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"Nouveaux dé.rivés de la 7-hydroxy-coumarine".
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Alrlw11n1srIW nessaewl
Le brevet belge N 621.327 a pour objet des produits industriels nouveaux et un procédé permettant de les préparer. Ces produits sont des dériv6s de la 7-hydroxy-coumarine répondant à
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dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle,
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alcényle, aryle aralkyle, hétroalkyle# un groupe alkyle portant des substituants basiques ou un groupe alcoxycarbonylalkyle ;
R2 représente l'hydrogène ou un reste alkyle, cycloalkyle,
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aryle, aralkyle ou h4tÓroalkyle; R3 représente un reste alkyle portant des substituants basiques ou un groupe alcényle, carboxyalkyle, alcoxy- carbonylalkyle, carbamidoalkyle ou encore un reste alkyle dans le cas où R1 représente un groupe alkyle à substituants basiques;
et
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R représente l'hydronene ou le reste OP.3'
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Comme variante de ces produits la présente invention a pour objet de nouveaux dérivas de la 7-hydroxy-coumarine qui répondent à la formule générale
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dans laquelle les deux X représentent chacun un atome d'halogène ou un groupe ntro ou l'un des X un atome d'halogène ou un groupe nitro et l'autre X un atome d'hydrogène, R un reste alkyle portant des substituants basiques, R un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou aryle et R3 un groupe alkyle portant des substituants basiques ou un groupe alcéyle carboxy-alkyle, ou alcoxycarbonyl-alkyle.
L'invention concerne également la préparation de ces nouveaux dérives de la 7-hhydroxy-coumarine La Demanderesse . en effet trouve que l'on obtient ces composes en faisant réagir des 7-hydroxy-coumarines répondant à la formule générale
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avec des composés halogènes répondant à la formule RHal,. en présence d'accepteurs d'acides.
Les 7-fiydroxy-coumarines requises comme corps de départ peuvent s'obtenir selon des méthodes connues, par halogénation et/ou nitration des 7-hydroxy-coumarines appropriées.
Les exemples suivants décrivent, de façon plus du'taillée, la préparation des nouveaux dérivés de la 7-hydroxycoumarine.
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Exemple 1 :
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On met 21 de bromhydrate de la monobromo-3-( q-diethylan!inc-ethyl)-4-!Béthyl-7-hydroxy-couaarine en suspension dans 180 :01 de diinéthylformamide. Après addition de 30 g de carbonate de potassium anhydre, on agitw ce mélange pendant 2 heures à 70C.
On ajoute ensuite goutte à goutte 8 g de chlorac"<tate d'6th.y1e, on poursuit l'agitation pendant 7 heures à 70QC, on essore le m41ange k chaud, puis on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, n lave la solution plusieurs fois avec une solution diluée d'hydroxyle de sodium, puis on la sche sur sulfate de sodium. Lorsqu'on ajoute une solution éthér0e d'acide chlorhydrique à la solution d'acétate d'éthyle, le chlorhydrate de
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la monobromo-3-( 13 .-dic.-:hylamino-éthyl)--,ndthy7.-?-dthoxy-carboriyl.. m6thoxy-coarine précipite. Le componé> fond pu 1772 C. On en recueille 14 s(soit 61 ;5 de la quantité théorique).
On obtient le bromhydrate de la ;onobxomo-3-( p-diéthylaminot2y1)-4-.rthyl-7-izyt?xoxy-coumarine selon la méthode suivante :
En chauffant, on dissout 30 g de chlorhydrate de la 3-(ss- diéthylamino-éthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine (point décision: 276QC avec décomposition) dans 700 ml d'acide acétique glacial, puis
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pn refroidit la solution à la température a;obiante, on ajoute goutte à goutte 16 g de brome et on poursuit l'agitation
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pend,in-litie heure à la température ambiante. On chauffe ensuite le mélange r6nctionnel à l'ébullition et on 1'agite pendant, une heure en de faisant bouillir au reflux. On fuit alors refroidir le mélange et on essore le produit qui a cristallisé, on le lave plusieurs fois avec du méthanol et on le sèche.
On obtient 28,6 g (68% de la quantité théorique) de bromhydrate de la monobromo-3-
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(0 . didthylam,no-éthyl)-4-rthyl--hydroxy-Gaumaxinc fondant à 216 C (avec décomposition).
