxiques appropriés, on peut citer des li- quides, tels que l'eau, l'eau aromatisée, les alcools, les si- reps, les. élixires, les mucilages pharmaceutiques, tels que l'aca- gaz ou la somme adragatne, des huiles, telles que des huiles 'arigine ruinerai, animale:
, végétale ou synchétique, comme l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile de poisson, notam- ment l'huile de foie de morue , etc., pour l'administration par la vcie bucale, l'eau, le sérum physiologique, lé propylè- ne glycol n solution aqueuse, le polyéth$lène glycol en solu- tion aqueuse, le lactose en solution aqueuse, le maltose en solution aqueuse, le glucose (dextrose) en solution aqueuse,
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le saccharose en solution aqueuse, etc., pour l'administration par injection.
Comme véhicules solides approprias, on peut citer les capsules, en gélatine molle, les capsules en gélatine dure, les pilules, comprimés ou capsules libérant lentement le médi- cament ou retardant la libération de celui-ci, les poudres, les véhicules utilisés pour obtenir des comprimés, etc. Des véhicu- les pharmaceutiques non toxiques solides ou liquides approprié.. sont bien connus et on peut choisir, parmi ces véhicules, ceux qui conviennent et qui sont disponibles, selon des techniques de prescription bien connues. Les compositions suivant la pré- sente invention peuvent, par exemple, se présenter sous forme de solutions, de suspensions, de sirops, d'élixirs, du comprimes, de capsules, de poudres, etc.
Un grand nombre de véhicules ou excipients pharmaceu- tiques appropriés sont décrits dans l'ouvrage "Remingten's Practico of Pharmacy" édité par E.W. Martin et E.F. Cook, 12e édition, 1961, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie, Etats-Unis d'Amérique.
Dans ces nouvelles compositions-pharmaceutiques, l'in- grédient actif de formule (1) ou (2) est présent -on une quantité' physiologiquement intéressante, comme on l'a déjà signalé. En pratique, ceci signifie que l'ingrédient actif constitue ordinai- rement au moins environ 0,01 en poids, par rapport au poids total de la.composition. Lorsqu'un composé doit être administra parla voie buccale dans de l'eau ou un autre milieu liquide, la concentration est;. ordinairement comprise entre environ 0,5 et 5,4 en poids d'ingrédient actif. 'Pour les injections, des concentra- tions comprises entre 2 et 20 % sont satisfaisantes.
Dans les comprimés, les poudres, les capsules et les.produits analogues, la quantité d'ingrédient actif peut, si on le désire, aller qusqu'à
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90 à 95 % ou davantage du poids de la composition totale. Les composés actifs suivant la présente invention peuvent, si on le désire, être mélangés avec une ou plusieurs autres matières pharmaceutiquement actives, pour obtenir des effets, traitements et avantages combinés. Parmi ces autres matières, on peut citer, à titre non limitatif, les vitamines, les produits antalgiques, les tranquilisants, les antibiotiques, les agents antitussifs, etc.
Les compositions peuvent évidemment contenir des agents mo- dificateurs pharmaceutiques appropries, tels que des matières colorantes, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des agents de solubilisation, e. c., coe le comprendront bien les spécialistes.
L'invention ressortira davantage des exemples illus- tratifs suivants, dans lesquels les parties et pourcentages sont en poids, sauf indication contraire: EXEMPLE 1 .
EMI11.1
3 ( 5 )-ac étamido-4-bromo-1-N, N-diméth,ylcarbamylpyrazole, Un mélange de 10,2 grammes de 4-bromo-3-acétamid.opy- razole et de 2,3 grammes d'hydrure de sodium dans 100 ml de té- trahydrofuranne est -agité et chauffé au reflux pendant 15 mi- nutes. On ajoute du chlorure de N,N-diméthylcarbamoyle (5,6 gram- mes) et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange est filtré et le filtrat est concentra jusqu'à obtention
EMI11.2
de 13,6 grammes de 3 ( 5 )-acétamido-4-'fomo-1-N, N-di méthylcarbamyl- pyrazole. Par recristallisation dans du benzène, on obtient un pro- duit fondant à 124-125 C.
