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Procédé pour le traitement et la prophylaxie du paludisme,et composition anti-paludéenne poux sa mise en oeuvre ,
EMI1.1
####" ba p'T3?rrt' ttWHnLluïr'!yunc!ern udpt'O'(!éa'-tro\.41' 1\:"tra1.. tement et la prophylaxie du paludisme ainsi que des compositions anti-paludéennes
Selon l'un de ses aspects, la présente invention vise un procédé de traitement du paludisme qui consiste à administrer
EMI1.2
4 un mammifère infecté par le plasmodium une quantité anti" paludéenne efficace de 2-sulfanilatnido-5"(alooxy-inf.)-pyï'imi- dine .
Selon un autre de ses aspects, la présente invention vise un procédé pour le traitement et la prophylaxie du paludisme qui consiste à administrer à un mammifère une dose effi. cace, contre le plasmodium, d'une association de médicaments
EMI1.3
oomprenant une 2-sulfanilamido-5-(alcoxy-inf)pyrimidine et un ou plusieurs agents anti-paludéens cliniquement efficaoes . De préférence.on met en oeuvre le procédé de l'invention ,en
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utilisant ladite 2-sulfanilamido-5-(alcoxy inf.)pyrimidine en une quantité de 1/5 à 1 partie environ, en poids, par partie en poids desdite agents anti-paludéens .
Selon une application particulièrement préférée de ce mode de mise en oeuvre de l'invention, la quantité de chaque mé- dicament utilisée est inférieure à la quantité requise lorsqu'on utilise chaque médicament comme seul ingrédient anti-paludéen . Selon ce mode de mise en oeuvre de l'in- vention, les médicaments peuvent être administrés ensemble, en même temps, ou isolément, à des moments tels qu'ils se trouveront présents simultanément chez l'hôte infesté.
L'invention vise également une association con- tenant une dose anti-paludés une efficace d'une association de médicaments comprenant de la 2-sulfanilamido-5-(alcoxy- inf)pyrimidine ainsi qu'un ou plusieurs agents anti-palu- déens cliniquement efficaces . Selon les modes de réali- sation préférés de cette association, la 2-sulfanilamido- 5-(alcoxy inf.)pyrimidine est présente en une quantité d'1/5 à 1 partie environ 1 en poids, par partie en poids dudit agent anti-paludéen .Selon des modes de réalisation particulièrement préférée de cette association,
la quantité de chaque médicament est inférieure à celle requise lorsque chaque médicament est utilisé en tant que seul agent anti- paludéennes associations de l'invention présentent comme caractéristiques intrinsèques d'exercer une action anti- paludéenne chez les mammifères, comme en témoignent les essais d'évaluation normalisés faits sur des rongeurs in- fectés par le plasmodium.
Une association de médicaments particulièrement préférée selon l'invention est une association triple de
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EMI3.1
2-sulfanilamido-5-méthoxypyrimidine, de ohloroquine et de pyriméthamine .
Par "alooxy inf." on entend ici désigner les radicaux alcoxy inférieurs, tant linéaires que ramifiés, comme exem- ples non limitatifs desquels on oitera les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isoamoxy et n- hexoxy.
Par "mammifères infectes par le plasmodium" on entend , ici désigner les mammifères infectés par les parasites du paludisme, c'est-à-dire par les parasites du genre Plasmodium., On peut facultativement utiliser 1 'expression " par le palu- : disme", au lieu de l'expression " par le plasmodium" .
On décrira ci-dessous le mode de préparation et d'utilisation de la composition selon l'invention, afin de permettre aux spécialistes de la chimiothérapie de los réa- liser .
Les ingrédients essentiels mis en oeuvre dans le procédé et la composition selon l'invention sont des composé?
EMI3.2
connus . Les 2-sulfanilamido-5-(alooxy-inr)pyrimidines sont connues, d'une façon générale oomme des agents antibactériens ayant un effet prolongé.Le composé dans lequel le radioal alooxy inférieur est le radical méthoxy, c'est-àdire la 2-sulfanilamido-5-méthoxypyrimidine ou N'-(5-méthoxy-
EMI3.3
2-pyrlmidlnyl)-sultanllamide, également connu sous le nom de sulramétine, représente un mode de réalisation préféré de l'invention.
