BE680914A

BE680914A -

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Publication number: BE680914A
Authority: BE
Priority date: 1966-05-12
Filing date: 1966-05-12
Publication date: 1966-11-14

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE DE PREPARATION D'UNE SOLUTION STABLE D'ORYSANOL 
ET NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS. 



   La présente invention concerne des compositions utiles au point de vue pharmaceutique, cosmétique et alimentaire, contenant de l'orysanol sous forme dissoute. 



  Plue particulièrement, la présente invention concerne la   solubilisation.     d'oryaanol   par laquelle il peut être   inoorporé   soue forme stable et solubilisée. On pensait 

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 d'abord que l'orysanol était un seul composé pas très différent du groupe des vitamines, mais,en fait,il est composé d'esters d'alcool triperpénique avec le 3- méthoxy-4-hydroxycinnamide:

   il y a trois (ou davantage) genres d'esters dont les formules moléculaires des parties principales sont C40H58O4 et   C41H6004-   En ce qui concerne les propriétés de l'orysanol, celui-ci se présente sous forme de substance cristalline inodore, blanche ou blanche-légèrement jaunâtre, ou bidn sous forme de poudre cristalline qui est stable à l'air et est peu soluble dans l'eau ainsi que peu soluble dans le méthanol et dans l'éther da pétrole mais soluble dans l'acétone et les esters d'acides gras. 



   Une solution   d'orysanol   dans le n-heptane présentera une bande d'absorption particulière ayant des maxima d'absorption à 231 m .291 m , et 315 m . 



   La valeur médicale générale de   l'orysanol   diffère de celle des hormones connues et analogues en ce qui   concerne   la composition chimique. L'orysanol est un élément nutritif entièrement nouveau, extrait d'huile végétale, et on a confirmé que l'orysanol agissait principalement sur le système endoorine afin d'en renforcer la fonction. Il dilate les vaisseaux sanguins périphériques pour améliorer la circulation du sang de manière remarquable; il a également des activités antibiotiques et bactéricides. Dans le domaine de la gynécologie,   l'orysanol   est efficace pour des maladies dues au changement de climat pour lesquelles, jusqu'à présent, on avait utilisé les hormones, les vitamines, les sédatifs et analogues.

   Dans le domaine 

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 du traitement interne, il aéra utilisé pour renforcer la croissance, contre la fatigue due au climat, l'insomnie, les troubles de circulation sanguine, le manque d'énergie etc. Dans le domaine de la derma- tologie, l'orysanol est largement utilisé pour des affections telles que le chloasma dû au climat, l'eczéma facial   avec   exfoliation, la pityriasis  cépha-   lique, l'acné vulagaris,les rides, les garcures, l'eczéma chronique, le   melasma   facial et contre la sénescence de la peau,etc. 



   En ce qui concerne la solubilisation dans l'eau des vitamines solubles dans les graisses ou d'autres substances solubles dans les graisses,pour ne pas parler de l'orysanol, les recherches effectuées jusqu'à présent ont utilisé de nombreux genres d'agents tensio- actifs et en conséquence on a publié de nombreux rapports à ce sujet. Néanmoins, la plupart d'entre eux concernaient la solubilisation en employant des agents tensio-actifs tels que les esters d'acides gras monocarboxyliques avec le polyoxyéthylène sorbitan, les esters d'acides gras avec le   polyoxyéthylène,   leséthers d'alcools gras et de polyoxy- éthylène, les dérivés d'huile de ricin et de polyoxy- éthylène et analogues. 



   Ces agents tensio-actifs sont sensiblement des agents tensio-actifs non ioniques et de plus sont,limités, tels qu'on les a uitilisés,à ceux possédant des polyéthylènes glycols comme radical hydrophile, pour la raison bien simple que le radical hydrophile des polyéthylènes glycols peut être modifia en changeant son degré de polymérisation et qu'on n'a pas eu à sa disposition de radicaux hydrophiles 

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 autres que ceux mentionnée ci-dessus, ces :adicaux devant être suffisants pour correspondre an radical lyophile ayant un hydrooarbure à longue   c@aîbe.   



  Cependant, on a prouvé que le procédé de solubilisa- tion utilisant les agents   tenaio-actifs   dont le radical hydrophile eot formé de polyéthylène glycol a aussi des inconvénients tels que ceux mentionnés ci-dessous: 
1 ) Les polyéthylènes glycols et les agents   tensio-actifs   qui les contiennent sont entièrement hétérogènes par rapport aux substances qui se présentent à l'état naturel ainsi que dans les corps vivants, de sorte que, en dépit du fait qu'ils ne soient pas parti- culièrement toxiques, les   décréta   sur l'hygiène des prodaite alimentaires n'ont pas permis qu'ils soient utilisés. 



