BE673569A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à un procédé et un appareil de lyophilisation, 
La lyophilisation est; dans son état actuel, une technique dans laquelle les produits à conserver sont congelés, puis déshydratés par sublimation sous vide. El- , le permet de-dessécher et de conserver à l'état sec des produits tels que bactéries,   vaccins,   plasma et fractions plasmatiques, tissus d'origine animale et humaine, ali- ments, etc. Elle se fait dans une installation comprenant une source de chaleur, une enceinte destinée à contenir une substance à lyophiliser, une source de vide reliée à ladite enceinte et un dispositif pour éliminer la vapeur d'eau extraite de ladite substance par sublimation (éjeoteurs à vapeur ou condenseur refroidi par un moyen quelconque).

   Normalement, la vapeur circule librement, sans subir de variations brutales de pression jusqu'à son   élimination.   Un vide poussé de l'ordre de 25 microns est maintenu pendant la durée de la   dessication.   La chaleur nécessaire à la vaporisation de la glace est fournie par la source de chaleur qui assure à la substance en sublima-      tion une température optimale. 



   Le problème du chauffage s'avère délicat; il est en effet, difficile de faire parvenir assez de cha- leur à la substance pour lui permettre de se sublimer ra- pidement sans risquer de la faire fondre, La prudence re- quise dans la conduite du chauffage, allonge   considéra-   

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 blement la durée de l'opération faisant ainsi de la lyo- philisation traditionnelle une technique onéreuse. 



   La présente invention a pour objet de remédier à cet inconvénient, en neutralisant dans de sensibles proportions, les phénomènes qui gênent l'évaporation au travers de la couche sèche de plus en plus épaisse qui apparaît à la surface de la substance pendant la lyophili- sation. Une technique de ce genre a pour avantage d'accé- lérer le processus sans mettre la substance en danger et, oomme elle se fonde sur la récupération des pertes, elle n'entraîne aucune consommation d'énergie. 



   A cet effet, on interpose un moyen de rétention transitoire de la vapeur d'eau sur trajet que suit cet- te vapeur d'eau depuis l'endroit où elle s'échappe de la substance en cours de lyophilisation jusqu'à l'endroit où cette vapeur d'eau est éliminée. Ce moyen de rétention transitoire de la vapeur d'eau assure une condensation transitoire de celle-ci, et est constitué par une surface interposée sur le trajet de la vapeur d'eau entre   l'encein-   te susdite et le dispositif pour éliminer la vapeur   d'eau*   Ladite surface doit être correctement refroidie et de na- ture adéquate à provoquer la condensation et la revapori- nation réversible de l'eau. Ce phénomène a lieu à la fa. veur d'une pression optimale réglable à volonté à la sur- face de condensation.

   Il est donc important que l'instal- lation comprenne également des moyens pour augmenter lo- calement la pression de la vapeur d'eau en amont de la surface de rétention susdite. 

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   Dans une forme de réalisation de l'installation, dans laquelle le dispositif pour recueillir la vapeur est constitué par la surface extérieure d'un condenseur re- froidi de forme cylindrique, monté dans une cuve en liai- son avec la source de vide et présentant une entrée pour la vapeur d'eau, le moyen de rétention provisoire de la vapeur d'eau suivant la présente invention est constitué par la surface extérieure d'une paroi cylindrique coaxiale au condenseur, cette paroi étant interposée entre la sur- face extérieure du condenseur et la paroi de la cuve, l'entrée susdite débouchant dans l'intervalle entre la pa- roi de la cuve et la paroi   cylindrique   formant le moyen de rétention transitoire.

   Pour pouvoir être correctement   re..   froidi, le   cylindre'formant   le moyen de rétention est, de   préférence,   métallique. En vue d'augmenter localement la pression en amont de la surface d: rétention,   l'intervalle   susdit communique avec   l'intervalle   entre la paroi cylin- drique formant le moyen de rétention et le condenseur par au moins une ouverture pourvue d'un moyen de freinage ré- glable de la vapeur d'eau. 