Les agents anti-paludéens cliniquement efficaces utilisables selon l'invention peuvent être tout type de médicament efficace pour le traitement et la prophylaxie des infections paludéennes chez l'homme et, à titre d'illustration=
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non limitative de ce qui précède, ces agents étant. les produits anti-paludéens efficaces.appartenant aux
EMI4.1
groupes: suivants: celui des 4-aminoquinolélnes 1 ( par exemple:W.ch.loroqulne, l'hydroxychloroquine, l'amodia- quine);celui des 8-aminoquinoléines ( comme, par exem- , ple, la primaquine); celui des 9-aminoacridines (comme, par exemple, la quinacrine); celui des diaminopyrimidines (comme, par exemple, la pyriméthamine);
celui des dihydrotriazines ( comme, par exemple, la 1-(4-chlorophé-
EMI4.2
nyl)-4,6-diamîno-1,2-dihydror2,2-diméthyl-1,3,5-triazine); celui des biquanides ( comme, par exemple, le chlorquanid; celui des l,4-naphtoquinones( comme, par exemple, la 3-(3- cyclohexylpropyl)-2-hydroxy-l,4-naphtoquinone); la quinine eto .. Ces agents anti-paludéens peuvent être utilisés selon l'invention sous forme de bases libres, ou sous forme de l'un quelconque de leurs sels d'addition avec des acides chimiothérapeutiquement acceptables .
A titre d'illustration non limitative du caractère général de ce qui précède, on décrira le procédé et les compositions selon l'invention en utilisant la sulfaméti -
EMI4.3
que comme 2-sulfanilamido-5-(alcoxy inf.)pyr1m1dine et des médicaments représentatifs préférés en tant qu'agents anti-paludéens cliniquement efficaces .
'
La Demanderesse a découvert que la sulfamétine elle-même a une activité anti-paludéenne élevée et, en outre, qu'elle potentialise les propriétés anti-paludéennes d'agents anti-paludéens cliniquement efficaces tels, par exemple ,que la chloroquine, la pyriméthamine, l'hydroxy-
EMI4.4
chloroquine, la 1-{-chlorophényl)-4,6-diamlno-1,6-dihydro 2,2-diméthyl-1,3,5-triazine .La Demanderesse a découvert
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que la sulfamétine est un agent anti-paludéer plus efficace
EMI5.1
que la diamino-diphénylsulfone (DDS) contre .asmodium Z berhei induit dans le sang chez la souris, on activité étant sensiblement la même que celle de la nloroquine .
La Demanderesse a, en outre, découvert qu lle est un agent anti-paludéen plus efficace que la DDS cotre les infections par Plasmodium vinckei chez la souris en outre, lorsqu'on la soumet à des essais contre les mêmes infections, chez la souris, en association avec des agents anti-paludéens cli- niquement efficaces, il s'avère que le animaux sont débarrasses des infections à l'aide d'une pos@ogie, de chaque ingrédient actif, inférieure à celle requise lorsqu'on utilise uniquement la sulfamétine ou ledit ayant anti-paludéen .Ces :
découvertes sont significatives car les paludismes des rongeurs se comportent, de bien des matières, comme les palu-
EMI5.2
dismes à falciparum chez l'homme, @, en outre, à cause de la basse toxicité de la sulfamétine ( par exemple, la DL 50 de la sulfamétine chez la souris est supérieure à 16.000 mg/kg! tandis que la DL50 de la DDS est de 600 mg/kg),
On procède comme suit, pour mettre en oeuvre le pro- cédé selon l'invention'et montrer l'efficacité des compo- sitions selon l'invention comprenant.soit de la sulfamétine seule, soit de la sulfamétine en association avec des agents anti-paludéens cliniquement efficaces .
