BE678363A

BE678363A -

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Publication number: BE678363A
Authority: BE
Priority date: 1965-03-24
Filing date: 1966-03-24
Publication date: 1966-09-01

Description


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  "Composés de cétones basiques et procédés pour les préparer". 
 EMI1.1 
 



  La présente ln'len'.i"J') îs icla'¯ivc u dus cétones basiques ayant des proprjtt's 1,h<.rI"lCc,1c-.'iq,.e., ic valeur , ainsi qu'à leurs procédés de préparation. 



   Suivant l'invention, on procura des composés de céto- nes basiques ayant la formule générale : 
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 R CH 2- Cil 2-¯ C -N-(CH ) -CO- /' '}-F R2 :c CH 2- CH2 N CH2)3-CO-/ F 

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 dans laquelle   R-  et R2 qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes alkyles à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, ayant 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels par addition d'acide. 



   Les propriétés pharmacologiques importantes des cétones basiques de l'invention sont leur activité comme anesthé- siques locaux, anti-convulsants, psycho-sédatifs, analgésiques et   antidépressifs,et   ces composés sont intéressants pour de nom- breuses applications cliniques. 



   L'invention englobe également des procédés pour pré- parer les nouveaux composés . 



   Suivant un aspect de l'invention, les composés de la formule I susdite sont préparés par un procédé qui comprend la réaction d'un pipéridine qui est alkylée de façon corres- pondante à la position 4, avec une   y-halogéno     -p-fluorobutyrophé-   none à une température élevée et en présence d'un agent liant acide, tel que de la triéthylamine. Le liant acide peut également être fourni en utilisant un excès de la pipéridine alkylée , de préférence un excès d'une proportion moléculaire . 



   Le chauffage est de préférence réalisé en   présence   d'iodure de/otassium de sorte qu'on évite des réactions secun- dairesindésirables. La réaction peut être menée dans un solvant ou diluant inerte, par exemple un hydrocarbure, comme le toluène, ou un produit similaire. De cette manière, les rendements sont améliorés et la durée de réaction est diminuée. Si on le désire, la réaction peut être réalisée dans un récipient fermé, tel qu'un tube de verre bouché, en employant un milieu de réaction consis- tant en un solvant à bas point d'ébullition. 



   Suivant une autre forme de réalisation de l'invention, les composés précités de la formule I sont préparés par une syn- thèse de Grignard en faisant réagir un pipéridinobutyronitrile, qui est alkylé de façon correspondante à la position 4, avec du p-bromofluorobenzène. Cette forme de réalisation de l'invention 

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 englobe également l'utilisation d'esters ou d'halogénures d'acides, au lieu des composés nitrilo mentionnés ci-dessus dans la synthèse. 



  L'utilisation des dérivés nitrilo De/la pipéridine est cependant   préférée.   



   Les pipéridinobutyronitriles, qui sont bis-alkylés à la position 4, employés comme matière de départ, peuvent être préparés de n'importe quelle façon courante , connue en soi, par exemple suivant les phases suivantes de réaction. 
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  R CH .COOEt H2N (CHZ) 30H \ R 1 C CH 2 - CO N- (CH OH R2 \ CH2,COOEt R2 \ CH2 CO/ LiAlH, R c "-eH 2- CH 2-, N- (CH2 )3 -OH 1) SOC12 ####'- R 2 CH 2 - CH 2 2) NaCN R1 \ C/ CHZ CH2 \ N- (CH2 ) 3-CN CW----," N- (CH 2 )3-CN R2 \ CH2 CH? 
Les esters et les halogénures d'acides peuvent être préparés d'une façon similaire. 



   Le 4,4-dialkyl-pipéridinobutyronitrile ainsi préparé est ajouté , de façon convenable sous la forme d'une solution dans de l'éther, à une solution de Grignard préparée en partant de ma- gnésium, et de   p-bromofluorobenzène,   Le mélange résultant est alors soumis à reflux et , après cela, il est décomposé , par exemple en ajoutant de l'eau et une solution saturée de chlorure d'ammonium. La cétimine formée est présente dans la phase éther qui est séparée et évaporée jusqu'à siccité sous vide. Au résidu, on ajoute du HC1 5N et ensuite on soumet à reflux le mélange pendant environ 20 heures pour l'hydrolyse de la cétimine en la cétone , tandis que le nitrile substitué par pipéridino n'ayant réagi est hydrolysé en l'amino-acide correspondant qui n'est pas soluble dans les solvants organiques.