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ExemÜ e 2 : On met é'O g fle bromhydrate de la 5.ì-dibxomo-3-(-dithyi w..in^.-Èthy )-.--:=s;thyl-7-h.ydxoxy-coumtxine en suspension dans 150 :'il de On ajoute 7 g de carbonate de potassium et on iât réagir le mélange, suivant l'exemple 1, avec T g de l'éthyle. Puin on essore le mélange réaction.. re; cmud et "'n non'-"?ntre le filtrat à siccité sous pression réduite. On 1is:;:;::.;.'': alors le résidu obtenu dans du chlorure de ",'.thy1.ènc, J# 1;?Jc la solution plusieurs fois avec une solution dil'.ll'Ç' :: h'/11':oxyrh: de sodium et la concentre à siccité. Pour tl") >,u1"i:'i,> ?;v.: ¯ da e, le produit brut ainsi obtenu est raex*4a:Lli;== 'lans de l'essence.
On obtient 12 g (59<5 de la (:1.'.:,' titc. t:!.'oriql1) c la 6.8-dibromo-3-( 6-diethylatpino-<5thyl)- 1;-:[, t}'yl-7-?thoxY-:;;:J.rbonyl-m0thoxy-coumarine ayant un point de sion fac .3r-,?.Is;, Le bromhydrate de la 6.8-dibxamo-3-( 0 -diétiiylamino-éthy19 , .-..Jti;yl-?'-liyvfirrxy..coumarine se prépare de la manière exposée cl.s 1e paragraphe srivant : En chauffaïtt, on dissout 30 g de chlorhydrate de la 3-(13 di<Jti;ylamino-àt"iyl)-4-môthyl-7-hydroxy-coumarineg3ans 700 ml
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décide acétique glacial, on fait alors refroidir le mélange à la température ambiante, on ajoute 38 g de brome et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante et pendant une période ultérieure de 2 heures à la température
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<l '6bullition. Lorsqu'on refroidit alors le mélange, le produit r.'ctionnct .9(- sépare à l'état cristallisa.
On essore le . l:1nF.': -), la tromp<, et le lave avec du méthanol pour éliminer 1 'm'ide actiqu? facial. On obtient le bromhydr.:1te do la .:. ;'-di bl'Or:lO- 3- (r -diethylaaino-éthyl)-4-'3C'thyl-7-hydroxy-couma- 1'i:.(' 'ly:-,mt un point de fusion de 2SQSC (avec d6corn110Di tion).
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Exemple 3 !
On met 20,5 g de chlorhydrate de la monochloro-3-( ss-déthyl-
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amino.éthyl)-4-m6thyl-7-hydroxy-coumarine et 10 g de carbonate de potassium anhydre en suspension dans 150 ml de diméthyl- formamide et agite le tout pendant 2 heures à 70 C Puis on ajoute goutte à goutte 10 g de chloracétate d'éthyle et on poursuit l'agitation pendant 6 heures à 70 C On essore alors le mélange réactionnel à chaud et on concentre le filtrat à sicci- té sous pression ,réduite. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution plusieurs fois avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on sèche la solution d'acétate @ d'éthyle.
Lorsqu'on fait passer un courant de gaz chlorhydrique ,
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dans la solution, le chlorhydrate de la manoeloro-3-( -dithyl- amina--dt'yl)-4-méthyl-7-éthoxy-carbonyl-méthoxy-courarine précipite.
On obtient 13 g(soit 50,5 % de la quantité théorique) du chlorhydrate ayant un point de fusion de 188 C @ Si l'on remplace le chloracétaté d'éthyle par le bromure d'allyle, on obtient avec un bon rendement le chlorhydrate de
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la monoehloro-3-( -diêthylamino-éthyl)-4-méthyl-7-,-Illyloxycoumarine ayant un point de fusion de 184-166Qc.
Le chlorhydrate de la monochloro-3-( P-diéthylamino-éthyl)- 4-mdthyl- nydroxy-coumar::ne est préparé selon la méthode suivante: On dissout 30 g de chlorhydrate de "3- ( -didthylamino- étiiyl)-4-méthyl-7-hydroxy..coumarine dans 700 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte 20 g de chlorure de sulfuryle à la température ambiante. Ensuite on poursuit l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante, pendant 2 heures à 50 C et pendant une demi-heure à,la température d'ébullition.
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On refroidit le mélange, on essore le produit réactionnel qui a précipité et on le lave avec du méthanol, On obtient
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2",6 g (soit 8.i 1,, de la quantité théorique) de chlorhydrate de la monochloro-3-( P-dicthylamino-éthyl)-4-methyl-7-hydroxyCOu.1HJ.ri11( ayant un point de fusion de 278SC (avec décomposition).
