BE680457A

BE680457A -

Info

Publication number: BE680457A
Authority: BE
Priority date: 1965-05-11
Filing date: 1966-05-03
Publication date: 1966-10-17
Also published as: DE1543733C3; NL6606073A; CH452495A; DE1543733B2; FR5149M; CH423748A; DE1543733A1; NL150420B

Description

  

   <EMI ID=1.1> 

  
Il est connu que l'acide p.chlorophénoxylsobutyrique

  
 <EMI ID=2.1> 

  
esters comme par éxemple le chloro-4 phénoxy-2 isobutyrate d'éthyle ou "Clofibrate", ontdes propriétés hypocholesté-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
buccale présentent néanmoins l'inconvénient de provoquer des troubles gastro-intestinaux, tels que diarrhées ou

  
 <EMI ID=4.1>  

  
 <EMI ID=5.1> 
 <EMI ID=6.1> 
 <EMI ID=7.1> 
 <EMI ID=8.1> 
 <EMI ID=9.1> 

  
&#65533; 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1>  L'invention a encore pour objet une composition thérapeu-' tique contenant, à titre de principe actif, associé à un véhicule pharmaeeutiquement acceptable, un des nouveaux sels précités de

  
 <EMI ID=14.1> 

  
La composition est présentée sous forme de doses unitaires, notamment pour l'administration par voie orale, le principe actif étant associé aux véhicules appropriés et en particulier sous

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
On peut préparer le sel de métal alcalin ou d'ammonium par.; 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
déifiai les chlorures, les nitrates, les sulfates, les acétates

  
 <EMI ID=20.1> 

  
d'aluminium de formule t 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1>  

  
 <EMI ID=24.1> 

  
réagir avec le ohlorure d'aluminium.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
minium do formules 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
on fait réagir ensemble, en milieu aqueux, une molécule d'acide .para-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
on'fait réagi? ensemble, en milieu aqueux, une molécule d'acide para-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
 <EMI ID=33.1>  

  
 <EMI ID=34.1> 

  
isobutyrique (15 moles) 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
5 rainâtes, puis on y ajoute, lentement et sous agitation, une so-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
le nouveau sel d'aluminium. 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
bouillants" 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
présente sous forme d'une poudre blanche, légère, insoluble dans l'eau, l'alcool, l'éther sulfurique, le benzène et les acides, lé- ' gèrement soluble dans le chloroforme, soluble dans les solutions  alcalines.

  
Ce composé peut être identifié par la réaction à la 8-hydro- ; 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
une coloration brun-violacé, ou par la réaction à l'acide sulfurique formolé qui donne une coloration brun-vert (identification de la   <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
cipite la nouveau gel d'aluminium.. On essore le précipité et on  lavo avec 500 ml d'eau bouillante. 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
et l'agitation sont maintenues pendant 10 min; on filtre à chaud  et lave avec 1 litre d'eau bouillante. 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 
-Ce sel se présente sous la forme d'une poudre blanc crème, amorphe. 

  
L'analyse révèle que ce produit contient une faible quanti-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Les trois exemples qui suivent ont trait à la préparation  <EMI ID=47.1> 

  
Dans 1,5 litres d'eau, on dissout 150 g (0,7 mole) d'acétate de magnésium; on chauffe à ébullltion et ajoute, par portions et en agitant, 50 g (0,23 mole) d'acide p.chlorophénoxyisobuty-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
reposer la solution pendant 12 heures.

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
d'acide p.chlorophénoxyisobutyrique et l'on ajoute, par portions  et en agitant, 11,5 g (0,585 mole) de carbonate basique de magné-.!

  
 <EMI ID=51.1>   <EMI ID=52.1> 

  
d'acide p.chlorophénoxyisobutyrique et l'on ajoute, par portions et en agitant, 14 g dthydroxyde de magnésium, L'ébullition et l'agitation sont maintenues pendant 5 minutes.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
On donnera maintenant ci-dessous, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, des formulations de comprimés et comprimés dragéifiés contenant le principe actif de l'invention.