EMI11.3
Analyse, calculé pour aH11N402Br: C = 34,9 leu; H = 4,0 leu trouvé : C = 35, 6 ;o; H = 4,0'% Le 3-'ac3taaido-4-bromopyrazolc est obtenu par le pro- cédé suivant:
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Une solution de 16,6 grammes de 3-aminopyrazole dans 75 ml d'acide acétique et 40 ml d'anhydride acétique est chauffé sous reflux pendant 1 heure. Le solvant est chassé sous pression réduite, puis on ajoute 200 ml d'eau et on chauffe la solution au reflux pendant 4 heures, puis on la refroidit. Le précipité de 3-acétamidopyrazole est recueilli; rendement: 21,3 grammes, P.F. 222,5-223,5 C.
Analyse, calculé pour C5H7N3O:C = 48,0 % H = 5, 6 %; N = 33,6 % trouvé: C = 48,2 %; H = 5,8 %; N = 34,0 %
A un mélange agité de 3,0 grammes de 3-acétamido- pyrazole et de 10 ml d'eau, on ajoute 4,0 grammes de brome.
Après 3 heures, la solution est neutralisée avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et, après un certain temps, un pré- cipité de 3-acétamido-4-hromopyrazole est recueilli (rendement: 3,3 grammes). Ce.produit est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, P.F. 144,5-145,5 C.
Analyse calculé pour C5H8N3OBr. C = 29, 4 %; Il = 3,0 %; Br = 39,2 trouvé : C = 30,7 %; H = 2,8 %; Br = 37,5
Le 3(5)-acétamide-4-bromo-1-N,N-diméthylcarbamylpyra- zole de cet exemple présente un ensemble remarquable de proprié- tés pharmacologiques, notamment une activité analgésique et une.
activité anti-'inflammatoire . Le compose est avantageusement utilise sous forme d'une solution injectable à 1%, 2%, 5% et 10 % en poids dans un mélange à 10% d'éthanol et à 20% de propy- lène dans du sérum physiologique isotonique ainsi qu'en quantités de
5, 10 et 25 mg, dans des capsules en gélatine dure scellées ene deux pièces, de même quo dans des capsules en gélatine molle, pour l'administration par la voie buccale. En application pharmacologique, le composé est administré, sous ces formes, à des doses de 5-100 milligrammes.
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EMI13.1
Le mode opératoire général do l'exemple donne! ci-dessus, est répète en utilisant du 4-bromo-3-acétamidopyrazole comme réactif pyrasolique et on faisant usage, en quantités équivalen-
EMI13.2
tes sur une base molaire des chlorures de aminé -N-carbonyle sui- vante au lieu de dim6thylcarbamyle ce qui permet d'obtenir les
EMI13.3
composés indiqués à titre d'exemples dans la liste suivante;
EMI13.4
Exem- Chlorure d i.- plu ill.1Ü1Q -N- rz, carbonylé ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯produit¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 2 chlorure de N- 3¯ac<jtamido-4-brorao -1-N-méth' yl-N-dthyl- mthyl-l-6thyl- carban:ylpyrazole carbMn&yle 3 chlorure do N- 3-acétamido-4-brorao-1-N-déthyl-N-iso- méthyl-N-iso- propylcarbanyllyrazole propylcarbanoyle 4 chlorure de N- 3-acétamido-4-bromo-1-N-méthyl-N-sec- méthyl-N- soc butylcarbrzmyl.nyrazole "butyl c arbanioylo 5 chlorure (1(:
Il- 3-a.céta.^lido-'-tomo-1-PZ-méthyl-N- m....yl-N-n.- n-hoxylcarbwiylpyrazole
EMI13.5
<tb> hoxylea <SEP> rba-
<tb>
EMI13.6
noyic 6 chlorure de N- 3-acétamiclo.4-bromo...1-N-méthyl-Nméthyl-N-(pcn- (pentêr.-2-y1}ca,rbamylpyrazole ten-2-yl)carbamoyic 7 chlorure de N- 3-ac6tamiodo-4-bromo-1-N-méthyl-l;ntT:,yl-."t-( 2-hylx, ..(-hyclroxythyl ) -c arbamylpyrazole 7y%'thyl) cnrbaïnoyle 6 chlorure de N- 3-nCÉta.Ilc2a- -broma-1-N-méthyl-N- . :
thyl-Tr-r:Gth /xy+1Ó thoxyr.1éthy lcarbamylpyra.zolc anyl.-ca"rbc.rloyle 9 chlorure de Il- 3-acétamido-4-brono-1-N-méthyl-Nméthyl-N--mnétho- mcthcxypropylcarbarnyipyrazole
EMI13.7
<tb> xypropylcarba-
<tb>
<tb> mayle
<tb>
EMI13.8
10 chlorure de N- 3-acétanido-4-bromo-1-IT-méthyl-N- m6thyl-N-diiii6- Ùiméthy lar:1ino c arbwny l pyrazo 10
EMI13.9
<tb> thylaminc <SEP> carba- <SEP>
<tb>
<tb> moyle
<tb>
EMI13.10
11 chlorure de N- 3-a,cétamido-.-bromo-1-N- méthyl-N- r.,ithyl-N-did- diéthylcarainoéthylcarbamylpyrazole thylamino éthyl- c8,rbrun0ylc
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EMI14.1
11 chlorure de N- né- 3-acéta.mic?o.-f-bromo.1..N-mé thyl--IT-. thyl-N-diéthyl-ami- di6thvlannnobthylcarbanyl'nyrazole no ethylcarbamoyic 12 chlorure de Nwruahyaw 3.-.ctt.,milot.broma 1-It.Mthy,-rô-.
N n-.W o5y.carbay.e n-propylcarbomylpyrazolc 13 chlorure c1e N-mé- 3-actaniiao-:.bromc-1--Td-.mthy.-Ti- thyl-N-isobutyl- igobutylcarbamylpyraKole carbamoyle 14 chlorure do N-mé- 3-actt^i?o-..-brorao-1-TV-.méthyl-:r-. thyl-N-allyl- allylcarbaraylpyrazolo
EMI14.2
<tb> carbamoylo
<tb>
EMI14.3
15 chlorure de N-r.1- 3-<cêtaz.mico-.t-bromr-1-TT-méthyl- t,. thyl-N-uethoxy- m 6 the xy é thyl c arbruwl,yra zo l(! éthylcarbamoyle
EMI14.4
Dos exemples 1 15 peuvent Sire répètes, en utilisant une quantité similaire de chlorure de thiocarbamcyl ccrrcspon '- clant, au lieu du chlorure de cu.rb!l!':1o' v.) indique, pour obtenir icc thiocarbamylpyrazolos correspondants.
EMI14.5
De manière similaire, les modes opératoires décrits ci-dessus peuvent être répètes, en utilisant les chlorures 'le
EMI14.6
4-ohloro-,, 4-fluoro, 4-alkyl ut 4-trifluorcKéthylcarbaraoylt; et thiocarbamoyle correspondants, ru lieu du chloruru de carbamyle ou du chlorure de thiocarbamoyle indique, de ma- nière à obtenir les cnrbarnylpyr8,zolos et thiocnrbl'.r:1yl::yrazolc8
EMI14.7
correspondants. De manière similaire, les exemples précédents peuvent
EMI14.8
être répètes, en utilisant les chlorures de carbw..:.yle et de
EMI14.9
thiocarbamoyle correspondants, qui ne contiennent que de l'hy-
EMI14.10
drogène dans la position 4, pour obtenir los carbsunyipyrazcip.:: et thiocarbamylpyrazoles non substituas dans la position 4 cor-
EMI14.11
respondants, comme montré dans l'exemple suivant:
EMI14.12
EXEMPLE 16.
