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BREVET D'INVENTION "Procédé perfectionné de fabrication d'isothiazoles substitués"
La présente invention concerne un nouveau procédé perfectionné pour la synthèse d'isothiazoles substitués,. en particulier d'isothiazoles 3,4,5-substitués qui sont inté- rssants comme composés chimiques intermédiaires pour la synthèse ultérieure de composés biologiquement actifs com- me les isothiazole pénicillines et céphalosporines.
Les récentes recherches pour la mise au point de nouveaux agents perfectionnés antibactériens comme les pénicillines synthétiques ont conduit à la synthèse d'une série d'isothiazoles substitués dérivés de l'acide
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6-aminopénicillanique (6-APA).Ces pénicillines sont intéressantes comme agents antibactériens ; comme appoint alimentaire pour les animaux, comme agents pour le trai- tement des mastites du bétail, comme agents thérapeu- tiques pour la volaille et les animaux y compris les êtres humains, pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par les bactéries gram-positif} en particulier Staphylococcus aureus et autres bactéries productrices de pénicillinase et quelquefois pour les infections provo- quées par les bactéries gram-négatif.
L'efficacité supérieure présentée par les iso- thiazole pénicillines nécessite le développement d'un procédé de synthèse nouveau et plus efficace pour la fabri. cation de quantités importantes d'isothiazoles 3,4,5-subs- titués répondant à la formule
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où R et R2 qui sont identiques ou différents, représen- tent, chacun, un radical alkyle inférieur ou R, R étant un groupe de formule
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où A, B et C représentent de l'hydrogène, un radical fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyl- sulfonyle nitro, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.
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Certains des isothiazoles préparés par le procédé décrit ici sont des composés qui ont été pré- parés antérieurement par des procédés donnant des rende- ments faibles et peu intéressants du point de vue indus- triel.
Le brevet belge n 681.505 conduit à des ren- dements qui sont généralement bien inférieurs à 10 % dans la synthèse de ces types d'isothiazoles. En outre, ces procédés impliquent des stades opératoires nombreux, longs et fastidieux. Le nouveau procédé de l'invention résout ces problèmes en conduisent à des rendements élevés en produit grâce à un procédé plus direct et plus efficace.
La présente invention fournit un procédé pour la synthèse d'isothiazoles répondant à la formule :
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où R et R2 qui sont identiques ou différents représen- tent chacun un radical alkyle inférieur ou R-, R- étant un groupe de formule !
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où. A, B et 0 représentent de l'hydrogène, des radicaux fluoro, chloro, bromo iodo, trifluorométhyle, méthyl- sulfonyle,nitro, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ce procédé comprend les stades opératoires suivants : a) réaction, à une température comprise entre 50 C et 300 C d'un imino composé de formule :
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avec un dithio composé de formule
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où R et R2 sont tels que définis ci-dessus) R1représente :
EMI4.3
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sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alkyle inférieur ou
R-, et R3 représente un radical alkye inférieur ou un radical de formule - CnH2nCH2COOH,
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représentent chacun un nombre entier de zéro et six inclusivement. b) oxydation du produit intermédiaire résultant du premier stade à une température comprise entre 0 et 100 C au moyen d'un agent modérément oxydant choisi parmi les suivants :
2,3-dichloro-5,6-dicyanc-1,4-benzc- quinone, oxygène, air, halogène en présence d'un accep- teur d'acide I2 ,Br2, Cl2, H2O2,soufre, FeCl3,
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Na2S2O8 ou chloranile ; et R1 représente un radical autre que le radical -COOH, . c) hydrolyse du produit intermédiaire résultant du second stade avec un acide ou une base pour obtenir le composé désiré de formule
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Dans le stade (a). l'imino composé et le dithio composé sont chauffés ensemble pour former le premier pro- duit intermédiaire "Z" et un sous-produti, mercaptan, corune le montre l'équation suivante :
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Le produit intermédiaire Z existe sous la forme d'un mélange ' de plusieurs formes tautomères par exemple,
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Pour les besoins de la description, les for- mes tautomères du composé intermédiaire Z et leurs mé- langes sont représentés par la formule
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Le composé intermédiaire Z peut, si on le désire, être isolé du mélange réactionnel. Pour plus de simplicité et de commodité, cependant, il eét prêté- rable de le traiter sans l'isoler au noyen d'un agent modérément oxydant comme décrit ou stade (b) ci-dessus.