   Dans une forme de réalisation préférée de l'in- stallation suivant la présente invention, le moyen de frei- nage de la vapeur d'eau est constitué par au moins un joint en une matière poreuse élastiquement déformable dont les pores sont ouverts. Dans cette forme de réalisation, un joint est établi entre le bord inférieur de la paroi cylin- drique formant le moyen de rétention transitoire et le fond de la cuve, tandis qu'un autre joint est établi entre le bord supérieur et la paroi cylindrique formant le moyen de 

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 rétention transitoire dans la cuve.

   Les joints poreux peuvent subir une compression variable, opposent donc une résistance plus ou moins grande au passage de la vapeur d'eau et permettent de créer la pression optimale nécessaire en amont de la surface de rétention transi-   foire   de la vapeur d'eau* Avantageusement la surface extérieure du cylindre formant le moyen de rétention transitoire de la vapeur est rugueuse ou bien porte une couche de matière présentant une certaine affinité pour la vapeur d'eau sans gêner sa revaporisation. 



   D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description   suivan-   te d'une forme de   réalisation   donnée à titre   illustrant   et non limitatif en référence aux dessins   ci-annexés.   dans lesquels: - la figure 1 est une vue en élévation aveo coupe partielle d'une installation de lyophilisation sui- vant la présente invention; - la figure 2 est, à plus grande   échelle,   une vue en perspective montrant les éléments dissociés l'un de l'autre d'une partie de l'installation de lyophilisa- tion représentée à la   figure.1}   et - la figure 3 est un diagramme de lyophilisa- tion montrant en ordonnée la température (t) du produit en fonction du temps (T). 



   Dans ces différentes figures, les mêmes nota- tions de   référence   désignent des éléments identiques. 



   Une installation de lyophilisation comporte traditionnellement les éléments suivants.un récipient 1 

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 contenant le produit à lyophiliser p et pourvu d'un chauf- fage réglable constitué par un bain d'air chaude Ce ré-   cipient   est raccordé par un large conduit 3 muni d'un mou-   linet 4 indicateur d'évaporation à une cuve cylindrique 5   reliée à une pompe à vide par un conduit 7 pourvu d'une valve 8 pour casser le   vide.   Une jauge par conduction 9 contrôle la tension des vapeurs émises par les produite en coure de lyophilisation dans le récipient 1. 



   La cuve 5 contient un condenseur 10 cylindrique ouvert 4 se. partie   supérieure,   fermé à sa partie   inférieu-   re et coaxial. Le condenseur 10 repose, par un bord supé- rieur 11, plan et circulaire, sur le bord supérieur de la cuve par l'intermédiaire d'un joint torique 12. La paroi du condenseur 10   délimite   ainsi avec la paroi de la cuve 5 une chambre annulaire raccordée 4 la pompe à vide 6 et où circule vapeur d'eau. Le oondenseur 10 contient un bain réfrigérant r constitué par un mélange d'alcool et de glace carbonique. 



   Pour lyophiliser, on procède ordinairement comme suit. On congèle le produit à lyophiliser p contenu dans le récipient 1 en plongeant celui-ci dans un mélange ré-   frigérant,   qui le porte à une température intérieure à 20'. 



  Le récipient étant raccordé à l'installation, on fait le vide et on accélère le processus par un chauffage prudent contrôlé par un thermomètre 18. Le passage de la vapeur d'eau est indiqué par la rotation du moulinet 4 jusqu'à la fin de l'opération.   On   voit aussitôt se former à la sur- face du produit congelé une couche de substance sèche qui s'épaissit progressivement. A mesure que la dessication 

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   progresse;   cette couche va offrir une   résistance   oroissan- te au passage de la vapeur d'eau freinant de plus en plue l'allure de la lyophilisation.

   Suivant la présente inven- tion on   remédie 4   cet inconvénient classique en complétant comme suit l'appareillage décrit ci-dessus, On intercale entre la paroi de la cuve et celle du condenseur 10 une paroi cylindrique 13   ooaxiale   subdivisant le volume inter- médiaire en deux chambres annulaires concentriques, La sur- face interne de cette paroi 13   délimite   avec le condenseur 10 une chambre de condensation 14. La surface externe de cette paroi 13   délimite   avec la paroi de la   cuve 5   une zone périphérique 15 communiquant librement avec le   récipient   1. 



  L'ensemble des cavités constituées par le récipient 1, non raccord 3 avec la cuve 5 et la zone   périphérique   15 ménagée dans   celle-ci   réalise une chambre   d'évaporation.   