Les associations ont été essayées sur des souris Swiss , contre des infections induites dans le sans à l'aide de deux espèces de paludismes
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des rongeurs (Plasmodium berhe1 et P.yinckei, ) fournis par le Dr.Meir Yoeli (New York University) . Sauf autre indica= tion, on a utilisé la souche NYU-2 de Plasmodium berp,hei , On entretient les infections par des transferts de sang, une
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ou deux , fois par semaine .On saigne par cardio-uncture, quatre à sept jours après l'inoculation, des souris précé- demment infectées par P.berghei ( ou P. vinckei), et on dilue le sang avec du sérum physiologique normal, de façon à obtenir 25.000.000 cellules parasitées/cm3.
On injecte aux souris, par voie intrapéritonéale, 0,2 cm3 d'inoculum , immédiatement avant la (ou les) dose (s) initiales(s) de médicament(s). On pèse le(s) médicament(s) et on le solubilise ou le met en suspension homogène dans la gélatine à 10% de sorte que chaque dose quotidienne est préparée sous un volume de 0,4 em3 .On administre la dose du premier jour par voie orale par tubage gastrique, immédiatement après inooulation du sang infecté.
Pendant les quatre jours suivants, on administre le(s) médicament (s) en deux doses égales(de 0,3 cm3 chacune) à 8 heures du matin et à 4 heures de 1'après midi .Le septième jour après inoculation, on place sur une lame une goutte de sang prélevée à la veine caudale de chaque souris survivante , et on prépare un mince frottis qu'on colore au Giemsa .On examine les frottis au microscope et on note le nombre de cellules parasitées pour 10. 000 hématies .On prépare ensuite des frottis environ toutes les semaines .Un groupe de souris infectées par le parasite, mais laissées sans trai- tement, servent de témoins de l'infection . On prépare éga- lement des frottis avec les témoins survivants, et on note le décès des groupes témoin et d'essai .
On sacrifie les souris à divers intervalles de temps après inoculation, mais les essais faits par la Demanderesse lors de l'essai des médicaments oontre le paludisme des rongeurs chez la souris indiquent que toute souris dont la circulation péri-
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phérique est limpide 28 jours après inoculation peut être considères comme guérie, par on n'assiste à aucune rechute chez aucune de ces souris gardées jusqu'à trois mois après inoculation .On saigne quelques souris qui sont exemptes de parasites trente jours après inocula- tion, et on sous-inocule le sang total à des souris normales .Aucune des souris sous-inoculées ne se révèle infectée par le paludisme ,
Dans le mode opératoire décrit ci- dessus,
la voie d'administration du (ou des ) médicament(s) est la voie orale, qui est la voie prérérée; toutefois, on peut utiliser d'autres voies d'administration ;par exem ple, les voies sous-cutanée, intramusculaire, intravei- neuse.
En suivant le mode opératoire d'ensemble décrit ci-dessus, la Demanderesse a obtenu les résultats suivants, qui servent également d'exemples non limitatifs de l'invention, et qui montrent l'efficacité des compositions selon l'invention contre le paludisme , EXEMPLE 1
On rapporte, au Tableau A, les effets antipaludéens de l'administration orale (comme décrit d'une façon générale ci-dessus) de la chloroquine, de la sul- famétine et de la diaminodiphénylsulfone (DDS) seules, et de la chloroquine en association aveo la sulfamétine, contre les infections dues au Plasmodium berghei ohez la souris .
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TABLEAU
EMI8.1
<tb> Médicament <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> débarrassées/nombre <SEP> de <SEP> survivantes <SEP> au <SEP> bout <SEP> de <SEP> ¯Jours <SEP> 'après
<tb> mg/kg/jour <SEP> de <SEP> inoculation
<tb> (5 <SEP> jours) <SEP> souris
<tb> 7 <SEP> 14 <SEP> 21 <SEP> 28b
<tb> Chloroquine <SEP> 1,25 <SEP> 5 <SEP> 0/4 <SEP> 0/3 <SEP> mortes
<tb> 2,5 <SEP> 4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/2 <SEP> mortes <SEP> - <SEP>
<tb> 5. <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 4/5 <SEP> - <SEP> 4/4
<tb> 10 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> Sulfamétine <SEP> 2,5 <SEP> 4 <SEP> 4/4 <SEP> 0/4 <SEP> 2/3 <SEP> 2/3
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> 10 <SEP> 5 <SEP> . <SEP> 5/5 <SEP> 3/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> DDS <SEP> 2,5 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 0/5 <SEP> - <SEP> 0/1
<tb> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 2/4 <SEP> 2/2
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> .