3 acétru::io-1-îl,N-üi;néth.ylcarbeuYlnyraza:Lc Un mélange de 12,5 5 ; de 3-acétamidopyrazole et de 4,7 grammes d'hydrure de sodium (53 %) .dans 100 nil d'éther di- méthylique d'éthylùne glycol est agité et chauffe au reflux
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pondant 30 minutes. On ajoute du chlorure de N,N-diméthyl- carbamoyle (10,7 g) et le mélange est chauffé au reflux jusqu'au lendemain. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. La matière solide restante est recristallisée dans du benzène, ce qui permet d'obtenir 12,5 g de 1-N,N-dimé-
EMI15.1
thylcarbamyl-3--actamidopyrazola f i'.'. 122-124 0.
Analyse, calculé pour C8 H12N402: 0 :: 49,0 %; H 6,2 fla N - 28,6 trouvé: C = 48,0 %; Il = G, 2 ; %d = 28,8 %
Le composé est utilisé des doses de 25,50 et 100 milligrammes dans des capsules en gélatine dure en deux pièces, pour l'administration par la voie recale. Le composé peut aussi être utilisé avantageusement sous forme de solutions injectables à une concentration de 5 et 15 % en poids dans du sérum physio- logique isotonique, ou sous forme de solutions injectables des concentrations de 5 et 10 % en poids, dans une solution aqueuse contenant également 5 % de dextrose .
EXEMPLE 17
EMI15.2
;-arnino-1-N,N-diméth:Vlco.rbar.lylpyrazole.
Un mélange de 17,0 grammes de 1.-N,N-diméthylcarbamyl- 3(5)-(p-diméthylarninobenzalamino)pyrazole, de 12,5 grammes de 2,4-dinitrophénylhydrasine et de 0,5 gramme d'acide p-toluè- nesulfonique dans 200 ml d'éthanol est chauffé au reflux pen- dant 30 rlinutes, refroidi dans de la glace et filtré. Le fil- trat est concentré, dissous dans 150 ml d'eau, traité avec du charbon de bois décolorant et extrait jusqu'au lendemain avec du chloroforme, dans un extracteur continu. L'extrait chlorofor- mique est concnntré, ce qui permet d'obtenir 6,4 g de 3 (5)-
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amino-1-IT,Id-dimthylC',rbamylpyro,zole, P.F. 59-62 C qui, par recristallisation lans du cyclohexane, fond z. 63-64 C.
Analyse, calculé pour C6H10N'fO;C = zig,7 7; H = 6,5 1,' = 36,4 trouvé :C = 47,1 fa H = 6,4 fa N = 36p2 i'
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Ce compose peut être utilise sous forme d'une solution à 10 % en poids dans du sérum physiologique isotonique. Des do- ses de 50 à 100 mg peuvent, selon les besoins, être administrées,
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pour des traitements analgésiques et anti-inflammatoires.
EXEMPLE 18.
1-N,N-dirthlaarbar:yl-3-forr.i2xnido?;razole Une solution de 15 g de 3-aminopyrazolo dans 50 ml d'acide formique à 98 % est chauffée sous reflux jusqu'au len- demain (16 heures). L'acide fornique est chassé sous pression réduite (7 mm) et le résidu est chauffe au reflux dans 100 ml d'eau pendant 6 heures. Après refroidissement, le précipité de
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3-'fomanidppyrazolo est reçue'.;-.11, On obtient 10,0 g de produit, Lef. 1G0161wC, Un mélange de 5,7 grammes de 3-frm rnilon;,raxole, de 2,4 grammes d'hydrure te so-iu.t (53 i dans de l'huile minérale) et de 5,3 grandes de chlorure de N,N..(1imthylcflrba.moylc est agité et chauffé sous reflux jusqu'au lendemain. Le mélange est filtre et le filtrat est évaporé jusqu'à aiccitî.