  Toutefois les parois de cette chambre les plus voisines du condenseur doivent être assez refroidies pour provoquer par endroits la fixation transitoire d'une partie de la vapeur circulante.Celle-ci s'écoule finalement dans la chambre de condensation   14   au travers   die   deux jointe po-   reux   16 et 17 à pores   ouverte,   le joint 16 séparant le bord inférieur de la paroi cylindrique du fond de la ouve, tandis que le joint 17 sépare le bord supérieur de la   pa-   roi cylindrique du rebord   11   du condenseur.

   Ces j'oints 16 et 17 sont avantageusement en une matière plastique expan- sée à pores ouverte comme une mousse de chlorure de poly- vinyle ou de   polyuréthane   compressible à volonté et per- mettent de régler le passage des vapeurs de la zone ou chambre d'évaporation (1, 3, 15) vers la zone de   oonden-   

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 sation (14). 



     L'expérience   a montré qu'une semblable instal- lation permet de lyophiliser avec des gaine de temps de l'ordre de 35% selon certaines conditions qu'il faut pré-   ciser.   



   1  Conditions de   pression    Des variations de l'ordre du dixième de millimètre dans l'épaisseur des jointe 16 et 17 poreux entraînent de sérieuses   modifica-   tions de la vitesse de lyophilisation. Il y a un degré de compression des jointe optimal à trouver par tâtonne- ment en rapprochant plus ou moins les bases supérieure et inférieure de la cuve 5 des extrémités   correspondan-   tes de la paroi 13 cylindrique. Il est curieux de consta- ter que dans un tel système l'évaporation se fait très énergiquement en dépit d'une augmentation importante (par- fois supérieure à 700 microns) de la pression dans la chambre d'évaporation (1, 13, 15).

   Il est probable que cette augmentation de pression en amont des joints 16 et 17 est incapable de freiner l'évaporation de la substance en raison des condensations compensatoires qui se font au contact de la surface extérieure de la paroi 13   cylin-   drique. 



   2  Conditions de température. La paroi cylin- drique   13   doit se trouver constamment 4 une température inférieure à celle du produit que l'on sèche, pour fixer facilement la vapeur d'eau qu'il émet. Par contre, un re-   froidissement   excessif de cette paroi   générait   le départ de l'eau fixée vers le condenseur. Il est donc nécessaire que cette paroi   sit   refroidie à une température optimale. 

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   On obtient ce résultat dans la présente installation en plaçant ladite paroi à une distance convenable du conden- seur. En outre,cette paroi est, de préférence, métalli- que, afin qu'elle soit facile   à   refroidir ( cuivre, alu- minium, acier inoxydable, etc.)$ 
3* Nature de la surface. Outre le fait que le phénomène de condensation recherché se produit en propor- tion de l'étendue de cette surface, il est évident que la nature de cette   surface,   joue un rôle important.

   L'expé-   rienoe   prouve que   l'on   peut accroître encore.davantage la vitesse de lyophilisation soit en rendant rugueuse la soit surface de la paroi 13,/en recouvrant cette surface direc- tement ou par   l'intermédiaire   d'un support poreux d'une substance donnée   d'une   certaine affinité pour la vapeur d'eau.

   De bons résultats ont été enregistrés avec diffé- rents groupes de substances tels que agents tensio-actifs diverti, substances hygroscopiques ou   adsorbantes,   certains silicates etc, leur efficacité toutefois, peut être varia- ble, capricieuse, voire marne nettement négative selon les circonstances* Le soin apporté à leur mise en place, leur choix judicieux est très important au point de vue de leur efficacité non moins que les qualités des supports poreux auxquels on les incorpore (papier   filtre,   minces feuilles de bois. amiante, etc.).

   Enfin, le succès dépend ; aussi du degré d'affinité de la substance pour la vapeur d'eau car la fixation de celle-ci doit être essentielle- ment réversible* Si la substance utilisée ne restitue pas assez facilement l'eau fixée, elle peut bloquer le méca- nisme. 