<SEP> 4/4 <SEP> 4/4 <SEP> Chloroquinec <SEP> + <SEP> 1,25 <SEP> 4 <SEP> 4/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/2 <SEP> 0/2
<tb> Sulfamétine <SEP> 2,5 <SEP> 4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4
<tb> chacune <SEP> à <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4
<tb> Témoin <SEP> de.
<tb> l'infection <SEP> 10 <SEP> 0/8 <SEP> 0/1 <SEP> mortes
<tb>
a) exprimée- en bases libres b) Toutes les souris qui sont exemptes de parasites au 28ème jour après inoculation sont encore en bonne santé 13 semaine$ après le traitement médical.On ne peut déceler da parasitémie chez les survivantes.
- c) Administrée sous forme de diphosphate
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Les résultats du Tableau A montrent que la dose curative minimale -( dose nécessaire pour obtenir un sang exempt de parasites chez plus de 50% des ani- maux d'essai 28 Jours après inoculation ) de chaque médicament, seul et en association, est de :
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Pléàicament r<1;v'kgLjour- , jours
Chloroquine 5
Sulfamétine
DDS 10
EMI9.2
-------,-;-------------+-------------.------------ S'est avérée être supérieure à 10 dans d'autres essais
Médication associée
EMI9.3
Chloroquine plus i2j5 Sulfamétine j25
EXEMPLE 2 On indique au Tableau B les effets anti-paludéens de la médication orale ( selon le mode opératoire préci- té) par la chloroquine et la suif aniline , seules ou en association, contre les infections par Plasmodium vinckei chez la souris .
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TABLEAU B
EMI10.1
<tb> Médicament <SEP> Dosea' <SEP> Nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> débarrassées <SEP> /nombre <SEP> de <SEP> survivantes <SEP> au <SEP> bout
<tb> mg/kg/jour <SEP> de <SEP> de <SEP> ... <SEP> jours <SEP> après <SEP> inoculation¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> (5 <SEP> jours) <SEP> souris <SEP> #########
<tb> 7 <SEP> 14 <SEP> 21 <SEP> 28b
<tb> Chloroquine <SEP> 1,25 <SEP> 5 <SEP> mortes
<tb> 2,5 <SEP> 5 <SEP> 0/4 <SEP> mortes
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 3/4 <SEP> 3/3 <SEP> 3/3
<tb> 10 <SEP> 4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4
<tb> Sulfamétine <SEP> 1,0 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 4/5 <SEP> 2/4 <SEP> 2/2
<tb> 2,5 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> 10 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> Chloroquine <SEP> + <SEP> 1,
25 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 4/5 <SEP> 4/4 <SEP> 4/4
<tb> Sulfamétine <SEP> 2,5 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> chacune <SEP> à <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5
<tb> Témoins <SEP> de <SEP> l'infection <SEP> - <SEP> 10 <SEP> mortes
<tb>
a) Exprimée en bases libres b) Toutes les souris qui sont exemptes de parasites au 28ème jour après inoculation sont encore en bonne santé 13 semaines après la médication.
On ne peut déceler de parasitémie chez les survivantes . c) Administrée sous forme de diphosphate
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Les résultats du Tableau B montrent que la dose curative minimale ( dose nécessaire pour obtenir un sang exempt de parasites chez plus de 50% des ani- : maux d'essai 28 jours après Inoculation ) de chaque médicament, seul et en association, est de :
Médicament Mg/kg/jour - 5 jours
Chloroquine 5
Sulfamétine 2,5
Médication associée :
EMI11.1
Chloroquine + t 1,35 Sultamétine ti '25 EXEMPLE 3
On Indique au Tableau 0 les effets antipaludéens de la médication orale (selon le mode opératoire précité) par la sulfamétine et la pyriméthamine, seules, et de la sulfamétine associée à la pyriméthamine , contre Plasmodium berghei (souche KSP-11) chez la souris .