   2 ) On a expliqué que le fait qu'un agent tenaio- aotif ayant un groupe polyéthylène glycol se dissolve dans l'eau provient de ce qu'une micelle se forme, son radical hydrophile étant dirigé vers l'extérieur et son radical lyophile étant dirigé vers la partie médiane et que la liaison éther des polyéthylènes glycols était hydratée et dissoute dana l'eau, mais, comme cette liaison est extrêmement faible, la déshydratation se produira par élévation de température (dans le cas de stérilisation par chauffage). En outre, le point d'opacité peut diminuer remarquablement   jusqu'à   la température ambiante selon les produits solubles ou les additifs et l'immersion dans l'eau chaude peut provoquer un caractère trouble de sorte que l'emploi pratique peut être quelquefois gêné.

   Pour éliminer 

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      les défauts mentionnés ci-dessus, on a proposé l'emploi de monoesters d'acides gras avec le saccharose. 



   La présente invention sera maintenant décrite en relation avec les dessins ci-joints dans   lesquels !   
La figure 1 est un graphique représentant la relation entre la concentration portée   en %   en abscisses et la transparence portée   en %   en ordonnées de solutions   aqueliseedlestem de   saccharose, et 
La figure 2 est également un graphique représentant la relation entre la concentration portée   en %   en abscisses et la transparence portée   en 9:   en ordonnées d'une solution aqueuse   d'esters do   raffinose utilisée selon des caractéristiques de la présente invention. 



   Bien que l'on ait synthétisé depuis longtemps des   esters   d'acides gras avec le saccharose, le fait que le monoester   puisse   être obtenu sous sa forme pure a été publié pour la première fois avec le rapport   d'Osipow   et Coll. dans le magasine Ind. Eng. Chem. 48, 1962. Les monoesters pouvant être utilisée comme détergents, comme produits d'émulsion pour les aliments ou analogues,      ces auteurs ont réussi à lea préparer de manière semi- Industrielle.

   La formule structurale de ces composés   est indiquée ci-dessous :   
 EMI5.1 
 

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Les monoesters qu'ils ont synthétisés sont, selon leur rapport, les esters de l'acide laurique, de l'acide myristique, de l'acide palmitique, de l'acide stéarique, de l'acide oléique, de l'aoide oaprylique et de l'acide caprylénique qui sont tous des substances sans goût, inodores, non toxiques et non stimulantes. L'ester de l'acide laurique se dissout dans l'eau mais les autres se dissolvent dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, l'acétone et analogue. Ils ont la propriété de diminuer la tension superficielle et conviennent pour la fabrication de produits alimentaires et d'injections. 



   Le procédé de solubilisation par les esters de saccharose n'est cependant pas complet car il implique certaines difficultés pour le réaliser pratiquement. 



  L'une d'entre elles concerne le goût et l'odeur. Le rapport   d'Osipow   et Coll. se rapportant aux esters de saccharose dit qu'ils sont sans goût et nana odeur, mais les estera des acides   myriatique   ,laurique ,   oaprique ,   caprylique et analogues aveo le saccharose sont tous amers tandis que le linoléate et le linolénate ont une forte odeur. De plus, ces composés sont bien solubles dans l'eau sans exception et on suppose qu'ils sont   supérieurs   à HLB 15. Le palmitate, le stéarate et l'oléate qui sont relativement sans goût et sans odeur. ne conviennent pas pour la solubilisation. La transpa- rence de solutions aqueuses d'esters de saccharose est indiquée sur la figure 1. 



   En conséquence, le procédé de solubilisation utilisant des esters de saccharose limitera leur utilité 

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 en ce qui concerne le godt, l'odeur et le pouvoir de solubilisation de ces esters pour la raison bien simple, comme on vient de l'indiquer, que les esters ayant plusieurs double liaisons sont les plus dangereux et que les esters d'acides gras ayant uno chatne carbonée oourte sont plus amers .

   En outre, en ce qui concerne la puissance de solubilisation, le radical hydrophile des esters de saccharose est limité en général au saccharose et est insuffisant pour effectuer la   solubilisa-   tion de   l'oryeanol  en outre, on ne peut pas le régler 'en modifiant le degré de polymérisation comme c'est le cas pour la série des polyéthylènes glycols et,en conséquence, l'acide gras du radical lyophile seul doit être utilisé. 



   Du fait que le saccharose possède plus de groupes OH que le oorbitol, le sorbitan ou analogue, ses esters sont également fortement hydrophiles, alors que les esters d'acides   grae,ayant   un nombre d'atomes de carbone supérieur à celui de l'acide palmitique, les rendront à peine   soluble@   dans l'eau si on s'en rapporte à la clarté et dépasseront la limitation du pouvoir de solubilisation. Lee esters de l'acide capronique,dont le nombre de carbones dans la molécule est peu élevé, sont faiblea du point de vue lyophile et en conséquence ne conviennent pas à la solubilisation. 