Alers que l'une des substances de départ a été dénommée une imine, l'homme de l'art comprendra fort bien que l'imine est en réalité un tautomère de l'amine correspondante non saturée comme indiqué ci-après :
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On peut représenter ce composé de départ soit par sa formule structurelle soit en le désignant sous le nom de imino ou sous le nom de amine non saturée* Ainsi le composé de départ correspondant pour l'exemple 1 existe sous les tonnes tautomères suivantes et peut être
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dénommé 3-imino-3-phénylpropionitrile bta.3.mino bta.
phénylpropionitrile) ou 3--aminacinnamonâ.triZc (bttaaminocirana.mon.tr3.J.e),
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imino amine
Il est à noter cependant que c'est un composé unique qui peut exister soit sous la forme tautomère soit sous la ferme d'un mélange des deux formes en équilibre.
L'imino composé et le dithio composé peuvent être chauffés ensemble dans diverses proportions molaires mais il est préférable d'appliquer un rapport sensible- ment équimolaire. On peut faire réagir les composés en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant inerte comme le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanc, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthyl- -acétamide ou l'éther. Lorsque l'on a recours à un sol- vant, il est préférable que la réaction soit effectuée à la température de reflux.
Lorsque l'on effectue la réaction en présence d'un solvant (et lorsque R' représente un radical autre que - COOH), on peut, si on le désire, appliquer l'imino composé sous la forme de son sel d'un métal alcalin. Le sel de métal alcalin peut être préparé, par exemple, par l'addition d'une base forte comme un hydrure de mé- tal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin à une solu- tion de l'inino composé. On peut ajouter le dithio composé à la solution résultante après que le dégagement d'hydrogène ait cessé.
La formation du sol de métal
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alcalin de l'imino composé peut être représentée de la façon suivante :
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Il est évident pour l'homme de l'art que si R' est le groupe carboxyle libre, le sel résultant sera le sel do métal alcalin de l'acide carboxylique plutôt que le sel désiré comme indiqué ci-dessus.
Lorsque l'on conduit la réaction en l'absence de solvant, il est préférable mais non nécessaire que la réaction soit effectuée sous pression réduite, par exemple entre 0,1 et 50 mm Hg, à une température comprise entre 50 C et 300 C. La température du récipient est déterminée par la température de décomposition des ma- tières de départ et la température de distillation du sous-produit mercaptan. La masse fondue résiduelle est ensuite utilisée pour le stade d'oxydation (b).
Le stade d'oxydation modérée (b) est effectué on utilisant un rapport molaire d'au moins une mole d'a- gent oxydant par molo du produit intermédiaire "Z" , provenant du premier stade. La réaction est effectuée dans un solvant inerte comma le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, l'éther, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachloroéthane.
Alors que la température réactionnelle peut varier entre 0 et IGLOO ) il est préférable d'effectuer l'oxydation au voisinage de la température ambiante, c'est-à-dire entre
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20 et 35 C, L'agent d'oxydation préféré est l'iode en présence d'un accepteur d'acide comme par exemple une base minérale comme K2CO3 ou une aminé tertiaire comme la pyridine.
Le stade d'oxydation est illustré par l'équation suivante :
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où R, R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus.
Lorsque R1 représente un autre radical que le radical -COOH , l'isothiazole obtenu après le stade d'oxy- dation (b) est hydrolysé dans un stade (c) au moyen d'un acide ou d'une base pour donner l'acide isothiazolo carbo- xylique désiré. L'agent d'hydrolyse est de préférence un acide minéral fort ou une base d'un métal alcalin. La réaction est de préférence conduite avec chauffage et de préférence dans un solvant polaire comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'éthy- lène glycol, le propylène glycol ou l'éther diméthylique de l'éthylène glycol ou des solutions aqueuses de ces solvants.
Lorsque l'on applique une base comae agent d'hydrolyse, le produit saponifié résultant est converti en acide désiré par simple acidification.
Le stade d'hydrolyse est illustré par l'équa- tion suivante
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............- où R, Ret R2 ont la signification donnée ci-dessus.
Les substances de départ convenant pour le procédé de l'invention peuvent être préparées par plu- sieurs procédés connus. L'imino composé peut être faci- lement préparé par l'un des procédés généraux suivants :
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A peut être un radical -0-alkyle, ou halogène.
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(1) Beilstein, 10, 681 ; E I 10, 322 ; E II 10, 469 ; Holzwart , J. Prakt. Chem. (2) , 39 , 242 ;E. Von Mayer, J. Prakt.Chem. (2), 92, 1?4.