Le résidu ect recristallise dans du benzine, ce qui donne 5,25 grammes de 1N,N-rzirLthylcarbexnyl-3-forr:marni.oz3yrazaies P.P. 75-78 C Le composé le cet exemple poosède une activité anal- gssique et anti-inflruamatcire notable. Ce composé est avantageu- sement utilioé h une concsntratiwn dû 2 5C un poids dans de l'eau, conjointement avec un '\1l.mt aromatisant Il peut t-tre prie par la bouche par desdoses de 10 0 50 mg toutes les 4 à 6 hourra, selon les besoins, peur remplacer la codéine, comme aent antalgique
Ce compose peut également Être- utilisé sous forme d'un
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comprimé contenant 2,5 à 50 ray, 1 à 4 fi en pcids de gélatine et 0,5à 1,5 en poids d'un lubrifiant,
tel que le stéarate de magnésium ou le talc, ainsi que du mannitol comme charge.
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En utilisant les modes opératoires décrite ci-dessus, on peut obtenir les composés suivants:
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<tb> Exem-
<tb>
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pie¯¯ Produit z 9 3-c.lllino-4-chloro-1-N , N-tlimGthylc arbtunylpyra.z ole 20 3-araino-4-f luoro-1 -N-niéthyl-N-éthylcarbaraylpyrazole 21 3-znino-t-txifluorométhyl-1-N-mahy.-N(but:n-2.-yl)-
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<tb> carbamylpyrazole
<tb>
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22 3-.nino-.-éthyl-1-N-mtthyl N-(-hydroxypenty.)c,rbamyl.-
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<tb> pyrazole
<tb>
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23 3^,.i22o- f-méthyl-1-N,N-dimêthylthiocarbamylyrazolo 24 3-aninc-4-chloro-1-N-methyl-N-dthylthiocarbamyIpyrazole 25 3-âormo.mido-t-chl oro-1-u-réthyl..N-éthylca,rbunylpyraza3.e 26 3-'orxrmi.c?o-.r-brorta-1-N-mcthyl-Px-di.éthy.aminothy7.- co.rbylpyraz01e 27 3-formamiclo-4-méthyl-1-N-mrHhyl-N-éthoxypropyl thiocar- banylpyrazole 28 ''-o,oca:n,clo-Ë-chlVro-1-N,N-c7,.m;
thylco,rbamylyrtzzole 29 . ûcr t,nire-%-mahyî-1-P;,N.-d.mthylca,rbamylryrao7.e 30 -.ctcm.c-h-ehlc:ro-1-N,N-diméthyltr,iee,rbcunylpyr,zo7,c 31 3-acùtiQo-4-m0thyl-1-N,N-dimthylthiocarbamylpyrazolc 32 3-wvcte.rct.do-r-chhrro-1-Id-méthyl-N-éthylcarbamylyrazole 33 3-acêtamido-4¯chloro-1 -N-méthyl-N-éthylth.iocarbamylpy- razole 34 --act.clü..-mthyl-.1-Fd-mth.yl-N-éthylcarbnylpyrazole 3ç; -l -üc;.m.= ¯.'-métJiyl-1-N-mc;thyl-N-éthylthiocarbamyl.