  Par suite, pour les esters d'acides gras saturés à chaîne normale, les   esters   d'acides gras avec le saccharose ayant de 8 à 14 atomes de carbone conviendront relativement à la solubilisation. 



   Néanmoins, dans la préparation de solution 

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 d'orysanol, l'emploi des esters de   saccharose   indiquée ci-dessus n'est pas suffisant en ce qui concerne le pouvoir de solubilisation, le goût et l'odeur de ces esters de saccharose comme on l'a mentionné précédemment. 



   L'objet de la   prdsente   invention est de prévoir un procédé de préparation d'une solution stable d'orysanol, de goût et d'odeur excellents, et plue particulièrement de prévoir un procédé de préparation de solution   d'orysanol   qui soit stable   vis-à-vis   de variations saisonnières de températures. 



   D'après ce qui précède, on peut voir que les produite de solubilisation qui satisfont à l'objet mentionné ci-dessus seront excellents loreque leur caractère hydrophile sera supérieur à celui des saccharoses de sorte que l'on doit employer ceux dont la solubilité est supérieure à HLB 15. Par suite de plusieurs études réalisées par la demanderesse, on est arrivé à trouver qu'en admettant que le caractère hydrophile soit supérieur à celui du   saccharose,   on choisit le   raffinoae   et ses esters avec les acides gras qui rendront la solubilisation de l'orysanol extrême- ment facile. 



   En d'autres termes, le but de la présente invention réside dans l'emploi d'esters d'acides gras avec le raffinose comme produits de solubilisation dans la fabrication de solution d'orysanol. Le raffinose est contenu à l'état naturel dans les betteraves à sucre et les graines de coton et c'est un des   trisaocha-   rides également contenu dans le liquide de déchet du procédé de Stephen formé lorsqu'on prépare le sucroes. 

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  Sa formule structurale est indiquée ci-dessous : 
 EMI9.1 
 
La position de la liaison ester du raffinose est inconnue, mais on suppose qu'elle est à la position 6 du galactose considérée d'après le cas de l'ester de saccharose ; on prépare sous forme de mélange le mono- ester, le diester, le triester et analogue. 



   Les esters d'acides gras avec le   raffinoae   sont très hydrophiles par rapport aux esters de saccharose et à la série der polyéthylènes glycols indiqués précé- demmment: ils conviennent bien à la solubilisation de l'orysanol. L'ester existe à l'état naturel avec les acides gras etle raffinose sous forme de produit non toxique, inodore et sans   goût.   En conséquence, la solution de la présente invention convient non seulement pour des produits pharmaceutiques mais aussi pour des produite cosmétiques et alimentaires. 



   En général, le procédé de solubilisation des vitamines aclubles dans les graisses doit employer un produit de   aolubilisation   dissous dans un milieu de dispersion   (eau),   pour préparer ainsi une solution de solubilisant et ensuite on y ajoute un milieu de dispersion (vitamine soluble dans les graisses), afin qu'il soit soluble;   dana   le cas de   l'vrysanol,   cette solubilisation peut être bien réalisée de la manière suivante :

   

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Même si l'orysanol est ajouté à un mélange d'un milieu de dispersion et d'un produit de solubilisa- tion (ester d'acide gras avec le raffinose) et que le mélange est chauffé et agité mécaniquement, la solu- bilisation de   l'orysanol   sera difficile bien que ce ne soit pas toujours le cas, selon la concentration de l'orysanol dans la solubilisation recherchée. Cependant, dans ce cas, lorsque l'orysanol est dissous dans un eater d'acide gras avec le raffionse chauffé jusqu'à son point de ramollissement et ensuite que la solution est dispersée et dissoute dans un milieu de dispersion, la solution   d'oryaanol   peut être préparée extrêmement facilement. En outre, dans ce cas, on peut en disposer s'il y a une faible quantité d'eau présente dans l'enter de raffinoae.

   En d'autres termes, la solution d'un ester concentré d'acide gras avec le raffinose (la concentra- tion étant supérieure à 50 %, de préférence 90 % et au-dessus) peut être dissoute avec de   l'oryeanol   en chauffant, et la solution du mélange peut être dissoute par dispersion dana un milieu dispersant. 



   En conséquence, dans la solubilisation de   l'orysanol,   il ne sera pas adéquat que le radioal hydrophile d'un produit de solubilisation soit trop hydrophile et, sous ce rapport, l'ester d'acide gras avec le raffinose est un solubilisant satisfaisant pour l'orysanol. 