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TABLEAU
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Médicament bosea Nombre Nombre de débarrassées/nombre de survivantes au bout #######mg/kg/jour ' de de- -jours après inoculation 5 jours souris 7 22 31 Pyriméthamirieb 1.25 5 3%5 a 1 0 Z môrtes 5 5 5/5 5/5 5/5 5/5 Sulfamëtine 0,625 5 0/5 0/1 o/1 . mortes 1,25 5 0/5 0/2 mortes 2,5 5 5/5 0/3 0/1 mortes 10 5 4/5 3/5 3/3'i{ Pyrlméthamine + 1.25 4/4 3/3 3/3 Sulfamétine 0,625 Témoins 8 0/2' mortes --------------------------------------------------------------------------------
EMI12.2
-------------------- - a) Exprimée en bases libres b) Administrée sous forme de base c) 36 jours .
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Les résultats du Tableau C montrent que la dose ourative minimale ( dose requise pour obtenir un sang exempt de parasites chez plus de 50% des animaux d'essai 28 jours après inoculation) , de chaque médicament, seul et en assooiation, est de :
Médicament Mg/kg - 5 jours
Sulfamétine 10 Pyriméthamine 5
EMI13.1
Médication associée Pyrlméthamlne plus Il,25\ Sulfamétine L 0,625 EXEMPLE 4 On indique au Tableau D les effets antipaludéens de doses uniques ( administrées deux jours après infection ) de chloroquine, de sulfa-
EMI13.2
métine et de diamino-diphênylsulfone (DDS) seules, et de chloroquine en association avec la sultamétine ou DDS contre l'infection par Plasmodium berghei chez la souris .
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TABLEAU D
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<tb> Médicament <SEP> Dosea <SEP> Nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> débarrassées/nombre <SEP> de <SEP> survivantes <SEP> au <SEP> bout
<tb> mg/kg/jour <SEP> de <SEP> de <SEP> jours <SEP> après <SEP> inoculation
<tb> souris
<tb> 7 <SEP> 14 <SEP> 21 <SEP> 28
<tb> Chloroquine <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/3 <SEP> mortes
<tb> 10 <SEP> 5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/3 <SEP> mortes
<tb> 20 <SEP> 5 <SEP> 1/5 <SEP> 0/2 <SEP> mortes
<tb> 40 <SEP> 5 <SEP> 1/5 <SEP> 0/1 <SEP> mortes
<tb> 50 <SEP> 5 <SEP> 4/5 <SEP> 0/3 <SEP> 0/1 <SEP> mortes
<tb> Sulfamétine <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 3/5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/1 <SEP> mortes
<tb> 20 <SEP> 3/5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/3 <SEP> 0/2
<tb> 40 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 0/4 <SEP> 0/2 <SEP> mortes
<tb> DDS <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 3/5 <SEP> 0/5 <SEP> 0/2 <SEP> mortes
<tb> Chloroquine <SEP> + <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 2/5 <SEP> 0/4
<SEP> 0/1 <SEP> mortes
<tb> Sulfamétine <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> - <SEP> 1/5 <SEP> 1/4 <SEP> 1/1b
<tb> chacune <SEP> à <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 5/5 <SEP> 2/4 <SEP> 3/4b
<tb> Chloroquine <SEP> c <SEP> + <SEP> 12,5 <SEP> 5 <SEP> 3/5 <SEP> 0/4 <SEP> 0/2 <SEP> mortes
<tb> DDS <SEP> 25 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 0/3 <SEP> 0/3 <SEP> mortes
<tb> chacune <SEP> à <SEP> 50 <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 2/5 <SEP> 2/5 <SEP> 2/5
<tb> Témoins <SEP> de <SEP> l'infection <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 0/10 <SEP> mortes <SEP> . <SEP>
<tb>
EMI14.2
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯------------------------------------------------------.---------------------------------------------- a)Exprimée en bases libres b)Le sang obtenu par cardio-puncture sur chaque souris survivante au 30ème jour . après inoculation est sous-inoculé à cinq souris normales.Les souris sous-inoculées ne présentent pas de signes de paludisme pendant les 5 semaines de la période d'observation suivant l'inoculation.Les souris initialement traitées qui ont été débarrassées le 28ème jour semblent guéries, car on ne peut déceler aucun signe de parasitémie 2 mois après la médication . c) Administrée sous forme de diphosphate
EMI14.3
.............- ...