(2) M. S. Reich, Bull. Soc, Chim., France, (4) 21, 217 (1917).
(3) J.M. Straley et A. C. Adams, Organic Synthesis Collective Vol. 4, 415 (1963).
(4) cf. S.A. Glickman et al., J. Am. Chem.
Soc., 67, 1017 (1945).
(5) R. Lukes et J. Kloubek, Collections Czechoslovak Chemical Communications, 25, 607 (1960) ; R. Lukes et J. Kovar, Chemicke Listy, 50, 272 (1956).
(6) C. Korschum, Ber., 38, 1129 (1905).
Le dithio composé pout également être faci- lement préparé par l'un des procédés généraux suivants.
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(1) O.S. Marvel, et al., J. Am. Chemo Soc., 77,5997 (1955).
(2) Jensen et Pedersen, Acta Chem. Scand., 15, 1087 (1961) (3) H. Eilingsfeld, et al., Chemische Berichte, 96 2671 (1963),
Dans les modes de réalisation préférés de la présente invention R est R tel que défini ci-dessus et en particulier phényle, halophényle et dihalophényle, R' représente - COOH, - ON ou-COOR4 où R4 est tel que défini ci-dessus, R2 représente un radical alkyle infé- rieur et en particulier méthyle, R3 est un radical
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alkyle inférieur ou un radical de la classe -
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Ù%CEja00E $ * CnHCH2C00CaïGiS ou - nH2n HaCN où n et m sont des nombres entiers de zéro à six inclusivement mais en particulier - OH2000il - oH2cH200ORe - Ch E3> - CH20000OH?, ... Zon ou - CH2CH2CN.
Les exemples suivants sont donnés à titre illus- tratif et nullement limitatif de l'invention.
EXEMPLE 1
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Préparation de l'acide 5-métUl-3=phén: .71-4-ïsoth:Lazole- carboxylique Às 3iraino-3rphn.y3.pronionitrile On met en suspension une dispersion de sodium
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à 50 % dans une huile paruffiniqua (72,5 g) dans un mé- lange de 300 ml de benzène et 250 ml do toluène. On ajoute un mélange de benzonitrile (81,5 g) et d'acétoni- trile (64,5 g) à la suspension en prenant des précautions pour le chauffage, après quoi on commence un doux reflux que l'on maintient par l'addition de nitriles. L'addition terminée, on porte la réaction au reflux pendant 18 heu- res.
On refroidit le mélange jusqu'à 5 C et on le filtre. On met en suspension los solides gomme= dans 1500 ml de pentane et on filtre pour éliminer l'huile paraffinique. On agite les solides avec un litre d'eau pendant une heure, on sépare les solides par filtration et on les fait sécher par aspiration sur le filtre.
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On fait recristnlliser le solide à deux reprises dans de l'éther de pétrole bouillant entro 60 et 6800$ essen- tiellement constitué par du n-hexane (Skellysolve L) ,
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et l'on obtient 48,0 g (42 %) 'd'un produit fondent entre 79 et 80 C. qui est le produit désiré.
B. N- thioacéthyljpipéridine
On met en suspension 36,5 g de pentasulfure do phosphore dans 45 ml de pyridine. On ajoute 42,3 g de N-acétylpipéridine dans 45 ml de pyridine à la sus- pension, tout en refroidissant,puis on chauffe la sus- pension jaune et on la laisse au reflux pendant 2 heures.
Après reflux, on concentre sous vide le mélange noir jusqu'à presque siccité et on traite le résidu résultant au moyen do 150 ml de HCl 3N , Le liquide noir résultant et le goudron sont extraits à deux reprises à l'éther. La solution éthérée rouge foncé est lavée à l'eau et au moyen d'une solution aqueuse de NaCl, puis on la sèche sur NaSO,. Après filtration, l'évapo- ration de l'éther laisse 23,5 g (48%) d'un solide cris- tallin rouge fondant entro 50 et 52 C,
C. Bromure de S-carboxyméthyl-1-éthylthiopipérididium
On dissout 23,57 g do N-thioacétylpipéridine dans 150 ml de benzène anhydre.
On ajoute 25,2 g d'acide bromoacétiquo dans 44 ml de benzène et on laisse le mé- lange résultant sous agitation à la température ambiante pendant 22 heures. Il so forme un précipité plusieurs minutes après l'addition de l'acide bromoacétique.