   Que le caractère de lyophilicité de l'enter de raffinose soit fort ou faible, cela dépendra du nombre de carbones des composante d'acides gras, et ce qui importe c'est la proportion de la lyophilicité 

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      par rapport au caractère hydrophile du raffinose, des esters d'acides gras ayant de 8 à 20 atomes de carbone étant les plus   convenables;parmi   eux on peut citer les esters de l'acide   laurique,   de l'acide myristique, de l'acide palmitique et de l'acide oléique qui sont les plus   souhaitables.   



   La synthèse des esters d'acides gras avec le raffinose employés dans la présente invention est réalisée en mélangeant les estera d'acides gras et le raffinose dans la   diméthylformamide   et par échange d'esters avec un catalysear alcalin ;en d'autres termes, le raffinose déshydratera complètement l'ester car il a   d'ordinaire   de   ?'eau   de cristallisation sous forme de 5 molécules d'eau. 



   Par exemple. 3 moles de raffinose sont dissoutes dans 4 litres da diméthylformamide avec une mole d'ester méthylique   d'acide   gras ; on ajoute à la solution 30g de carbonnate de potassium et on la chauffe pendant 5 heures à 95 C sous pression réduite de 100-200 mmHg pour effectuer l'échange d'esters ;

   ensuite, âpres avoir retiré le solvant par chauffage, il est extrait à   l'iao-   propanol ou à l'isobutanol de manière à le séparer du   raffinons ;   le solvant est retiré par chauffage, de aorte que la recristallisation est réalisée avec le dichloréthane, Les acides gras utilisés ici doivent avoir une pureté de 90   %.   Selon les quantités d'ester méthy- lique d'acides gras, il se formera des monoesters, des diesters, des triesters, mais, dans le présent procédé, n'importe lequel d'entre eux peut être utilisé et on peut également disposer de leures mélanges de la même manière. 

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   On indiquera maintenant dans le tableau I les propriétés physico-chimiques dea monoesters d'acides gras avec le   raffinoae   que l'on peut ainsi obtenir, et la transparence de la solution aqueuse de ces esters sera indiquée sur la figure 2 qui indique la relation entre la concentration et la transparence de la solution aqueuse d'ester de raffinose utilisée dans la présente invention. 



    TABLEAU 1    
 EMI12.1 
 
<tb> Esters <SEP> Aspect <SEP> Indice <SEP> Raffi- <SEP> Tension <SEP> superfi- <SEP> Indice <SEP> Point
<tb> 
<tb> 
<tb> d'acides <SEP> extérieur <SEP> de <SEP> nose <SEP> ciolle <SEP> - <SEP> W/V <SEP> d' <SEP> de
<tb> 
<tb> 
<tb> gras <SEP> et <SEP> de <SEP> et <SEP> sapoin- <SEP> libre <SEP> , <SEP> @ <SEP> ester <SEP> ramol-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> raffinose <SEP> propriétés <SEP> fica- <SEP> (%) <SEP> % <SEP> 0,1% <SEP> 0,05 <SEP> % <SEP> lisse-
<tb> 
<tb> 
<tb> tion <SEP> ment
<tb> 
<tb> ( C)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Laurate <SEP> Poudre <SEP> blan-81,3 <SEP> 3,4 <SEP> 33,80 <SEP> 38,40 <SEP> 38,20 <SEP> 90,2 <SEP> 85-90
<tb> 
<tb> 
<tb> che <SEP> ;

  goût
<tb> 
<tb> 
<tb> légèrement
<tb> 
<tb> 
<tb> amer
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Myristate <SEP> Poudre <SEP> blan-
<tb> 
<tb> 
<tb> che, <SEP> pas
<tb> 
<tb> 
<tb> amère <SEP> 79,5 <SEP> 3,8 <SEP> 37,75 <SEP> 39,50 <SEP> 40,57 <SEP> 85,4 <SEP> 67-69
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Palmitate <SEP> 75,5 <SEP> 4,5 <SEP> 38,25 <SEP> 40,30 <SEP> 41,75 <SEP> 86,5 <SEP> 60-62
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> " <SEP> 81,0 <SEP> 5,5 <SEP> 42,78 <SEP> 43,55 <SEP> 44,26 <SEP> 85,3 <SEP> 48-50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Olétae <SEP> 82,5 <SEP> 7,5 <SEP> 39,20 <SEP> 40,87 <SEP> 41,66 <SEP> 77,5 <SEP> 53-54
<tb> 
 
Les quantités d'esters d'acides gras avec le raffinose utilisées dans la présente invention varieront non seulement selon les buta dana lesquels la présente invention est   utilisée,

     mais aussi selon le nombre d'atomes de carbone des composants d'acides   gras ;   généralement une partie d'orysanol est dissoute dans 1000 parties d'oau et les   quantifia   seront d'environ 10 à 100 parties d'ester d'acide gras avec le raffinose de manière 

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 à pouvoir dissoudre complètement   l'orysanol.   