   Après refroidissement, on ajoute un excès d'ammoniac et on extrait le mélange de réaction 

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 avec de l'éther. La phase éthérée est évaporée jusqu'à siccité et le résidu est distillé. 



   Lorsqu'on utilise l'halogénure d'acide dans la syn- thèse de Grignard, on préfère ajouter du   CdCl2  pulvérisé exempt d'eau à la solution de Grignard, afin d'empêcher la réaction ul- térieure de la cétone formée avec le réactif de Grignard. 



   Les nouveaux composés sont des dépressifs puissants du système nerveux central avec des effets anti- convulsants et tranquillisants prononcés, lorsqu'ils sont administrés tels   qu'ils   ou sous la forme des sels par addition d'acide , par exemple le 
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 chlorhydrate . Meme en petites dist.s, une protection est èlS1:.'14':'c' contre les convulsions provoquées par des chocs électriques la strychnine et le métrazole. Lwr nouveaux composés dlTnin.1L t également l'activité spontanée des animaux de laboratoire,   @   que mesurée par les tests dans la cage à secousse et la   cacre   écureuil, ainsi que dans les essais d'escalade. La toxicité des nouveaux composés est faible et les actions sur le système nerveux 
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 autonome sont faibles.

   Des études électro-encéohaloqrz3>'rm m: sur le lapin montrent que les nouveaux composés provoen.'" ##< cl6syncrronlsatlon dans l'électro-encéphalogramme cortical, cr- :U5 est probablement un signe d'une vivacité accrue du cerveau. Les nouveaux composés possèdent une activité analgésique irnpor .a ni c , telle que mesurée dans le test de contorsion ; en petites doses. 
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 ils bloquent certaines sensibilités chez les rats. Les nom :r.:> composas ont une forte activité hypothermique sur les ani-x ( " ,a 'bor -i' 1 ni r(-,, ainsi que d'autres activités encore. 



  Les nouveaux composés et leurs sels par  H'*1 ¯.e r: l "c.: 1 de, tels que le chlorhydrate, sont habituellement 3n:nsLra:> pvr 0- , par cy.è1plC' sous la forme de pilules ou de ta2lec' Les résultats pharmacologiques montrent qui. i' > .!>s- lances seront d'un intérêt spécial dans le traitement c'c ,11,'''r. 



  'roubles mentaux, par exemple l'épilepsie, la   phychoe   ou la   Névrose.   

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  I jur ôf nombreux besoins , 1.,Ie.) co 'e clinique conve- nable est comprise entre 10 et 500 1-9 (calculée comme base) ad- ,".:, : .r..rois ou quatre fois par jour. Naturellement, le dosage #oit. être réglé suivant l'état , l'age et le poids du patient. 
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 L'invention englobe également des compositions con- 
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 venn. ro'-r l'administration à des êtres :1ll!(l,inl', c cov.ipot.i- tiv.':. (j...J.npren....l.r.t les nouveaux composer de 7'7.;:1¯¯J" Ol ¯ ¯... sel pt addition C7'<-CJt'r, en particulier 1' ':% 1er: y:irr.- ue , ' --.':"J: u.<,1..¯t!12 .- support jnertf.. #-.-t. 'jo.!''' 1' '!'.# y" . ¯..¯.¯. 1¯ (.2:.. Cr.. '. <¯ r¯ 9c'r .'< il:., 
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 Dos tablettes peuvent &tr #jr/iiûr-'ec ci ¯ ;alJ1:ant : t,. .Ll'' '. u.. -..;' 'l1posC'S ou t11: S':'1 par ...1U:; l ë.j or; d'acide avec des :1,) UVdL" courants.

   On dcn:1E: Ci-2'r= n- formulation }<oj' tâ:'1 .:¯Ce'S: 1 chlorhydrate de la 7- (4 , 4-méthyl-n-npropyl-pipéridino) - ':' l, uoro bu tyrophénone, r :i,il'u.'. de pommes de terre z #-: d' jlice colloïdale J J. ta 0, Cj1 Cc .;lL',lrc1t<.: Ce e.m,-;:Wsium mvlc.'iu. 1. -.t. r1'7'.:âfJ1-ihf en 13. tablettes contenant .." 'J,1-;, #,#! :!;,:ucnee, 25mgr du composant actif. 