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Les,résultats du Tableau D montrent que la dose curative minimale ( telle que définie CI-dessus, par exemple aux Exemples 1 à 3) de chaque médicament seul et en association, est de ¯Médicament Mg/kg
Chloroquine > 50
Sulfamétine > 50
DDS > 50
Médications associées :
EMI15.1
Chloroquine plus f20 Sulfamétine L20 Chloroquine plus > 50 DDS 1 > 50 EXEMPLE 5
On indique, au Tableau E, les effets antipaludéens d'un traitement médical par voie orale(selon le mode opératoire précité) à l'hydroxychloroquine et à la sulfamétine , seules et associées, contre les infeotions par Plasmodium ber hei chez la souris .
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T A B L E A U E
EMI16.1
Médicament Dosea Nombre de Nombre de débarrassées/ nombre de survivantes au bout de mg/kg/jour souris jours après inoculation (5 jours) ¯¯¯¯¯¯ ##¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯. Obser-v--a-tîons Hydroxychloro- 5 5 0/5 0/3 mortes ¯¯Observations quine b --10 5 5/5 4/5 4/5 4/5 sacrifiées au bout de 31 jours Sulfamétine 0,5 5 1/5 0/4 mortes 1, 5 5/5 :
-0/5 0/2 4/5 mortes au bout de 5 0 5/5 3/5 2/5 1/5 . 24 jours 510 15/5 3/5 2/5 1/5 mortes au bout de 28 jours Hydroxyehioroquine Jours HYdroXYh1orOqUineb + r 5 4/5 1/4 3/5 mortes au bout de Sulfamétine ,p5 4/5 1/4 113 5 jours SUlfamétine 0,5 2/5 sacrifiées au bout de 31 jonrs Témoins i ois 5/10 mortes au bout de ¯¯..¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯..¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ wi¯¯¯¯¯¯¯¯¯.wir¯¯¯.a¯¯¯¯vôa¯.¯...¯¯.r-¯¯.¯ - 7 jours
EMI16.2
- -- - ----------------- a) exprimée en bases'libres b) administrée sous forme de sulfate
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Les résultats du Tableau E montrent que la dose sup- pressive minimale ( dose nécessaire pour Jbtenir un sang exempt de parasites chez 50% ou plus des animaux 7 jours après inoculation )
de chaque mé- dicament, seul et en association, est de :
EMI17.1
Médicament Mg/kg/Jour - 5 jourytiroxreZ3.oraqu3rra 10 5u1 '.m- -. 1,0 Médication associée
EMI17.2
idrocyQhrtcuine plus r5l Sulfamtine Sul farn étine i015 EXEMPLE 6
On Indique, au Tableau F, les effets antipaludéens de la médication par voie orale ( selon le mode opératoire précité) par la 1-(4-chlorophényl)-
EMI17.3
4,6-diamino-1,3-dihydro-3,2-diméthyi-i,x,5-triazine (désignée "Triazine" au Tableau F) et la sulfamétine, seules et en association , contre les infections par
EMI17.4
Plasmodium brghei (souohe ir.SP-11) chez la sou- ris .
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TABLEAU F
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Médicament Dose Nombre Nombre de débarrassées/nombre de survivantes au bout mg/kg/jour de de jours après inoculation (5 jours) souris ¯¯¯##¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ours souris 15 Observations Triazine 5 5 B75 Toutes mortes au bout de 14 jours 10 5 1/5 0/2 Toutes mortes au bout de 22 jours Sulfamétine 0,625 5 0/5 0/1 Toutes mortes au bout de 27. jours 1,25 10 3/10 0/5 Toutes mortes au bout de 23 jours 2,5 1C. -'' 10/10 0/8 Toutes mortes au bout de 31 jours Triaine b,+ 5 5 5/5 1/4 4 mortes au bout de c1 jours Sulfamétine 0,625.