   La   solution   contenant de l'orysanol ainsi obtenue grâce à la présente invention peut être applicable pour être utilise comme aliments, comme produits pharmaceu- tiques, comme commétiques,à l'état non modifié car elle peut être obtenue comme on l'a décrit dans ce qui précède. Cependant, en lui ajoutant simplement des ingrédients nécessaires dans ces différents buts, la demanderesse a réalisé d'autres études pour essayer de préparer une solution renfermant de l'orysanol qui est beaucoup plus 3table vis-à-vis des divers changemente de températures et du pH. 



   En général. lorsque la quantité de produit de solabilisatio augmente, l'intervalle de températures stables du système solubilisant passera sur le côté inférieur et, lorsque la concentration du produit de solubilisation augmente, la différence de résistance à la temperature augmentera de manière aiguë comme cela est bien sonnu. Cependant, le point de trouble et la f.ormation de trouble par   auite   de variation de température ne seront pas reconnus dana la solution dans laquelle on   uttliae   un agent tensio-actif ionique alors qu'on reconnaîtra un   phénomène   particulier à l'agent tensio- actif non ionique. 



   Par exemple, lorsqu'on emploie comme produit de solubilisation un ester de monoacide gras avec le poly-   oxyéthylène   sorbitan, l'opacité commencera généralement à environ 70-90 C deviendra complète à   100 C   et la solution se séparera à l'occasion en deux couches. 



  Par refroidissement, elle reviendra à sa transparence 

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 originale, tandis que d'autre part le point de trouble s'abaissera, en général, pendant un court instant lorsqu'on chauffe et qu'on refroidit à maintes reprises entre 40 et 80 C. 



   La solution d'orysanol dans des esters d'acides gras avec le raffinose selon dea caractéristiques de la présente invention se dissoudra et sera bien claire dans le système à trois composants   raffinose-oryaanol-eau   : même si on réalise un chauffage pendant un court instant jusqu'à 100 C. l'opacité n'interviendra pas, et môme dans le cas où d'autres substances nécessaires au point de vue pratique seront ajoutées, on ne peut pas dire que la solution soit absolument stable   vie-à-vie   des variations de température et de pH.

   En outre, il sera nécessaire d'ajouter un solvant auxiliaire à la solution d'orysanol pour que la résistance à la température soit complètement conservée dans une   gacnme   étendue de pH au moins entre-20 et 37 C en tant qu'intervalle de variation saisonnière de températures ainsi que dans l'intervalle 40-100 C comme variation de température pour la préparation. 



   Par   auite   des études et des recherches, la demanderesse a découvert que la résistance pratique à la température de la solution pouvait être remarquable- ment augmentée en ajoutant un ou plusieurs genres de sucres réducteurs et de leurs composés métalliques complexes solubles dans l'eau comme solvants auxiliaires à la solution d'orysanol que l'on peut obtenir aveo les esters d'acides gras avec le raffinose. 



   Les saccharides utilisée comme solvants auxiliaires 

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 dans le présent procédé sont ceux qui sont connus comme saccharides réducteurs tels que les monosaccha- 
 EMI15.1 
 rides et le3 Jldhdrlde3 très souhaitables. Le sucroee q '.1 n'a )t1a 3 prcpriété réductrice ne convient pas. Par'n. "-23 )n03chr1J9P, par exemple les hexoses tels que .:.e .. :, . w: , 1.3 glco3e, le galactose, le mannose donneront de3 résultats satisfaisant. Les sacchariè."3 invertis compo8"3 d'un mélange de fructose et de giuco:e p:u:¯r.r êtro également utilisée. Le fructose ou le   glucose   est disponible sous n'importe quelle forme, dextrogire ou lévogire ou bien un 
 EMI15.2 
 mélange. Te; pP.r.098 tels que le ribose peuvent être 
 EMI15.3 
 aussl 'J1." '-.:.l'.-3.

   Les Jr:)3eJ tels que l'érythrose ou les =L><?>3 t11J q>;e la dihydroxyacétone peuvent 2tre e ; :' m ;., ',1;11113<)3 ma13 ne sont pas si stables. 



  Parmi les iisaccharides, par exemple les 
 EMI15.4 
 dihoxcs^3 t.13 .3 le lactose, le maltose et le cérébiose peuvent .oi:",> <;til13>ôs. 



   Les nétaux de   composta   complexes métalliques solubles dans l'eau de ces sucres réducteurs sont le calcium, le magnésium, le strontium, le baryum, le titane, le vanadium, le chromo, le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le zinc,etc... 