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   En résumé, la rétention provisoire de la vapeur d'eau sur la paroi 13 formant un condenseur intermédiaire est à la base du mécanisme de   l'accélération   de l'émission de vapeur. Cette rétention est tributaire des trois fac- teurs précitéspression sur la paroi, température de celle-ci, affinité de la.surface pour la vapeur d'eau, Ces facteurs peuvent être combinés de telle façon que la lyo- philisation progresse à une vitesse remarquable) le pro- blème consiste, en pratique, à trouver par tâtonnement les meilleures combinaisons de ces trois facteurs dans chaque cas particulier; la chose n'est pas aisée car ces trois facteurs s'influencent mutuellement. 



   Les expériences faites dans   l'installation   sus- dite sur du lait frais ont montré les plue grandes vi- fesses de   dessication   (gain de temps de 35%) dans les circonstances suivantes! 1) pression sur la paroi 13 de l'ordre de 600 à   700   microns} 2) température de la paroi 
13 toujours inférieure à -20 C;

   3) paroi 13 constituée d'une surface métallique rugueuse ou lisse mais, dans ce cas,   reoouverte   d'une mince feuille de bois, de papier filtre   , voire\de   papier   d'émeri.     Bien   entendu, dans ces expériences, l'intensité   du.chauffage   était la même que dans les opérations classiques servant de témoin.. , 
Dans ces expériences les conditions de tempe- rature et de pression étaient fixées invariablement pen- la . dant toute la durée de/lyophilisation, mais la marche de l'opération aurait été beaucoup-plus rapide encore si on avait fait varier ces facteurs pendant la lyophilisation elle-même. Il est clair, en effet, que les conditions 

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 optimales varient à chaque instant avec la température de la substance qui sublime. 



   Il est difficile de se figurer comment le jeu de tous ces facteurs aboutit à une émission accrue de va- peur d'eau. On est tout naturellement amené à penser que la paroi 13 par son rôle de condenseur réversible inter- médiaire soustrait statistiquement une partie des molé- cules d'eau émises par le produit à l'inévitable réadsorp- tion qu'elles subissent dans les pores de la couche sèche* 
Il en résulterait une récupération plus ou moins grande de l'énergie cinétique normalement perdue dans ces phéno- mènes de réadsorption en supposant, bien entendu que le travail d'extraction des   molécules @eau   hors de ladite paroi 13 soit moindre que celui qui est nécessaire pour extraire les molécules d'eau de la couche sèche du pro- duit en cours de lyophilisation .En fait,

   l'expérience prouve que l'efficience du mécanisme d'accélération s'ac- croît jusqu'au terme de la dessication en proportion de la quantité de matière sèche formée. En d'autres termes, le bénéfice de l'opération porte plus sur la période de désorption que sur la sublimation proprement dite. 



   Ainsi, on pourrait grâce à l'invention, augmen- ter encore davantage la vitesse de lyophilisation en ao- croissant l'apport de calories, sans provoquer évidem- ment un début de fusion de la substance en cours de lyo- philisation. 



   Le diagramme de la figure 3 fait apparaître -clairement ces phénomènes et indique à tout   instant!   la température T d'un produit en cours de lyophilisation. 

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  La hauteur AB de l'un ou l'autre rectangle ABCD et ABC'D' correspond à la température atteinte par le produit sec, tandis que la longueur respectivement BD et BD' de ces rectangles est proportionnelle à la durée de l'opération, Les deux courbes qui y figurent représentent respective** ment l'évolution thermique d'un produit lyophilisé de ma-      nière traditionnelle (courbe I en trait plein) et celle , (courbe II en traits interrompus) d'un produit équivalent soumis aux conditions réalisées suivant la présente in- vention. On constate qu'au début de   l'opération)les   deux courbes restent très voisines. La dessication a pratique- ment la même allure dans les deux   ('.;Le.   Ensuite, on voit la courbe I correspondant à la méthode classique se re- lever plus rapidement que l'autre.

   Vers la fin de   l'opé-   ration, la courbe II correspondant au procédé suivant l'invention se relève à son tour rapidement, coupe la pre- mière et atteint la base supérieure du rectangle beaucoup plus vite que l'autre. A cet instant, le moulinet 4 star- rête. Cette base supérieure est atteinte par le produit lorsqu'il est en équilibre thermique avec la source de chaleur à la fin de la lyophilisation .A tout autre instant, cette base supérieure correspond à la somme des. calories utilisée dans la vaporisation de l'eau, d'une ' part, et le réchauffement du produit lyophilisé d'autre part, somme de calories d'ailleurs constante pour une source de chaleur donnée. Chacune de ces deux courbes partage la surface du rectangle correspondant en deux por- tions supérieure et inférieure.