  
 <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Pour 1 comprimé.

  
 <EMI ID=56.1> 

  

 <EMI ID=57.1> 


  
Pour 1 comprimé.

  
 <EMI ID=58.1> 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
Pour 1 comprimé dragéifié.

  
 <EMI ID=60.1> 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  

 <EMI ID=65.1> 
 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
,magnésium de l'invention possèdent, tant au point de vue toxico-  logique que pharmacologique et clinique,des effets sensiblement identiques... 

  
Ils présentent des propriétés thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés hypocholestérolémiantes qui seront mises en valeur par les résultats des essais qui sont donnés ci-dessous après les résultats des essais toxicologiques. 

  
1/ Essais toxicologiques : 

  
On donne ici, à titre d'exemples illustratifs, les

  
 <EMI ID=67.1> 

  
d'aluminium.

  
L'étude toxicologique a porté sur :
a) La toxicité algue : Les DL 50/24h sont les suivantes:
- Administration par tubage gastrique : 4,0 g/kg <EMI ID=68.1> 
- Administration par voie intra-péritonéale : l,2g/kg chez la souris Swiss, et 1,85 g/kg chez le rat Wistar;  b) La toxicité sub-chronique et chronique chez le rat et le lapin : à 'la dose de 200 mg/kg le produit est parfaitement toléré.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
A titre d'exemple, les essais sur le rat sont décrits ci-après:

  
 <EMI ID=72.1>  nium par kg de poids corporel et par jour, pendant 15 jours, en même temps qu'un régime hypocholestérolémiant. Des rats  non traités mais soumis au même régime ont servi de témoins. Les chiffres du Tableau ci-dessous représentent la moyenne de 40 animaux. 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
L'étude de ce Tableau montre que les animaux traités

  
 <EMI ID=74.1> 

  
éléments traduisant les dyslipémies inférieures de : 
- 32 % pour le cholestérol total,  <EMI ID=75.1> 
- 21 % pour le KUNKEL PHENOL K2, 
- 17 % pour le BURSTEIN, <EMI ID=76.1> 
- 31 % pour les phospholipides,
- 32 % pour les lipides totaux.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
rate d'aluminium possède des propriétés hypocholestérolémiantes importantes.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
avec chacun des autres dérivés a'permis d'obtenir des résultats sensiblement identiques.

  
3/ Essais cliniques

  
On donnera maintenant, à titre d'exemple, quelques observations cliniques typiques parmi celles qui ont été  effectuées. 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Madame CER.... Mireille, 54 ans, présente une hypercholestérolémie de découverte systématique. Il s'agit d'une femme pesant 61 Kg pour 1,65 m qui vient, adressée par un ophtalmologiste, pour bilan d'une hypercholestérolémie dont la traduction est oculaire. Sur le plan somatique, les bruits du coeur sont normaux; la tension est modérément élevée à 16/9. Le pouls est régulier à 80 pulsations par minute.

  
Il est prescrit un traitement de 4 comprimés

  
 <EMI ID=80.1> 

  
Les résultats obtenus furent les suivants :
- Cliniques : impression subjective meilleure.
- Biologiques : 

  

 <EMI ID=81.1> 
 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
té d'effets secondaires. Le résultat général obtenu est particulièrement intéressant.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
Madame DAM... Germaine, 41 ans, vient consulter pour des vertiges accompagnés de céphalées et de bourdonnement d'oreilles.Il s'agit d'une.personne dont l'élévation lipidique sanguine est connue. A l'examen, on note une cer-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
prescrit 3 comprimés par jour (formule n*l ci-dessus) pendant 2 mois. 

  
On a noté les résultats suivants  <EMI ID=85.1> 

  
malade ressent une nette amélioration de ses troubles.

  
Elle a perdu 3 kg. Cette amélioration persiste après un nouveau mois de traitement/
-Biologiques : '

  

 <EMI ID=86.1> 


  
La tolérance a été excellente. Le résultat obtenu a été particulièrement satisfaisant. 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
Monsieur MEN... Jean-François, âgé de 50 ans est un hypercholestérolémique déjà traité par des lipotropes classiques et par un régime restrictif.