.. ;y-raz J '\6 3-e3i ,:r snt.o-1 -N ,id-,imthylcn,rbarnylpyrazolc 37 . .aroiormri:.c".cr- 1-;F,l-::imêthylth.ocarbo,my.yrazo.e 33 . ;-?t3 .:not;:o- r-'rs;::-1-Fr,PZ-eïinthylcarbo,mylpyrazole 39 3--prcT,ion rnodo-d-ehloro-1-N,P;-'ümthylcarbamylpyrazole 40 3-rropionliic-4-r.léthyl-t-N,N-diméthylco.rbamylpyrazole z 3-rúpionruniodo-4- trifluorométhyl-1-N-méthyl-N-sec- butyloarbamyipyrasole
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42 3-f 0 rrnamiclo-4-chlorc-1-N -.'11 é thyl-N -n-p;r:opyl carbamy:Lpyr::.z d;.:: 43 3-oiio-a-ehlcro-1-.N-r.:éhyl.-N-n-.pxopy3hiocarbar::;,lnr-
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<tb> razole
<tb>
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44 3-orma,miao-#-méthyl..i-N-méthyl-I'-n,-hropy,cc.rba.^yl pyr.;,:.c 45 3-fornirrido-jt-bro:o-1-1V'-ré+hyl-Tt-n-propylcarbarny? iyro.zciG 46 3-foxt!ia,r.ido-y-breno-1 ii-rtthyl-Td-i:
o;ropylca,rbamyï,,yr:.zcle 47 3-f orraamic1o-4-chloro-1-N-rnéthyl-N¯inopropylcarb?r ylpyrar jlc - 48 3-acéta.miodo-#-chloro-1-iz méhyl-Td-rétho:;ythylca;,rba..: 1 t.'.v-
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<tb> razole
<tb>
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49 3 fcrnc.miclo-r-chlorr-1-P;-:thyl-N-.,imcaiy Wx^inwcarcw,:^y?y
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<tb> razole
<tb>
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50 3-forr.i2xnido-,.-bromo-1-TJ-rnahyl-N-iobutylo^rbatnyllyr:zol4 51 3'-propionamido-4-n'tethyl-1 -N-mët'- '1-N-allylcarbamylpyrazolo 52 3-a.mino-4-n-propyl-1-N-;néthyl-N-lithylw,inotoy.carbz.::yl-
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<tb> pyrazole
<tb>
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EXEr1PLE 53 -e,cétc,mido-1-Pt-.niréri,ain"c rbc.nv.rwrazrle Un mélange 'le 12,5 (0,1 mole ) de 3.-aec'tunidoyrc. zole et de 4,7 grammes d'hydrure de sodium (53 dans de l'huile) dans 200 ni de diméthoxyuthane est agite et chauffe au reflux pen- dant 30 minutes.
On ajoute du chlorure de pertr.::utry=.necarb^-
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moyle (15,7 g, 0,1 mole) par fractions et on chauffe le melon/1-
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au reflux pendant 8 heures, en agitant. Le mélange réactionnuî chaud est -filtré et le précipité est lavé aven de 1 zcét :t ,1' .:thy... le, Le filtrat est refroidi sur de la /±Lace et le précipite tst re- cueilli, rendement; 4,4 é ."! r.]'. 188-197 C. Le prûoivâtô l''1.bvl',: obtenu est lave à l'eau pour éliminer le chlorure de sodium L' séché; rendement: 1 .,3 3 gj . 202-20oC. Une. fraction de ce produit est recristallise deux reprisoc dans du 11ioXD.l1C; ,)1). obtient du 3-aoetamido-l-N-pipuridinocarbcnylpyrazole pur; l'.Ft 207, -2ûi, QC.
Analyse,.calcule pour C il il 16 1 C s f)5,9 ;,: tt o. 6,(. ?'# trouve : e calo i; if ##-# "?,0 ,1
<Desc/Clms Page number 19>
Ce compose peut être utilisé à des doses de 5, 10 et 50 mg dans des capsules en gélatine dure en deux pièces contenant de l'amidon de'mais comme diluant.
On opère comme dans l'exemple donné ci-dessus, en utilisant d'autres pyrazoles substitués et d'autres chlorures de carbamoyle et de thiocarbamoyle substitués, au lieu des réactifs indiqués dans cet exemple, pour obtenir les composés suivants :
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<tb> Exemple <SEP> Produit
<tb>
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54 3-amino-1 -N-morphoxinocar'.onylpyrazole 55 3-acétamido-1-N-pyrrolidinocarbonylryrazole 56 3-ormamido-1-N-pipéridinocarbonylpyrazole 57 3-formamido-1-N-dc-shydropipériclinocarbonylpyrazole 58 3-actamido-1-N-déshydro.W éridinocarbonylnyrazole 59 3-f ormarnido-1 -N-azabicyclononylcarbonylpyrazole 60 3-acétaraido-1-N-(3,4-diméthylpipéridino)-carbonylpyra- zolo 61 3-^,ccaamido-1-N-p-tolyléthylpipéridinocarbonylpyrazo.e 62 3-fornamido-4-bromo-1-N-m-méthyliiipéridinocarbonyl- pyrazole 63 3-ac6tamiao-4-chloro-1-Iq-p;
-trifluoronéthylpipdr-aino- carbonylpyrazole 64 3<-acétamicdo¯4-chlcro-1 -N-p-thylpipôridino- (thiocarbonyl)pyrazole 65 3-propionamiùô -:-bromo-1-N-'p(n-butyx)pipridin-.