1 sacrifiée le 46ème jour Témoins 5 0/5 toutes mortes au bout de 15 jours ----------¯¯¯¯¯----------¯¯¯¯.-------------------------------------------------.--------- a) exprimée en bases libres b) administrée sous forme de chlorhydrate
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Les résultats du Tableau F montrent que la dosa sup- pressive minimale ( définie somme ci-dessus à Exemple 5 ) de chaque médioament 2 et en association est de
Médicament Mg/kg /jour - 5 jours
Triazine > 10 Sulfamétine 2,5
EMI19.1
ïlêdîeatîon associée Triazine µ Sulfamêtîne 5 Sulfamétine 0 625 EXEMPLE 7
On indique, au Tableau G, les effets antipaludéens de la médication orale( selon le mode opératoire précité) par la chloroquine, la sulfamétine et la pyriméthamine,
seules et eh association triple, contre les infections par Plasmodium berghel (NK 65 ) chez la souris .
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TABLE AU G
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Q4édica ' Dosé' Nombre Nombre de .ébs.rpassées/Ncs ment mg/kg/jour de bre de survivantes au bout ie (5 jours) souris de -- jours après inocula. guê1sc tion .#.
--.#''T7"r###- ### cb o,p8l se o$o94 , 8 1 0 o - Pu O,009J c 0,562 S 0,187 '/, 19 14 3 2 2 10 P o,o18 j c 1,125 S o,>75/ 20 20 18 17 17 85 P 0,03ii C 2,25l 0,75 > 19 19 19 19 19 100 p O,07r C 4,50"} 1,50 10 10 10 10 10 100 P O,15.J c 2,25 10 0 0 0 c 4,50 io 3 0 0 S 0,75 10 2 0 0 0 0 s 1,50 8 5 0 0 0 0 s 3,0 10 10 6 6 5 50 PO,15 9 0 0 PO,75 10 8 5 33 P 1,50 98765 56 Témoins de l'infection 20 0 0 -----------------.----------------.--.------------------- a) exprimée en bases libres b) C # chloroquine (sous forme de diphosphate) c) S # sulfamétine d) P # pyriméthamine.
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Les résultats du Tableau 0 montrent que les quantités des trois médicaments considérées isolément, dans les associations triples permettant d'obtenir la guérison, sont bien inférieures à la quantité requise lorsqu'on administre chaque médicament seul .Par exemple, alors qu'on obtient 85% de guérison au bout de 28 jours par l'association triple de ..1,125, 0,375 et 0,375 mg/kg/ jour de chloroquine, sulfamétine et pyriméthamine res- pectivement une dose aussi élevée que 4,50 mg/kg/jour de chloroquine, administres seule, donne une guérison de
0% ;
une dose de 3,0 mg/kg/jour de sulfamétine,adminis- trée seule, ne donne que 50% de guérison, et une dose de 1,50 mg/kg/jour de celle-ci ne donne . aucune guérison (0%) ; et, une dose de 1,50 mg/kg/jour de pyriméthamine, administrée seule, donne 56% de guérison tandis que des doses de 0,15 et 0,75 mg/kg/jour ne donnent, respec- tivement, que 0% et 30% de guérison
Bien que, dans les exemples précédents, on ait illustré l'invention sur la souris en utilisant des voies d'administration, des types de compositions, des agents anti-paludéens cliniquement efficaces, des doses de sul- famétine seule ou associée à des agents anti-paludéens cliniquement efficaces particuliers,
il est bien évident pour les spécialistes de la chimiothérapeutique que les précisions ci-dessus n'ont été données qu'à titre d'exem- pies non limitatifs .