  
Il pèse 59 kg pour 1,80 m et l'examen clinique est sensiblement normal. Il lui est prescrit 3 comprimes par

  
 <EMI ID=88.1> 

  
Les résultats sont les suivants :
- Cliniques : Impression subjective meilleure.
- Biologiques : 

  

 <EMI ID=89.1> 


  
La tolérance a été excellente et les ré sultats obtenus très satisfaisants.

  
 <EMI ID=90.1> 

  
cortège symptomatique et neurvégétatif de l'hypertension,

  
et depuis deux ans déjà elle présente une hyperoholestérolé&#65533;ie; de multiples thérapeutiques n'ont eu sur la choies- ^ térolémie que des résultats transitoires. La tension artériel

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Il lui est prescrit 4 comprimés dragéifiés (for-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
obtenus furent : 
-Cliniques ! Effacement en un mois de la symptomatologie fonctionnelle; infléchissement du chiffre tensionnel à 16/9 en raison d'un traitement hypotenseur associé.
-Biologiques :

  

 <EMI ID=93.1> 


  
La tolérance a été bonne et le résultat excellent.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Monsieur VIR... Claude, 48 ans, est hypertendu et présente une coronarite et une artérite des membres infé-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
artérite, hypertension allant de pair avec une hypercholestérolémie tenace. Il lui est prescrit 4 comprimés (suivant

  
 <EMI ID=96.1> 

  
associé à un vasodilatateur et à un hypotenseur. On a obtenu les résultats qui suivent :

  
 <EMI ID=97.1> 

  
de la symtomatologie clinique. Atténuation des signes fonctionnels.

  
-biologiques : 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
La tolérance a été bonne, le résultat excellent.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
Monsieur SPO.., André, 40 ans, est un sujet pléthorique pesant 93 kg pour 1,80 m chez lequel l'examen systématique a mis en évidence une hypercholestérolémie. L'éleo-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
78 mn. Il lui est prescrit 6 comprimés de la formule n*l par jour pendant 1 mois. Il a été obtenu les résultats suivants : 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
Il a été noté une bonne tolérance; le

  
résultat obtenu est particulièrement satisfaisant.

  
Les résultats de l'étude précédente

  
soufrent :  a) que le traitement par lea sels de l'acide <EMI ID=102.1> 

  
tolérance clinique; b) que la tolérance biologique est satis- <EMI ID=103.1>  c) que l'efficacité du produit est excellente dans l'hypercholestérolémie "pure" ou "associée" à <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
séquelles d'infarctus du myocarde, ou à une obésité. 

REVENDICATIONS 

  
1. - Procédé de préparation de. sels de l'acide parachlorophénoxyisobutyrique, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu aqueux, de l'aoide,para-chlorophénoxyisobutyrique ou un sel de métal alcalin ou d'ammonium de cet

  
 <EMI ID=106.1> 



   <EMI ID = 1.1>

  
It is known that p.chlorophenoxylsobutyric acid

  
 <EMI ID = 2.1>

  
esters such as for example 4-chloro-2-phenoxy ethyl isobutyrate or "Clofibrate", have hypocholesteric properties.

  
 <EMI ID = 3.1>

  
mouth have the drawback of causing gastrointestinal disturbances, such as diarrhea or

  
 <EMI ID = 4.1>

  
 <EMI ID = 5.1>
 <EMI ID = 6.1>
 <EMI ID = 7.1>
 <EMI ID = 8.1>
 <EMI ID = 9.1>

  
&#65533;

  

 <EMI ID = 10.1>


  
 <EMI ID = 11.1>

  

 <EMI ID = 12.1>


  
 <EMI ID = 13.1> The subject of the invention is also a therapeutic composition containing, as active principle, associated with a pharmaceutically acceptable vehicle, one of the aforementioned new salts of