On dilue le mélange réactionnel au moyen de 550 ml d'éther anhydre et on filtre. On recueille un solide rose pâle, on le triture avec do l'éther anhydre) on le filtre et sèche sous vide sur P2O5,ce qui donne 43,3 g de cristaux rose pâle fondant entre 159 et 160 C.
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D. S-carboxydithioacétate de méthyle
On mélange du bromure de S-carboxyméthyl-1- thioéthylpipérididium (20,0 g) avec de l'éthanol absolu (90 m1), on refroidit jusqu'à 0 C et on fait barboter de l'hydrogène sulfuré dans la suspension. La suspension devient une solution rouge foncé au bout d'une heure .
Après barbotage de H2S dans la solution pendant 4 heures au total, on laisse la solution à 4 C pendant 17 heures 1/2.
On concentre sous vide la solution rouge con- tenant une certaine quantité d'un précipité jaune, jus- qu'à presque siccité, et on extrait le résidu à plu- sieurs reprises en utilisant de l'éthor. On sèche-la solution éthérée sur Na2SO4, on filtre et on évapore jusqu'à siccité sous vide . L'huile rouge cristallise et donne 11,60 g de cristaux rouges. On extrait les cris- taux au "Skellysolve B" bouillant, ce qui donna 7,68 g (72 %) de cristaux qui, après refroidissement, fondent entre 79 et 81 C.
E. 4-cyano-5-méthyl-3-phénylisothiazole
On agite entre 105 et 109 C, sous une pression de 0,3 mm de Hg pendant 28 minutes, un mélange de 3-iminc- 3-phénylpropionitrile (5,00 g, 0,0347 mole) ot de S-carbo- xydithioacétate de méthyle (5,20 g, 0,0347 mole). On distille l'acide mercaptcacétique du mélange réactionnel* Apres refroidissement sous azote, la masse résiduelle fonduo est dissoute dans du benzène (60 ml). On ajoute du carbonate de potassium (7,20 g , 0,052 mole) puis on ajoute une solution d'iode (13,20 g 0,052 molo) dans 160 ml de benzène.
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Après agitation à 28 C pendant 15 heures, on lave la solution surnagoante successivement au moyen d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis à l'eau. Le séchage et l'élimination ultérieure
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du solvant laissant un solide cristallin (2,5µ g , 34 %)t La recristallisation dans du "Skellysolve B" donne une substance présentant un point de fusion compris entre 76 et 78 C.
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F. Acide -mèt 1- - hèn 1-4-isothiazolecarbo li ue On chauffe au reflux pendant 48 heures 1/2 , un mélange de 4-cyano-5-méthyl-3-phénylisothiazole (1,45 g) d'éthylène glycol (8,9 ml) , d'eau(1,8 ml) et d'hydro- xyde de potassium (0,885 g).
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On verso le mélange sur de la glace (30 g).
L'acidification à l'acide chlorhydrique donne un solide cristallin qu'on lave à l'eau et sèche. Le rendement est de 1,45 g (91 %) ; point de fusion 148-151 C. La recristallisation dans un mélange do benzène et de "Skellysolve B" donne 1,19 g d'un produit fondant entre 151 et 153 C.
L'acide préparé selon le procédé décrit en (F) ci-dessus est utilisé pour préparer la pénicilline correspondante comme le montrent les stades (G) et (H) ci-après.
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G. Chloruro de 5-méthyl-3-ph'-nZlisothîazole-4- carbonyle,
On chauffe sur un bain-marie, entre 70 et 80 C pendant une heure, un mélange de 3,2 g (0,0147 mole)
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d'acide 5-méthyx-3-phènylisothiazolc-.l.-caxboxy7.ique et
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de 5 ml de chlorure de thionyle. On chasse par distil- lation sous pression réduite l'excès de chlorure de thionyle, ce qui donne une huile qu'on distille sous vide.
Le rendement est de 3,2 g (95 %) de chlorure de
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5-métllyl-3-phénylisothiazole-4-carbonylee de point d'ébullition compris entre 122 et 125 C/0,6 mm . liquide max 1770, 1490, 1450, 1400, 1360, 1230, 1105 cm-1.