On obtient 1e composa analogue en traitant, à la température ambiante, une solution de 3-( 13 -diéthylamino-éthyl)-4-lJJéthyl-7hydioxy-coumarine dans de l'acide acétique glacial avec du chlore 4 cl û c: :... Exemple 4 ;
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On dé'l-1ye pendant 2 heures, à 70Q C, 14 z; de chlorhydrate de 1 nononitro-3-( -sücth,ylamina-éthyl)-°-méthyl-7-hydroxy-coumrine et 12 g de carbonate de potassium anhydre dans 140 ml de di,na?y.:orrn,rraic3.o. Fais on ajoute goutte à goutte 6 g de chlors,c'tnte d! éthy1'J et on poursuit l'agitation pendant 6 heures à 700 C; on alors à chaud et on concentre le filtrat à nous pression réduite.
Le résidu est repris dans de
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1 ':IC!:t,1tc- 1'jthylc, on lave la solution avec une solution diluer d'hydroxyde de Godium, on sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la sèche. Lorsqu'on fait passer un courant de
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gaz chloyhycrique dann la solution, le chlorhydrate de la ,>iononitro-5- -dié.hy.amino--cahyl)--:nëth,yl-7-éthoxT-ca.xbony.ml't:loxy-cot.!<1arinc précipite. La quantité obtenue est de lOt3 el soit 59,4 de la quantité théorique.
Ce composé fond à 198 C
On obtient lc chlorhydrate de la mononitro-3-( ss-diéthyl-
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a::i:io-éthyl)-4-r,W thyl--i-lydrox;r-ccu:narine camé suit : On dissout 30 g ac chlorhydrate de 3-( R-diéthylamina- <.-'.t;y1)--m'thy.--?-hârax -catmarànc dans 700 ml d'acide acétique glacial et goutte à goutte, en refroidissant, 7 g d'acide nitrique so .centré (densité: 1,518), On poursuit l'agitation
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du mélange pendant 1 heure à la température ambiante et enfin on chauffe celui-ci à l'ébullition pendant unc courte durée.
Ensuite on refroidit le mélange, on essore le produit réactionnel précipite et on le lave avec du méthanol. On obtient dianis 28,8 g (soit 84 % de la quantité théorique) de chlorhydrate
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de la mononit:co-3- -diéthylaniino-Gthyl)-4-mcthyl-7-hydroxy- coumarine fondant à 244-245 C.
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De façon analogue on obticnt les dcriv.3 de la 7-hydroy.ycoumarine- ,i1<:ntionnés dans le tableau I suivant : TABLEAU I
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<tb>
<tb> N <SEP> composa'Point <SEP> de <SEP> @
<tb> fusion <SEP> du
<tb> chlorhdyrate
<tb>
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1 aono..iodo-3-( 3-diéthylaminn-6thyl)-4- t!!ëthyl-7-thoxy-carbonyl-!néthcxy-c'''umarine HJ6 2 rnonobro.no-3-( R -pip6ridino-{th:rl)-4-m6tpyl- 7-ûthoxy-carbonyl-mÔthoxy-coul.1-:1rinc 215 ' 3 monobro:::!o-3-( B -rnorpho11no-6thyl)-4-rnéthyl- 7-6thoxy-carbonyl-méthoxy-c( um::lrinc 216 4 G.8-dibrar.J0-3-( -r.1orpho11no-éthyl)-.1.- mét hyl-7 -\;thoxy.-c,J,rbonyl-r.Jút hoxy-c "urn::lrinc 18.'3 1!1oncchloro-3-( 3-.morpholino-othyl)-.-Qthy- 7-thoxy-carbonyl-n!thoxy-cnum--irinu 2:'9 rnoncbro!to-.- ('( -rli6thyl;uJ11no-lJropyl)-4- Mthyl-7-ëthoxy-earbonyl-'E<''thoxy-cou:sarinc 120 z tQonubroo-3-(P-nor?hr)lino-Mthyl-4'-n')thyl- 7- c-(f;
thoxy-carbonyl)-f$thoxy-cou.::arin<' 167 5 monobromo-3-(0 ...(i6t11yl.::lÍ:11no-{thyl)-4-ph6nyl..
7-Ôt;;oxy-c;-1rhonyl-méthoxy-comrarinc 172 9 r.onoch1oro-3- P-dityT.ci..iinc-t.hyl)-4phnyl-7-tboxy-carbonyl- 'thoxy-cou'iiarinc- 1 9t3 10 6.2-dib1'oo-3-( -pipériclino-thyl)-4-r:..t.th.vl- 7-thoxy-':arbonyl-rjutoxy-couMrinc 4-mit4,il 199
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Les dérivés de la 7-hydroxy-coumarino définis ci-dessus sont d'istéressants coronarodilatateurs.