  
 <EMI ID = 14.1>

  
The composition is presented in the form of unit doses, in particular for oral administration, the active principle being combined with the appropriate vehicles and in particular under

  
 <EMI ID = 15.1>

  
 <EMI ID = 16.1>

  
The alkali metal or ammonium salt can be prepared by;

  
 <EMI ID = 17.1>

  
 <EMI ID = 18.1>

  
 <EMI ID = 19.1>

  
deified chlorides, nitrates, sulfates, acetates

  
 <EMI ID = 20.1>

  
aluminum of formula t

  

 <EMI ID = 21.1>


  
 <EMI ID = 22.1>

  
 <EMI ID = 23.1>

  
 <EMI ID = 24.1>

  
react with aluminum chloride.

  
 <EMI ID = 25.1>

  
minimum of formulas

  

 <EMI ID = 26.1>


  
one reacts together, in an aqueous medium, a molecule of .para-

  
 <EMI ID = 27.1>

  
 <EMI ID = 28.1>

  

 <EMI ID = 29.1>


  
have we reacted? together, in aqueous medium, a molecule of para-acid

  
 <EMI ID = 30.1>

  
 <EMI ID = 31.1>

  

 <EMI ID = 32.1>


  
 <EMI ID = 33.1>

  
 <EMI ID = 34.1>

  
isobutyric (15 moles)

  
 <EMI ID = 35.1>

  
5 groâtes, then one adds, slowly and with stirring, a

  
 <EMI ID = 36.1>

  
 <EMI ID = 37.1>

  
the new aluminum salt.

  
 <EMI ID = 38.1>

  
boiling "

  
 <EMI ID = 39.1>

  
present as a white, light powder, insoluble in water, alcohol, sulfuric ether, benzene and acids, slightly soluble in chloroform, soluble in alkaline solutions.

  
This compound can be identified by reaction with 8-hydro-;

  
 <EMI ID = 40.1>

  
a purplish-brown color, or by the reaction with formalin sulfuric acid which gives a brown-green color (identification of <EMI ID = 41.1>

  
 <EMI ID = 42.1>

  
The new aluminum gel is precipitated. The precipitate is filtered off and washed with 500 ml of boiling water.

  
 <EMI ID = 43.1>

  
and stirring are maintained for 10 min; filtered hot and washed with 1 liter of boiling water.

  
 <EMI ID = 44.1>

  
 <EMI ID = 45.1>
-This salt is in the form of a creamy white, amorphous powder.

  
Analysis shows that this product contains a low amount of

  
 <EMI ID = 46.1>

  
The following three examples relate to the preparation <EMI ID = 47.1>

  
150 g (0.7 mole) of magnesium acetate are dissolved in 1.5 liters of water; it is heated to boiling and added, in portions and with stirring, 50 g (0.23 mol) of p.chlorophenoxyisobuty- acid

  
 <EMI ID = 48.1>

  
stand the solution for 12 hours.

  
 <EMI ID = 49.1>

  
 <EMI ID = 50.1>

  
p.chlorophenoxyisobutyric acid and 11.5 g (0.585 mole) of basic magnesium carbonate are added in portions with stirring.

  
 <EMI ID = 51.1> <EMI ID = 52.1>

  
p.chlorophenoxyisobutyric acid and added in portions and with stirring, 14 g of magnesium hydroxide. The boiling and stirring are maintained for 5 minutes.

  
 <EMI ID = 53.1>

  
Formulations of tablets and coated tablets containing the active principle of the invention will now be given below by way of purely illustrative and non-limiting examples.

  
 <EMI ID = 54.1>

  

 <EMI ID = 55.1>


  
For 1 tablet.

  
 <EMI ID = 56.1>

  

 <EMI ID = 57.1>


  
For 1 tablet.

  
 <EMI ID = 58.1>

  

 <EMI ID = 59.1>


  
For 1 sugar-coated tablet.