   La liaison des   composes   complexes métalliques 
 EMI15.5 
 des sucre3 7'é(uct'!'.l!':J es évidente d'après les exemples indiqués Ct-C330U9 de composé complexe gluco-ferreux (a) et de comptez ,lexa galacto-titanique (b) : 

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 EMI16.1 
 
Les proportions d'addition des solvants auxiliairea, à savoir un ou plusieurs genres de sacchrarides réducteurs et de leurs composés complexes métalliques solubles dans l'eau seront souhaitables lorsque le rapport molaire   d'un   saccharide réducteur à un ion métallique sera au moins 2:1 et   au-desaus,   de préférence 4:1 à 32;1 ou davantage. 



   La raison pour laquelle la saccharide réducteur est en excès par rapport à l'ion métallique est que 1) l'ion   métallique     constituera   un hydroxyde avec un ion OH dans une solution aqueuser alcaline,d'une part, tandis que 2) l'ion métallique constituera un composé complexe avec un saccharide (dans l'intestin par exemple) dans la même solution aqueuse alcaline d'autre part, car on présume qu'il y a une relation spéciale entre l'ion OH et le saccharide. En conséquence, on exigera l'emploi de sucre en excès afin de supprimer la tendance de l'ion métallique à former un   hydroxyde.   En d'autres termes, il est souhaitable,lorsqu'on emploie ces solvants auxi- liaires,que les composés complexes métalliques des saccharides réducteurs soitn stables eux mêmes. 

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   La quantité additionnelle d'un tel solvant auxiliaire variera -selon les divers buts de la prépara- tion et il   sera   très souhaitable d'ajouter des sucres réducteurs dont le rapport molaire entre les ions métalliques et le3   sucres   est au moins supérieur à 2: 1, et les composés   comolexes   solubles dans l'eau suivant le rapport de 0,1-0,9 partie pour une partie d'orysanol dans une solution dont le rapport molaire entre l'orysanol/ ester d'acide gras avec le   raffinose/eau   est 1:10:1000 et au-dessus. Le procédé d'addition peut être réalisé de n'importe quelle manière consistant à dissoudre dans l'eau au préalable ou à   l'ajouter à   la solution d'orysanol. 



  Lorsqu'on   fait   le l'oxysanol dissous dans l'eau de cette   manie   an lut   ajoutant   un ester d'acide gras avec le raffinose, comme produit solubilisant, et en outre en ajoutant un ou plusieurs genres de sucres réducteurs et de leurs compose:! complexes métalliques solubles dans l'eau comme solvants auxiliaires, la résistance à la température est extraordinairement améliorée de sorte qu'il eat maintenant possible de préparer une solution stable d'oryoanol dan3 une gamme importante de condition de pH pratiquement suffisante pour des variations de températures saisonnières comprises entre-20 et 37 C   ainai   que pour des variations de températures de préparation comprises entre 40 et   100 C.   



   Pour solubiliseru d'autres additifs en pratique dans la solution   contenant    de   l' orysanol, il estégalement possible d'employer un ester de saccharose ou un solu- bilisant glycolique du polyéthylène. 



   Dans le ces où les composants de produits 

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 pharmaceutiques en général, de produite pharmaceutiques qu'on peut administrer oralement, d'alimente, de   aoamé-   tiques   à   préparer doivent contenir en dehors de   l'oryeanol   par exemple de l'huile de vitamine A, ou du palmitate, de l'acétate, ou de l'alcool et la vitamine B2 etc, cea produits, s'ils   éta@ent   nombreux, amèneraient la formation de troubles entre   -20   et 37 C,   o'est-à-dire   les variations pratiques de températures saisonnières, et entre 40 et 100 C qui représentent lea variationa de températures de préparation ; tout ceci peut entraîner des difficultés pratiques dans la réalisation de la présente invention. 



   Ces difficultés peuvent être éliminées en utilisant comme solvant auxiliaire un ou plusieurs genres de saccharides réducteurs et de leurs complexes solubles dans l'eau. 



   Dane la présente invention, l'alcool peut être utilisé comme solvant (milieu de dispersion.)   à   la place de l'eau. 



   EXEMPLE 1. 



   100 mg d'orysanol aont ajoutes à divers esters d'acides gras avec le raffinose chauffés jusqu'à   90-100 C   et sont dissous ; les mélangea sont ensuite   dissous   dans l'éthanol et, après avoir retiré   l'éthanol   par chauffage, ils sont ajoutés à 10 cm3 d'eau, de sorte   qu'on   obtient des   solutions   d'orysanol. 