  ," ",,1- IL LVL'II :>r.l aux composes correspondants, qui sont ,l"n o-.,lr..'les n la. position 4 dunoyau de pipéridine, les présents . u up0<;t;S ont ',.ne action pharmacologique à retard plus long. Ceci 
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 est spécialement perceptible dans les composés contenant les homo- 
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 Jcgur'i" d'alkyles supérieurs de la gamme C. - Cl suivant 1' in- 
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 vention. 
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  )XE^IPL1:¯1 - Pur'y<r<.!ion du cMorhydr . '..<.# #"## -':,-7-ù:w! i:y1-pyCrisi .i 1 10 ) --: > . 1""-0;- \'! C' 1)' .1 . c" On J11L'ldnge 20 gr de ,-chlur',-'-l'" :L.nJ -' JI, 'l"'jiÍ1l":1Onc, 

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 11,3 gr de 4,4-diméthylpipéridine et 11 gr de triéthylamine dans 200 ml de toluène , avec une quantité catalytique d'iodure de potas- sium, et on maintient dans un tube de verre bouché à   110-115    C pendant 7 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther au mélange de réaction. Le chlorhydrate de triéthylamine est récupéré par filtration. Le filtrat/est évaporé et le résidu est distillé. 
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  On obtient le composé désiré à 133-136OC/0,1-0,2 mm de Hg. 



  Production : 20 gr . D'une manière connue en soi, la base est précipitée sous forme du chlorhydrate. Point de fusion : 238-242 C. 



  EXEMPLE 2 - Préparation du chlorhydrate de   'y-(4,4-diéthyl-pipéri-     dino)-p-fluorobutyrophénne   
A une solution de Grignard préparée en partant de 70,0 gr (0,4 mole) p-fluorobromobenzène et de 9,8 gr (0,4 mole) de magnésium dans 500 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte 20,8 
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 gr (0,1 mole) dt- y- 4,4-diéthyl-pipéridino)-butyronitrile dissous dans 200 ml d'éther . A la fin de l'addition , le mélange de réac- tion est soumis à reflux pendant 7 heures, après quoi on ajoute de l'eau et finalement une solution saturée de chlorure d'ammonium pour la décomposition du mélange de réaction. La phase éthérée est séparée et évaporée sous vide. On ajoute 500 ml d'acide chlo- rhydrique 5N et on soumet à reflux le mélange de réaction pen- dant 20 heures.

   Après refroidissement , on ajoute un excès   d'ammo-   niac concentré et on extrait le mélange de réaction avec de l'é- ther. La solution éthérée est évaporée sous vide et le résidu ob- tenu est distillé. Le composé désiré est obtenu à !30-135 C/0.01 mm de   Hg.   Production : 24 gr (79% de la théorie). 



   Le chlorhydrate est précipité d'une manière connue en soi. Point de fusion : 214-217 C. 
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  EXEMPLE 3 - Préparation du chlorhydrate de y-(4,4-méthyl-n-hexylpi- péridino)-p-fluorobutyrophénone A une solution de 28,8 gr (0,1 mole) de chlorure de 
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 ly-(4,4-méthyl-n-hexylpipéridino)-butanoylEans 200 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte une solution dans du benzène de di-(p- 

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 fluorophényl)-cadmium, préparée en partant de 0,1 mole de CdCl- ou CdBr2 et de 0,2 mole de bromure de p-flurophényl magnésium suivant , par exemple, Gilman et Nelson, Rec. trav. chim. , 55, 518 (1936). A la fin de l'addition , on soumet à reflux pendant une demi-heure et on traite alors le mélange de réaction comme d'habitude, c'est-à-dire par décomposition avec de l'eau ou une solution de chlorure d'ammonium. La phase au benzène est évaporée sous vide et on distille le résidu. Le composé désiré est obtenu à 140-145 C/0,01 mm de Hg.

   Production :  21   gr (60% du rendement théorique). 



   Le chlorhydrate est précipité de façon courante. 