On saitque les corenarodilatateurs usuels exercent leur effet non seulement sur les coronaires mais aussi sur d'autres grands domaines vasculaires, ce qui se traduit par une importante baisse do la pression sanguine qui interdit 1,'application de ces composas aux patients hydotendus anis ceux qui souffrent d'un infarctus du myocarde aigu De plus, les coronarodilatateurs connus n'ont qu'une durée d'action relativement brève
Or, les nouveaux drivs de la 7-hydroxy-comarine ont une spécitifé romariquable, ils sont dépourvus d'effets aypenseurs et ils manifestent leur action pendant une longqu période
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L'étude ph<Irt:1.1coloqiquc de l'action coronarodilatatrice cet Sffc.xr',,:
sur 1 chien selon la méthode décrite par Eck 'nrl'Jff, H-1fkenschiel et Landmesser (A'11. J. Physiol., 4 :.,. (,7y,'n injecte aux animaux narcotis6s, par la voie Intrcin..us0, 1' prparations a étudier. Le débit sanguin corondri,'11 (::;t mùEur.<X au moyen d'un d bit-n1ôtre bulle f<:1îCtiN1t',,:1r." tl:i.?7.tILiC en, appareil connu sous le non de 3uza1 f ln - ,: kv:. Au cours de l'exp6ricncc, les animaux sont xy,'rr :':.l.('icic1.lcm...nt. Dans cette technique expérimentale un': clilt.:rr C$ rtros coronaires provoquée par la substance t !.tud;'0:: -!;^s'<t3: nr une circulation plus rapide de la i"*11.., i n dl t'.$''t,< râ!cCcà=,Cy<^.7Cnt des vaisseaux coronaires se Induit pnr un .r:';1..1t1:':"'!"hn:-. du la circulation de la bullu, cc qui ex z . -:i ,tx 1: <;1;:;:iu.; fois sur un kymographe.
Les substances t:: ;f¯. :H.l1i'J(,s ==1.;n<s le? essais sont la papnvôrine, la khellin:at 10 '¯"c::ia?hy?r f de 4-rnizyl-.7-bis (P-pfpridino-éthocy :ot.Jmc1rin: (t' or,;!,,-:,:! décrit t dAns Journ,;1 of 'cdi cal .nti l'h:!l!'",o1Ct'uticil Ch..1'11',t.y 1, 4")1 '>40, (1961) .
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Le tableau II suivant rassembla les résultats
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des essais pharmacologiques. Cn a examina les driv,'s de la
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coumarine sous forme de leurs chlorhydrates respectifs.
TABLEAU II
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t .--- Composé DL 50 g/kg Dosa rr; cik9 Au, mn ' vatior: DurXe d? souris 1.p. i.v. r<:axiu=ale du 1'acti.r.',, dfbit sanqu9 en
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<tb>
<tb> coronarien <SEP> minute?
<tb> en?.'
<tb>
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.¯ r --... J>. , 4! ........ - f - r ...--- x1no-bromo-3-($-dilth,/1am irocth r a)..-m' , tnyl .1..
6thoxy-carbonvl-mé :h:;y- coumarine (suivant l'example 1) J,55 2,0 37 30 b.c'-tibrori2o-3--; '-:L.''h=r 1fmino-sthvl)-.1-n4t .;yl-7thcxy-carbonyl-m0thoxycÇU::ar:.ne (suivant 1, ' ,;.; em-. ple 2) 0,27 2,0 20 20 nono-chlorc-3-(G-dithyla:zno-- j th , . ) -+-mr th y1-7-f: :.hoxy-carbon ï l-iTI th0XY-
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<tb>
<tb> coumarine <SEP> (suivant <SEP> l'exem-
<tb>
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ple 3) 0,7 2,0 38 40 mono-nitro-3-(p-diJthylar.-ino- tyl )-4-:aL thzrl-yr'thoxy-carbonyl-mtthor.y¯ counarine (suivant l' eaxemple 4) 0,49 2,0 21 60 mono-iodo-3-(G-ctiéthYl- , a sirlc-.r-friyl )-..-:. thÎw-7¯ ethoxy-carbonyl.-mthoxycounar#ne (composa 1' du tableau I) 0,5 2,0 26 30 i? Íono-bror:1o-3-( f-1)ior.ldino- )-4-µ</jhyl-7-éthj?xycarbonvl-:.-tboxy-coumarine (compose N" 2 du tableau Î ) 0,55 2,0 14 20 n;ono-bro;xo-3-(ji-injrph;;iinotâ tht,? )..¯,4 th;l-7.-:¯ thoxy-. c;rrborryi-:
¯.Whcxy-courtarine c on;,>o s6 ", 1 3 du tableau I) 0,65 2,0 44 - 0 6.c-c' IJromo-,:-(l -r:orp.-lol:t.no- t:yl )--r-:ath;l-7¯F tiox-.