   La transparence des solutions a été déterminée avec un spectrophotomètre   Beckman   du type B (longueur d'onde utilisée 650 m    ). Les   résultats sont indiqués dans le tableau II. Les solutions ayant une transparence 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 supérieure à 93% sont claires au peint de vue macros- copique. 



   TABLEAU II 
Transparence (%) 
 EMI19.1 
 
<tb> Esters
<tb> 
 
 EMI19.2 
 \ a 39 f if ii no>s Laurate Myristate Palmitate Oléate 
 EMI19.3 
 
<tb> Quantités
<tb> 
<tb> ajoutée
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 10: <SEP> 1000 <SEP> 87,5- <SEP> -
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 15 <SEP> 1000 <SEP> 93,0 <SEP> 93,0 <SEP> - <SEP> 92,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 20 <SEP> : <SEP> 1000 <SEP> 96,0 <SEP> 97,0 <SEP> 85,0 <SEP> 94,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> : <SEP> 25 <SEP> 1000 <SEP> 97,5 <SEP> 98,5 <SEP> 93,0 <SEP> 95,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> 30: <SEP> : <SEP> 1000 <SEP> - <SEP> - <SEP> 94,0 <SEP> 96,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> :

   <SEP> 35 <SEP> :10000 <SEP> - <SEP> - <SEP> 96,0 <SEP> 98,0
<tb> 
 
 EMI19.4 
 i ¯¯¯¯¯¯¯ ¯ ¯¯¯¯ 0 Les quantités ajoutes   raprésentent   le rapport en 
 EMI19.5 
 poids oryoanol/ester de raffinose/eau. 



   D'après la description précédente, on comprend que, pour obtenir une solution stable renfernant: de l'orysanol, l'emploi d'esters d'acides gras avec le   raffinoae   comme produits de solubilisation donnera d'excellents résultats avec des concentrations convenant à l'usage pratique. 



    @   EXEMPLE 2. 
 EMI19.6 
 



  Ester d'acide myriatique avec le raffinoae 1500 mg Orysanol 100 " Composé complexe gluco-ferreux 10 " Fructose 5000 " Eau iC0 ml 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 -1901euCine 30 mg ±-leucine 100 " Chlorhydrate de L-lysine 110 " L-phénylalanine 60 " L-méthlonine 90 " L-thréonine 60 " L-triptophane 30 " L-valine 90 " Chlorhydrate de L-arginine 210 m Chlorhydrate de L-histidine 100" L-aspertate de potassium 100 L-aepartate de magnésium 100 Glycine 300 " Glutamate de sodium 50 " Aluool D-pan'"woth6nyllq'le 30 " Vitamine B6 5 " Acide citrique 200 " Acide d,1-ma14ique 100 " Acide lactique 0,3 ml Sorbite 5000 mg 
L'enter de raffinoee eat chauffé jusqu'à 90 C et on lui ajoute des   criataux     d'orysanol   qui sont   complè-   tement fondus ;

  le mélange est ajouté peu à peu dans une solution formée en dissolvant au préalable un complexe gluco-ferreux prépare au préalable et du   fructose   après avoir confirmé que la solution résultante n'était pas trop trouble, on ajoute la solution restante tout d'un coup, on refroiditjusqu'à 20 C et on verse dans le mélange B ; on obtient ainsi la solution recherchée. 



   La solution d'orysanol ainsi obtenue sera 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 satisfaisante vis-à-vis de variations de températures saisonnières et elle sera très stable et pourra être un agent nutritif enrichi excellent pour être administre par voie crale comme médicament. 



   EXEMPLE 3. 
 EMI21.1 
 



  Ester d'acida palmitique avec le raffinoae 100 mg Orysanol 10 " Composé complexe fruoto-calcique 10 w Glucose 50 " Gluconate de calcium 5 " Eau 100 ml Chlorure de thiamine 5 mg Vitamine 32 0,5" B Chlorhydrate de pyridoxine 1 Acide a:iC )rb p;1 25 " Amide dc l'aciJa nicotinique 10 " 
Les substances précédentes produiront par un procède semblable à celui de   l'exemple   2 une préparation   très   atable   renfermant   de l'oryeanol qu'on peut utiliser comme injections intramusculaires-hypodermiques. 



    EXEMPLE 4.    
 EMI21.2 
 



  Ester d'acide oléique avec le raffinoae 100 mg Orysanol 10 " #Composé complexe fructo-magnéeian 10 " Glucose 50 " "Eau carbonatée 100 ml Essence de fruit 1000 mg Sucrose icooo " Acide citrique 5 " 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
Les substances précédentes sont préparées par un procédé semblable à l'exemple 2 de sorte qu'on peut obtenir des boissons nutritives très arables contenant de   l'oryaanol.   