  
 <EMI ID = 60.1>

  

 <EMI ID = 61.1>


  
 <EMI ID = 62.1>

  

 <EMI ID = 63.1>


  
 <EMI ID = 64.1>

  

 <EMI ID = 65.1>
 

  
 <EMI ID = 66.1>

  
, magnesium of the invention possess, from the toxicological, pharmacological and clinical point of view, substantially identical effects ...

  
They exhibit interesting therapeutic properties, in particular hypocholesterolemic properties which will be highlighted by the results of the tests which are given below after the results of the toxicological tests.

  
1 / Toxicological tests:

  
Here, by way of illustrative examples, the

  
 <EMI ID = 67.1>

  
aluminum.

  
The toxicological study focused on:
a) Algae toxicity: The LD 50 / 24h are as follows:
- Administration by gastric tube: 4.0 g / kg <EMI ID = 68.1>
- Intra-peritoneal administration: 1.2 g / kg in Swiss mice, and 1.85 g / kg in Wistar rats; b) Sub-chronic and chronic toxicity in rats and rabbits: at a dose of 200 mg / kg the product is perfectly tolerated.

  
 <EMI ID = 69.1>

  
 <EMI ID = 70.1>

  
 <EMI ID = 71.1>

  
By way of example, the tests on the rat are described below:

  
 <EMI ID = 72.1> nium per kg of body weight and per day, for 15 days, at the same time as a cholesterol-lowering diet. Rats not treated but given the same diet served as controls. The figures in the Table below represent the average of 40 animals.

  

 <EMI ID = 73.1>


  
The study of this table shows that the animals treated

  
 <EMI ID = 74.1>

  
elements reflecting lower dyslipemia of:
- 32% for total cholesterol, <EMI ID = 75.1>
- 21% for the KUNKEL PHENOL K2,
- 17% for BURSTEIN, <EMI ID = 76.1>
- 31% for phospholipids,
- 32% for total lipids.

  
 <EMI ID = 77.1>

  
aluminum spleen has important cholesterol-lowering properties.

  
 <EMI ID = 78.1>

  
with each of the other derivatives a'permis to obtain substantially identical results.

  
3 / Clinical trials

  
We will now give, by way of example, some typical clinical observations among those which have been made.

  
 <EMI ID = 79.1>

  
Madame CER .... Mireille, 54 years old, has systematically discovered hypercholesterolemia. This is a woman weighing 61 kg for 1.65 m who comes, sent by an ophthalmologist, for assessment of a hypercholesterolemia whose translation is ocular. On the somatic level, the sounds of the heart are normal; the tension is moderately elevated at 16/9. The pulse is regular at 80 beats per minute.

  
It is prescribed a treatment of 4 tablets

  
 <EMI ID = 80.1>

  
The results obtained were as follows:
- Clinics: better subjective impression.
- Organic:

  

 <EMI ID = 81.1>
 

  
 <EMI ID = 82.1>

  
t side effects. The general result obtained is particularly interesting.

  
 <EMI ID = 83.1>

  
Madame DAM ... Germaine, 41, comes to consult for dizziness accompanied by headaches and ringing in the ears. This is a person whose blood lipid level is known. On examination, we note a certain

  
 <EMI ID = 84.1>

  
prescribed 3 tablets per day (formula n * l above) for 2 months.

  
The following results were noted <EMI ID = 85.1>

  
patient feels a clear improvement in his disorders.

  
She lost 3 kg. This improvement persists after another month of treatment /
-Biological: '

  

 <EMI ID = 86.1>


  
Tolerance was excellent. The result obtained was particularly satisfactory.

  
 <EMI ID = 87.1>

  
Mr. MEN ... Jean-François, aged 50, is hypercholesterolemic already treated with conventional lipotropics and a restrictive diet.

  
He weighs 59 kg for 1.80 m and the clinical examination is appreciably normal. He is prescribed 3 tablets per

  
 <EMI ID = 88.1>

  
The results are as follows:
- Clinics: Better subjective impression.
- Organic:

  

 <EMI ID = 89.1>


  
Tolerance was excellent and the results obtained were very satisfactory.