C2:::'Dcny l-!I1'!thoxy-ccu";arJ.n e \{cor::1José 4 4 du tableau 1) 0, 9 2,0 37 16
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'..'.; '?r J: t: .':- :1;; '1 ,A Bt'c.' AU"/!l (suite) \.''' - ..¯, - , )4-
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';.: J ., #. , . .'L Composa DL 50-g/kg. ." ú(isè mg/kg Augmentation Durée de Mûris 1,p*. ,1.:\". maX1maê du l'action pn "i ;' . dGb1 t' sanguin. minutes ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯#'-,¯¯,',' p#on1Gn en % %¯¯¯¯¯¯, tono-chloro-3-(r-norpholino" ..',. " ll ' ' ;thyl)-4-mùthyl-7-éthoxy- ".., , ' ) arbonyl.,:',).5thoxy-cour,1arine ':. '';0 ', ' ,cO!:1po!Jé no ;) du tableau 1) > 0$ / ..1 ,O ,33 )90 iono-bromo-3- (#fl-d16thyl- . ' r."i.na-propyl)--4-.rn,tly.--- ; ..¯ : tttoxy-.c rbonyL-mthoxy- ..; rumarine (composa no 6 ¯ '' lu tableau I) .
C1t.-s5 bzz 5 32 40 .. ":,. nono-bromo-3- ( Q -mo rpho lino- , .:' ;:. ; thyl.j¯4-m: thyl-7.-c:¯Cdthoxy. ., - ],: . , ;arbon%,1)-<stnoxy-coumarine ...", ." 'l (composa N 7 du tableau I) ,.,?', ' ,0 32 nono-brono-3- ' thyl- ' 1', ; . . 'th 1) 4 . 1 7 " ; ¯ j>']# thoxy-cé1rbor.yl- méthoxy-o:u:ti<', ". ' (compoS' N" 8 du tableau 1) ......';t6. ,...,'.1,O ''2-! 35 .;:i;1,t,:" '' .. ' .1 , mono-chloro-3-(p-diuthyl- ..:. 1 . " ., -¯ j/é... ' ¯ arino-'t!lyl)-4-phÚ1yl-7- .-'' ..' . ;,,lg.. 6thoxy-célrbonyl-mfthoxy- ''', ' . .>. 2.i .=¯.. ,.l coumarine (composé N 9 "'*''. '"-."'- , o"'. du tableau I) t.34: ':'; "'' 9 , 'f;,;' '82 40 pap3vrine , S,,k µ, . ; ",. , jQ , 8 ' ' j<[;2 3 10 j , ,± . , ' < .',; .\'\.. , 12tielline ,'ÓfJ5:;, i¯', 2,0 ' = , $j]a6 16. dichlorhydrate de la )T ..-/fij: ' -".
4-mflthyl-5,7-bis-(Q- ""=,ll' =] ..:.." ,f.=... coumarine ,y1, ; 3fi, ?', ' coumarinc ' Og.3. 1", :11..2,o. j. :t. 0
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Il ressort :i1è"ài;;9\lv4e., que l'es nouveaux .... ' .- t 1,ti d6rivés de la ' lJ4,pt'é6'ent invention ,1.......;; '-. , ' '"''-'*. ;, . ; ¯ , :. >. ¯ provoquent, par rapp</<'scnnepI.'Us'forte action dilatatrice ,s':'(t; , ,: ,< , ix" CO:rà,P:e;1" i/,ou ont une durée d'action plus- z
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Pour préparer des dragées et comprimas avec, pour ingrédients actifs, les dérivés de la 7-hydroxy-coumarine, on peut mélanger ces substances avec les adjuvants usuels à cette fin, tels que l'amidon, le lactose, le talc et autres. On peut utiliser toutes les matières communément employées en pharmacie pour la confection de comprimés et de dragées.
Pour la préparation de solutions injectables conviennent plus particulièrement les chlorhydrates des dérivés de la 7-hydroxy-coumnrino car ces composés sont solubles dans l'eau. Il va de soi que l'on peut Egalement préparer des solutions injectables de produits non solubles dans l'eau, en utilisant, comme cela est connu, des agents de suspension, des émulsionnants et/ou des auxiliaires de dissolution connus.