Le type de la composition ainsi que les dosages particuliers des ingrédients essentiels des compositions selon l'invention, ainsi que la voie d'administration, varie- ront selon l'espèce particulière de plasmodium parasite pro-
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voquant le paludisme , Bien qu'on puisse utiliser d'sutres voles d'administration, par exemple les voles intra- . musculaire, intraveineusela vole d'administration pré- forée est la vole orale et les compositions selon l'invent ion destinées à l'administration orale peuvent être préparées, de façon appropriée, en mélangeant physiquement
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la 2-,sulï'anilamido-5-aloocy .ni . -pyriidi.ne et 3.ge:A anti-paludéen cliniquement efficace en pa-tiâ:
nappez priéeq, sous forme sèche ou sous forme ëe solution Qu due suspension dans un véhicule liquide app3 1;3 séisage sec peut être incorpore a des agents pe+ e2tan'i se Je mettre soua forme de granulés ou de co;pmix;s sosne, pax exemple, de l'amidon, du carbonate de calcium. du talc, de la gélatine, de 3'acacia, du stéarate de magnésium, etc..
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puis être mis sous forme de doses unita1T@S , de c;pris.as par exemple .Ou bien, on peut présenter le mélange sec sous forme de poudre, seul ou en association avec un ou plusieurs diluants inertes tels que le talc, l'amidon, le lactose, le saccharose, etc... et, si on le désire;
, le placer dans des capsule$ de gélatine .'Les compositions selon la présente Invention pour l'administration parentérale peuvent être facilement préparées en Incorporant dans un véhicule liquide approprié la 2-sulfanilamido-5-(alcoxy inf.)pyrimi- dine et l'agent anti-paludéen cliniquement efficace .Les compositions selon la présente invention comprenant de la 2-sulfanilamido-5-(alcoxy inf.)-pyrimldlne et un agent antipaludéen cliniquement efficace peuvent, si on le,désire ; être complétées par l'addition d'un ou plusieurs agents antipaludéens cliniquement efficaces .
A titre d'illustration non limitative, voici comment,
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selDn la présente invention, on utilise les compositions et le procédé selon l'invention pour lutter contre le paludisme .On réalise, à l'heure actuelle, la suppression à long terme des paludismes chez l'homme en administrant, . à un adulte, une dose d'au moins 300 mg de chloroquine ou d'amodiaquine, parlote orale, une fois par semaine, de préférence au même jour de la semaine .Ce régime prophylactique, bien qu'il soit efficace dans la plupart des régions à paludisme du monde, s'est avère insuffisant dans certaines contrées où des souches résistantes de
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Plasmodium falolparumsimt apparues.
Les essais :ru-îtr3 par la Demanderesse avec des posologies thérapeutique.a ! associées pour les paludismes des rongeurs indiquent que,
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si on administre 300 mg de ohloroquine en mome temps , qu'environ 300 mg de sulfamétipe, par voie nrale, une fois par semaine, au même jour de la. semaine, cette posologie peut efficacement protéger l'homme contre toutes les espèces .et souches de plasmodium, y compris contre la souche récemment identifiée et jusqu'à présent résistante de P. falciparum.
En outre , les résultats des essaie effectuas par la Demanderesse sur les paludismes des rongeurs in-
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diquent qu'un traitement par méd1DatiDu snDc1ée la a3ru.ne et 1 :sul.r:am'tiiJ1e peut :s '-av<érer el'J"l1'B.8..6t! pxI:l\!1r le traitement des r3a ".g3as doe paludisme 'PIT.DJi.lée:.8 par les snuubez de Plasmodium! '.a'15.;tarum réÉ3Bttari,à*xs [flux . i4-amlno-r,ulnolélne.s et autres m.din ;a%ta-paùNdéRn8 eynthét3quex, ces 6Due:ners ne répondant j1mqu;à gpcrsjant qu'à des d'osés maustiven de <g.djni!nB #:tlm1'rul:s't-r&s ipar \v#.'d-.e orale !Ou intravei1neuse Dans \Oe:s (Q1J..:5ao ], f éaftmm'J1;s"t.r#:1i:
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d'environ 1500 mg de chloroqulne base plus environ 1500 mg de sulfamétine, par voie orale , répartie sur 3 jours ( environ 600 mg de chaque médicament Initialement, 300 mg de chaque médicament six heures plus tard, et 300 mg de chaque médicament chacun des deux jours suivants) serait curative et serait mieux tolérée qu'une médication prolongée ( de 7 à 10 jours) par la quinine.