   La surface totale du rec- tangle équivalut à la quantité de chaleur totale dépensée 

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 pendant la durée d'opération. Elle se subdivise en deux parties correspondant,la supérieure, à la quantité de chaleur utilisée dans la vaporisation de l'eau   e   l'in-        térieure, à   la quantité de chaleur absorbés par la sub- stance.

   Lorsque la durée d'une opération varie, c'est-à- dire lorsque la surface du rectangle change   (ABCD,     ABO'D*)     o'est   la portion inférieure de la surface qui varie cor- rélativement alors que la surface située au-dessus de la courbe reste constante, Le procédé suivant la présente invention ne change évidemment pas la quantité de calo- ries utilisées dans la sublimation de l'eau pour des é- chantillons équivalents. Il en résulte que l'opération la meilleure est représentée par le rectangle le plus court possible   (ABO'D')   obtenu par réduction de la portion in-   férieure   seule de la surface.

   L'économie de l'énergie porte donc ainsi sur l'échauffement du produit qui est moindre dans le système suivant la présente inventions Ce fait présente un intérêt pratique considérables il permet, sans danger pour la substance à lyophiliser, d'ac- croître l'intensité du chauffage assurant à la   dessicca-   tion ,selon la présente technique, une évolution encore plus rapide. Ceci peut se traduire par une troisième cour- be III sur le diagramme de la figure 3. Le première por- tion de cette courbe III   coïncide   avec celle de la.oour- be I, après quoi la courbe III se relève rapidement en restant constamment au-dessus de la courbe II, en attei- gnant à la fin de la dessication un niveau   (A'O")   supé- rieur à celui ( AC' et AC) des courbes I et II. 



   Il est évident que la présente invention n'est 

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 pas limitée aux détails décrits plus haut et que de nom- breuses modifications peuvent être apportées dans la na- ture, la disposition et l'agencement de ces détails sans sortir du cadre de l'invention, tel qu'il est défini dans les revendications terminant le présent mémoire. 



   REVENDICATIONS.- 
1.- Procédé de lyophilisation, dans lequel la substance à lyophiliser est   congelée,   puis déshydratée par sublimation sous/vide, caractérisé en oe qu'on inter- pose un moyen de rétention transitoire de la vapeur d'eau sur le trajet que suit cette vapeur d'eau depuis l'en- droit où elle s'échappe de la substance en cours de lyo-   philisation   jusqu'à l'endroit où cette vapeur d'eau est éliminée.

Claims (1)

1. 2,- Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en'oe que le moyen de rétention transitoire de la vapeur d'eau assure une condensation.transitoire de cel- le-ci, 3.- Prooédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que le moyen de rétention transitoire de la vapeur d'eau assure une condensation transitoire de cel- le-ci par un refroidissement réglable.

   4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des reven- dications 1 et 2, caractérisé en ce que le moyen de ré- tention transitoire de la vapeur d'eau assure aussi l'adsorption de celle-ci.

   5.- Procédé suivant l'une ou l'autre des reven- dications 1 à 3, caractérisé en ce que le moyen de réten- <Desc/Clms Page number 14> tion transitoire de la vapeur d'eau assure aussi l'éta- lement de l'eau condensée.

   6.- Procède suivant l'une ou l'autre des re- vendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on augmente la pression de la vapeur d'eau en amont du moyen de réten- tion transitoire de celle-ci afin d'accroître cette ré- tention elle-même.

   7.- Installation pour l'exécution du procède de lyophilisation suivant l'une ou l'autre des revendi- cations précédentes, comprenant une source de chaleur, une enceinte destinée à contenir une substance à lyophi- liser, une source de vide reliée à ladite enceinte et un dispositif pour éliminer la vapeur d'eau extraite de la- dite substance par sublimation, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, un moyen de rétention tran- sitoire de la vapeur d'eau.