  
 <EMI ID = 90.1>

  
symptomatic and neurvegetative procession of hypertension,

  
and for two years now she has been suffering from hyperholesterol, ie; multiple therapies have had only transitory results on cholesterolemia. Blood pressure

  
 <EMI ID = 91.1>

  
He is prescribed 4 sugar-coated tablets (for-

  
 <EMI ID = 92.1>

  
obtained were:
-Clinics! Clearance in one month of functional symptoms; decrease in blood pressure to 16/9 due to associated hypotensive treatment.
-Biological:

  

 <EMI ID = 93.1>


  
Tolerance was good and the result excellent.

  
 <EMI ID = 94.1>

  
Mr. VIR ... Claude, 48, is hypertensive and presents with coronary artery disease and arteritis of the lower limbs.

  
 <EMI ID = 95.1>

  
arteritis, hypertension associated with persistent hypercholesterolemia. He is prescribed 4 tablets (following

  
 <EMI ID = 96.1>

  
associated with a vasodilator and a hypotensive. The following results were obtained:

  
 <EMI ID = 97.1>

  
of clinical symtomatology. Attenuation of functional signs.

  
-organic:

  

 <EMI ID = 98.1>


  
Tolerance was good, the result excellent.

  
 <EMI ID = 99.1>

  
Mr. SPO .., André, 40 years old, is a plethoric subject weighing 93 kg for 1.80 m in whom the systematic examination has shown hypercholesterolemia. Eleo-

  
 <EMI ID = 100.1>

  
78 mins. He is prescribed 6 tablets of the formula n * l per day for 1 month. The following results were obtained:

  

 <EMI ID = 101.1>


  
Good tolerance was noted; the

  
result obtained is particularly satisfactory.

  
The results of the previous study

  
suffers: a) that the treatment with the salts of the acid <EMI ID = 102.1>

  
clinical tolerance; b) that the biological tolerance is satis- <EMI ID = 103.1> c) that the efficacy of the product is excellent in hypercholesterolemia "pure" or "associated" with <EMI ID = 104.1>

  
 <EMI ID = 105.1>

  
sequelae of myocardial infarction, or obesity.

CLAIMS

  
1. - Preparation process for. salts of parachlorophenoxyisobutyric acid, characterized in that one reacts, in aqueous medium, of aide, para-chlorophenoxyisobutyric or an alkali metal or ammonium salt of this

  
 <EMI ID = 106.1>

Claims

uses chlorides, nitrates, sulfates, acetates or basic carbonates. ,

3.- A method according to claim 1, characterized in

that magnesium hydroxide is used as the hydroxide.

...

4. - Method according to claim 2, characterized in

that, as the salt of the metals of said group, chloride is used

isobutyric acid on an alkali metal or ammonium hydroxide or carbonate without isolating the metal salt. alkaline or ammonium of said acid, aluminum chloride is added to the reaction medium; <EMI ID = 110.1>

formed aluminum.

which is made to react together, in an aqueous medium, a molecule of para-chlorophenoxyisobutyric acid, 1.5 moles of an alkali metal or ammonium carbonate and a molecule of aluminum chloride, nitrate or sulphate , thus obtaining aluminum monopara-chlorophenoxyisobutyrate.

8. - Process according to claim 1, characterized in that reacting together, in aqueous medium, a molecule of para-chlorophenoxyisobutyric acid, at least one mo-

bismuth chloride molecule, thus obtaining mono-paraohlorophenoxy � bismuth isobutyrate.

9. - Process according to claim 1, characterized in that reacting, in aqueous medium, two molecules of para-chlorophenoxyisobutyric acid with an excess of acetate or basic carbonate or magnesium hydroxide, obtaining

minimum of formula s

sium of formula

14. - Therapeutic composition, characterized in that it: contains, as an active principle, associated with a pharmaceutical vehicle

14, in unit dose form.

16. - Therapeutic composition according to claim

17. - Therapeutic composition according to claim