(#bh,iocnrbonyl) pyrazolc 66 3-actjta!niûo¯4 inéthyl-.1 -N-o-mdthylpipériûino- (thiocarbonyl)pyrazolc 67 3-formuniû.o--chloro-1-tn-'benzy.pip:cidinocax'bonyl.- pyrazole 68 -vcc;t4.m:ï. -:-chloro-1-Tr'-(rn-vthoxycnrbony.pipéridino)- carbonyipyrazoïc 69 3-acétamido¯4-chloro-1-N¯clw±3hyaropii;ôridingoabonylpy
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<tb> razole.
<tb>
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70 3-formamido-4-chloro-1-N-(3-méthyl-4-éthylpipUridino)-
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<tb> carbonylpyrazole
<tb>
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71 3-acétamidoM4-méthyl-1-N-pyrrolidinocarbonylpyrazole 72 3-'ormamido-4-chlorc-1-N-p-mCthylpipCriaino- ( th.occ,rbonyl ) pyrc,zolo 73 3-propionamidc-.-isopropyl-1-.T,;
-p-isopropylpipéridi-
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<tb> nocarbonylpyrazole
<tb>
EMI20.5
74 3-cwmino-y-fluoro-1-Td p-(n-propyl)pipéridino",7- ca! bonylpyrazole 75 3-acdtwnido-4-éthyl-1-1-phénéthylpipéridinocai-bonyl-
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<tb> pyrazole
<tb>
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76 3-formatnido-4-chloro-1-N-(p-diéthylaminoéthylpipé- , ridino)carbcnylpyrazolo 77 3-acétarnido-4-bromo-1-IS-(p-pyrroüdinoéthylpipéridinû)carbonylpyxazole 78 3-a cÉta..mico-ct-.^.!éthyl-1-TT-(p-butoxycarbonylpipéric;ino)carbcnylyyrazolG 79 3-acotamiâo# ;
-chloro-1 -ïï-i/¯3 , 4-di ( 2-hydroxydthyl ) pi,p±ridino¯7carbonylpyrazole 80 3-formamidc-.a-brt,rno-1-N-o--telyléthylpipéridinocarbonyl-
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<tb> pyrazole.
<tb>
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Les exemples demies ci-dessus peuvent être répétés,
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pour obtenir d'autres composés tombant dans le cadre de la pré-
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sente invention, à condition de choisir les réactifs appropriés, comme le comprendront .- bien les spécialistes.
REVENDICATIONS.