   8.- Installation suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le moyen de rétention susdit est constitué par une surface interposée sur le trajet de la vapeur d'eau entre l'enceinte susdite et le dispositif pour éliminer la vapeur d'eau.

   9.- Installation suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend aussi des moyens pour augmenter la pression de la vapeur d'eau en amont de la surface de rétention susdite, 10*- Installation suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend un moyen pour refroi- dir,de manière réglable, la surface de rétention.

   11.- Installation suivant l'une ou l'autre des <Desc/Clms Page number 15> revendications 7 à 10, dans laquelle le dispositif pour éliminer la vapeur est constitué par un condenseur refroi- di, monté dans une' ouve en liaison avec la. eouroe de vide et présentant une entrée pour la vapeur d'eau, caractéri- sée en ce que le moyen de rétention transitoire de la vapeur d'eau eut constitue par la surface d'une paroi cylindrique coaxiale au condenseur, cette paroi étant interposée entre le condenseur et la paroi de la cuve, l'entrée susdite débouché dans l'in- tervalle entre la paroi de la cuve et la paroi cylindri- que formant le moyen de rétention transitoire.

   12.- Installation suivant la revendication 11, caractérisée en ce que laparoi cylindrique formant le moyen de rétention transitoire est en métal.

   13.- Installation suivant l'une ou l'autre des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la surfa- ce extérieure de la paroi formant le moyen de rétention est rugueuse.

   14.- Installation suivant l'une ou l'autre des revendications 11 à 13, caractérisée en oe que la surface extérieure de la paroi formant le moyen de rétention est recouverte au moins en partie par une matière présentant une certaine affinité pour la vapeur d'eau.

   15.- Installation suivant la revendication 14, caractérisée en ce que ladite matière présentant une cer- taine affinité pour la vapeur d'eau est incorporée à un support appliqué sur la surface extérieure de la paroi formant le moyen de rétention.

   16.- Installation suivant la revendication 14, <Desc/Clms Page number 16> caractérisée en ce que ladite matière présentant une oer- taine affinité pour la vapeur d'eau est constituée par un EMI16.1 agent tensio-aotit, tel un savon, un aury.suli'atey de la saponine, du stéarate de tr.éthari0.amine et analogues.

   17.- Installation suivant la revendication 14, caractérisée en oe que ladite matière présentant une cer- taine affinité pour la vapeur d'eau est constituée par une matière cellulosique poreuse telle que du bois$ du papier filtre et analogues* 18.- Installation suivant la revendication 14, caractérisée en ce que ladite matière présentant une cer- taine affinité pour la vapeur d'eau est constituée par un silicate.

   19,- Installation suivant la revendication 15, caractérisée en ue que le support est constitué par une matière cellulosique poreuse telle que du bois, du papier filtre, et analogues.

   20,- Installation suivant la revendication 11, caractérisée en ce que l'intervalle susdit communique avec l'intervalle entre la paroi cylindrique formant le moyen de rétention et le condenseur par au moins une ouverture pourvue d'un moyen de freinage de la vapeur d'eau, 21.- Installation suivant la revendication 20 caractérisée en oe que le moyen de freinage de la vapeur est réglable.

   22.- Installation suivant les revendications 20 et 21, caractérisée en ce que le moyen de freinage de la vapeur d'eau est constitué par au moins un joint en une matière poreuse élastiquement déformable dont les pores <Desc/Clms Page number 17> sont ouverts.

   23.- Installation suivant la revendication 22, caractérisée en ce que le joint susdit est établi entre un bord de la paroi cylindrique formant le moyen de ré. tention transitoire et une surface intérieure adjacente de la cuve.

   24,- Installation suivant la revendication 23, caractérisée en ce qu'un joint est établi entre le bord inférieur de la paroi cylindrique formant le moyen de rétention transitoire et le fond de la cuve, tandis qu'un autre joint est établi entre le bord supérieur de la paroi cylindrique formant le moyen de rétention transitoire et le couvercle de la cuves 25.- Installation suivant l'une ou l'autre des revendications 22 à 24, caractérisée en ce qu'elle coma prend d@s moyens pour régler l'écrasement d'au moins un des joints susdits.

   26.- Procédé et installation de lyophilisation, en substance, tels que décrits plus haut en référence aux dessina ci-annexée.