   EXEMPLE 5. 
 EMI22.1 
 



  Ester d'a;ide laurique avec le raffinose 300 mg Oryaanol 30 " A Composé complexe laoto-titanique 10 " Cérébiose 50 " Eau 100 itanine 6 5 Pantothénate de calcium 10 " AllantoIne ' 10 " B Acétoacétate diacide de sodium 1 " Alcool éthylique 10000 " Arginate de sodium 50 " Ester méthylique de l'acide paraoxybenzoïque 10 " Parfum en quantité oonve 
Les aubetances précédentes sont préparées par un procédé semblable à l'exemple 2, de aorte qu'on peut obtenir une solution très stable contenant de l'orysanol. 



   La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.

Claims

RESUME La présente invention concerne I - Un procédé pour transformer l'orysanol sous une forme solubilisée utile au point de vue pharmaceutique, cosmétique et alimentaire, qui consiste à dissoudre l'orysanol dans un agent solubilisant forme d'esters d'acides gras avec le raffinoae.

Un tel procédé peut comporter en outre, pour sa mise en oeuvre, la disposition suivante : Les esters d'acides gras sont le laurate, le myristate, le palmitate, le stéarate et l'oléate.

II - Une solution utile au point de vue pharma- ceutique, cosmétique et alimentaire formée d'orysanol dana un agent de aolubiliaation composé d'esters d'acides gras avec le raffinose.

Une telle oolution peut comporter en outre, pour sa réalisation, la disposition suivante : Le rapport entre le poids d'orysanol celui de l'agent de solubilieation et celui de l'eau est environ 1:10- 100:1000.

III - Un procédé pour transformer l'orysanol nous une forme solubilisée utile au point de vue pharma- ceutique, cosmétique et alimentaire qui consiate à dissoudre l'orysanol dans un agent de solubilisation forme d'esters d'acidea gras avec le raffinoae et à utiliser un aolvant auxiliaire aous forme d'un ou do plusieurs genres de saccharides réducteurs et/ou de leura componée complexes métalliques solubles dans l'eau. <Desc/Clms Page number 24>

Un tel procédé peut comporter en ou're, pour sa mise en oeuvre, lea dispositions suivants prises ensemble ou séparément 1 ) Les sucres réducteurs sont des monosaccharides tels que le fructose, le glucose, le galactose, le maonose, le ribose ou un mélange de fructose et de glucose.

2 ) Les sucres réducteurs sont des disaccharides tels que le lactose, le maltose et le cérébiose.

3 ) Les composés complexes métalliques solubles dans l'eau sont des composés complexée gluco-métalliquee et/ou des composés complexes galaoco-métalliques pour lesquels on utilise des métaux tels que le calcium, le magnésium, le strontium, le baryum, le titane, le vanadium, le chrome, le manganèse, le fer, le cobalt, le nickel, le cuivre, le zinc.

IV - Une solution utile au point de vue pharmaoeu- tique, cosmétique et alimentaire d'orysanol dans un agent solubilisant formé d'esters d'acides gras aveo le raffinose avec un solvant auxiliaire sous forme d'un ou de plusieurs genres de sacoharides réducteurs et/ou de composés complexes métalliques solublen dans l'eau.

V - Une eolution utile au point de vue pharmaceu- tique, cosmétique et alimentaire d'orysanol dans un agent solubilisant d'esters d'acides gras avec le raffinose aveo un solvant auxiliaire tel que le fructose, le glucose, le galactose, le mannose, le ribose ou un mélange de fructose et de glucose.

VI - Une solution utile au point de vue pharmaceu- tique, cosmétique et alimentaire d'orysanol dans un agent solubilisant formé d'esters d'acides gras avec le raffinose <Desc/Clms Page number 25> et un solvant auxiliaire tel que le lactose, le maltose, le oérébiose ou leur mélange.

VII - Une solution utile au point de vue pharmaceu- tique, ooemétique et alimentaire formée d'oryeanol dans un agent de solubilieation d'esters d'acides gras avec le raffinose et d'un solvant auxiliaire tel qu'un composé complexe gluco-métallique et/ou galaoto-métallique dans lesquels on utilise des métaux tels que le calcium, le magnésium@ le strontium, le baryum, le titane, le vanadium, le ohrome, le manganèse, le ter, le cobalt, le nickel, le cuivre, le zinc, le rapport moléculaire en poids entre le saccharide réduoteur et l'ion métallique étant 2: et au-dessus.

VIII - Une eolutlon utile au point de vue pharma- ceutique, cosmétique et alimentaire formée d'orysanol dans un agent dd eolubilieation et d'un solvant auxiliaire, le rapport en poids entre l'oryaanol et l'agent de solu- bilieation et un solvant auxiliaire étant environ 1:10- 100 :0, - 9,0.