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1- Composes répendant à la formule:
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dans laquelle deux doublesliaisons sont présentedans le noyau
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et (±)-xkT(R1R) est placé sur un des atomes d'azote X est de l'oxygène ou du soufre; B, est un radical méthyle ; R2 cet un radical alkyle oontenant 1 ç 6 atomes do carbone ou
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alcon-2¯yle à 3 - 6 atomes de carbone, lié à l'atome d'azote du groupe carbamyle par un atome de carbone primaire ou secon- ,tire du radical alk(èn)yle; alkoxya lkyle à 2 - 6 atomes de
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carbone au Gotal;Jim8thylillino;
ou dialkylaminoalkyle, chacun desgroupes alkyle de la partie dialkyle contenant 1 ou 2 ato- mes de carbone, tandis que le groupe alkyle restant contient 1 à 4 atomes de carbone avec un total de 3 à 7 dans le groupe
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cliall:ylcr2inoallcyle ; ou bien IL et Et 2 f ment conjointement avec l'atome d'azote du groupe carbomyle un groupe morphulino; pyrrolidyle; déshydro-
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pipbridyle; azabicyclononylo ou pipéridyle de structure:
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o;,. '1 H ou CH3;
Y2 = H, CH3, C2H5 ou COOR5, R5 étant un radical allyle è 1 - 4 atomes de carbone et Xyz = H, un radical alky.- le à 1 - 6 atomes de carbone, un radical hy.roxyalkyle à 2 - 6 atomes de carbone, le radical trifluoromthyle, un radical COOR6 où Il est un radical alkyle à 1 - 4 atome de carbone, un radi- cal dxalkylaminoalkyle à 3 - 7 atomes de carbone dont chacun des groupes alkyle dont la partie dialkyle contient 1 ou 2 atomes de carbone, tandis que le groupe alkyle restant contient 1 à 4 atomes de carbone, un radical pyrrolidinométhyle ou arylalkyle à
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7 - 9 atomes de carbone ; R3 est de l'hydrogène ou un groupe acyle à 1 - 3 atomes de car- bone ;
R4 est de l'hydrogène, du chlore, du brome, du fluor, un groupe alkyle à 1- 3 atomes de carbone ou trifluorométhyle.
2.- Composés suivant la revendication 1, dans lesquels X est de l'oxygène, tandis que IL et R2 sont réunis de manière à former un noyau pipéridino et, en particulier, un noyau pirpé- ridyle mono-substitué dont le substituant est dans la position para par rapport à l'atome d'azote du groupe carbonyle .
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3.- 1-N¯( ' 4-mtithylpipéridino)carbonyl-3-(5)formanido¯ 4-chloropyrazole.
4 : - 1 -N-( 4-méthylpif oridino:- ) carbonyl-3 ( 5 ) -± ornamiJc# 4-méthylpyrazole.
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5.- 1-Pd-(-mcahylpipvric:inc)ca,rbonyl-3{5)-:cc:tami.a- 4-chloropyrazole, G.- 1 N-{r-méthylpipériûino)carbonyl-3{5}-e,céta:nido- 4-méthylpyrazole .
7.- 1-N-{t-mÉthylNipéridino)carbonyl-3{5)-propionami-- doi4-chloropyraaole .
8 .- 1-N-( .-méthylpipéridino ) car'aonyJ.-3 ( 5 )-propiona.- mido-4-méthylpyrazole.
9. - Composes suivant la revendication 1, dans lesquels R2 est un radical alkyleà 1 - 4 atomes de carbone, tel que mé-
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thyle, éthyle, n-prupylo, isopropyle, n-butyle, sec-butylet etc.
10.- 1-Pt,?T-diméthylc^rbc.myl-3(5)-furr:amidapyx:zcle.
11.- 3(5}-acctFUnido-1--î,N-dimc;thylcarb^,r..ylpyrazole .
12.# 1-Td-méthyl-Td-i:3oprorylcnrbarny7.-2(5)-formamiclopy- razole.
13. - 3(5)accaamiclo-1-i'3-méthyl-N-isr.rprapylcarba:nylryr.- zole.
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1'r.- 3(5)-actamido-1-N-méthy.-N-isopropylcarbamyl- pyrazole.
15.- 1-N-scc-butyl-N-méthylcarbamyl-3(5)-formamido- pyrazole.
16.- 3(5)-acétamido--1-N-sec-butyl-N-méthylcarbamyl- pyrazole.
17.- Composés suivant la revendication 1, en substance, tels que décrits dans les exemples 1 à 80.
13.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un com- posé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.
19.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé a) en ce qu'on fait réagir l'halogénure de N-(thio)carbonyle approprié avec l'amine appro- priée correspondante, b) on fait ,éagir du (thio)phosgène suc- cessivement avec les deux aminés appropriées, ou c) on fait réa- gir un (thio)uréthane correspondant avec l'amine appropriée correspondante .