  Point de fusion : 220-221 C EXEMPLE 4- Préparation du chlorhydrate de y-(4,4-éthylisobutyl- pipéridino)-p-fluorobutyrophénone 
A une solution de 28,3 gr (0,1 mole) de (4,4-éthyl-0 isobutyl-pipéridino)-butyrate d'éthyle dans 400 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution dans de l'éther de 0,1 mole de bromure de p-fluorophényl magnésium. A la fin de l'addition, on maintient le mélange de réaction à la température ambiante pen- dant 2 heures et on le dé-compose ensuite par addition d'eau et d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase éthérée est séparée et évaporée jusqu'à siccité sous vide. On obtient le composé désiré par distillation à 140-145 C/0.01 mm de Hg. 



  Production : 13 gr (39% du rendement théorique). 



   Le chlorhydrate est précipité comme à l'accoutumée. 



  Point de fusion :   180-181 C.   



  EXEMPLES 4-10 
En procédant d'une façon générale comme décrit dns les exemples 1 à 3, on a préparé les autres composés suivant l'in- vention, qui sont cités ci-après. 

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TABLEAU (Sels par addition d'acide chlorhydrique) 
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<tb> N  <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Analyse, <SEP> (Ci
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb>  C <SEP> calculé <SEP> trouvé
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> 243-246 <SEP> 10,81 <SEP> 10,90
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> 6 <SEP> CH3 <SEP> n-C3H7 <SEP> 230-231 <SEP> 10,38 <SEP> 10,37
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> C2H5 <SEP> n-C3H7 <SEP> 185-186 <SEP> 9,97 <SEP> 9,97
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> n-C3H7 <SEP> n-C3H7 <SEP> 163-165 <SEP> 9,58 <SEP> 9,

  55
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 9 <SEP> C2H5 <SEP> n-C4H9 <SEP> 176-179 <SEP> 9,58 <SEP> 9,52
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> CH3 <SEP> n-C5H1e1 <SEP> 216-218 <SEP> 9,58 <SEP> 9,54
<tb> 
 
REVENDICATIONS 
1. Procédé de préparation   d'une   cétone basique ayant la formule générale :

   
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 R I\ .-CH.. 2 C H2--, (cl ) \ Rl 'C /CH2- CH N-{CH) -CO -0 '/ -F R CH - CH 1--*, 2 3 -F R2 \CH2 CH2 dans laquelle R1 et R2 .qui peuvent Atre identiques ou différents, sont des groupes alkyles à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que de préparation des sels par addition d'acide , en faisant réagir soit une pipéridine substituée par les groupes   R.  et R2 dans la position p avec une 
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 y-halogéno-p-fluorobutyrocétone à une température élevée et en présence d'un agent liant acide, tel que de la triéthylamine, soit en faisant réagir un 4,4-dialkyl-pipridinobut,trom trile ou un 4,4-dialkyl-pipéridinobutyro ester ou l;aloq{'1 11lF, 1/'" n ,v:;

  -s -lkvlus à la position 4 correspondant 1 <#  r"i m> R2, avec un réactif de Grignard, que l'on a 0)),..,\ pai C 101, de p-bioinofluorobenzcne avec du mêlYl.'.5:; l UI1, .t pr (j\('C, ',jt ¯,n du complexe de magnésium ainsi formé par l''c'c1-tlo:, il1' , ,.,t;'- quoi, dans les3eux cas, les cétones r>asique3 obtenu . pljjv L tre' converties en leurs sels par addition   d'acide.

Claims

2. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction de la pipéridine substituée par les groupes <Desc/Clms Page number 9> R1 et R2à la position p avec une halogéno-p-fluorobutyrophénone est réalisée en présence d'iodure de potassium dans un milieu de réaction consistant en un solvant de bas point d'ébullition.

3. Un procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, si on utilise comme composés de réaction des 4,4- dialkyl-pipéridinobutyro esters ou halogénures, la réaction avec le réactif de Grignard est menée en présence d'un sel de cadmium sous forme de chlorure de cadmium ou de bromure de cadmium.

4. Un procédé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que, au lieu de réaliser la réaction avec un réactif de Grignard en présence d'un sel de cadmium, tel que le chlorure de cadmium ou le bromure de cadmium, du di(p-fluroohény)cadmium obtenu par la réaction de bromure de p-fluorophényl magnésium avec du chlorure de cadmium ou du bromure de cadmium, est mis en réaction avec le 4,4-dialkyl-butyro ester ou halogénure.

5. Procédés de préparation de cétones basiques , tels que décrits ci-dessus , notamment dans les exemples donnés.

6. Cétones basiques , lorsqu'elles sont obtenues par le procédé suivant l'une quelconque des revendications préédnt