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H 6-(5-méthyl-5-phé¯nylisothiazole-4-carboxamiào)- pénicillanate de sodium On ajoute, en l'espace de 2 minutes, une solution
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de 3 s2 g (0,0136 mole) de chlorure de 5-méthyl.-3..phényz isothiazole-4-carbonyle dans 5 ml de chlorure de méthy- lène, à une solution rapidement agitée de 3 g (0,0138 mole) d'acide 6-aminopénicillanique et 3,0 g (0,03 mole) de
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triéthyl#mine dans 50 ml de chlorure de méthylène entre- 5 et 10 C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 15 C et on l'extrait au moyen de 3 portions de 50 ml d'eau.
On réunit les extraits et les lave au moyen do doux portions de 50 ml d'éther, on procède à la sépa- ration des phases au moyen de 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 2 au moyen d'acide chlorhydrique à 10 %, On sépare la couche d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse est à nouveau extraite au moyen de deux portions do. 100 ml d'acétate d'éthyle.
On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on les lave au moyen de 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre (on utilise une quantité supplémen- taire do 50 ml d'acé ate d'éthyle pour laver le ballon et le filtre) et on traite au moyen de 4 ml d'une solu- tion de 2-éthylhexanoate de sodium dans du la méthyl
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isobutyl cétone. On évapore la solution limpide jus- qu'à un volume d'environ 200 ml et on recueille, par
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filtration, les fines aiguilles de 6-(5-méthyl-3-phényl- isothiazole-4-carboxamido)-pénicillanate de sodium qui se sépare (Récolte A). On obtient une deuxième récolte (Récolte B) à partir du filtrat par l'addition d'éther anhydre.
Rendement, (A) 1,97 g (33 %) ; (B) 0,38 g (6%), point de fusion (A) 184-190 C (décomposition), (B)
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180-19010 (décomposition H2C 266,5 m}.1 Ct" 11.200), nax H20 1780, 1665 , 1615 , 154q , 1410, 1330 cm-1.
Max Analyse pour 19H1aN304S2Na'B20 : Calculé ; C, 49,88 ; II, 4,11 ; N, 9,19
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Trouvé s C, 50,31 ; 49,69; H 4,91,4,61 ; N, 9,02 , J 92
Ce composé, présente in vitro , dos concentra- tions inhibitrices minimum, de 0,4-0,8 mcg/ml vis-à-vis de Staphylococcus aureus de Smith ut de 0,8 mcg/ml vis-.
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à-vis de Staphylococcus aurcus &.-t633--22 résistant à la benzylpénicilline et chez la souris vis-à-vis de S, aureus BX-1633-2 et il présente un CD50 d'environ 1,56 mg/kg après une injection intramusculaire. Ce com- posé est également très stable en milieu acide aqueux et il présente une durée de vie moitié de 4 heures à PH 2,0.
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EX".L..1-lPLE 2 Prépt'.re.ti?n de l'aci de 5 carboxylique A. Chlorhydrate du thioimidoacétatc d'éthyle On refroidit dans un bain de sol et do glace une solution d'éthanethiol (5c, g) dans de 11 :\cétoni tri le (33,2 g) puis on fait barboter du gaz chlorhydrique (30 g)
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dans la solution agitée pendant 1 heure 1/2. On poursuit l'addition de gaz chlorhydrique pendant environ 10 mi- nutes de plus, après quoi la solution cristallise. On laisse reposer le solide à 25 0'pendant 3 jours.
On triture le solide june clair avec de l'éther, on procède à la séparation par filtration, on lave bien au moyen d'une quantité supplémentaire d'éther puis on sèche sous.vide sur P2O5 et des paillettes de KOH, ce qui donne 100,7 g (90 %) d'un solide blanc cristallin.
B. Dithioacétate d'étbyle
Un sature 100 ml de pyridine au moyen d'hydro- gène sulfuré à 0 C pendant 75 minutes. On ajoute le chlorhydrate de thioimidoacétate d'éthyle (45 g) et on agite le mélange dans un bain de sel et de glace tout en faisant barboter une quantité supplémentaire d'hydro- gène sulfuré dans le mélange pendant 7 heures de plus.
On ajoute 50 ml d'eau à 0 C à ce mélange, Après agitation à 0 C pendant 5 minutes,on verso la solution sur un mélange d'acide chlorhydriquo concentré (150 ml) H20 (50 ml) et de glace (150 g).
On oxtrait immédiatement le mélange au moyen de 2 portions d'éther. On réunit les extraits éthérés et les lave au moyen d'une solution froido do 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dan 30 ml d'eau puis on sèche sur K2CO3 anhydre.
L'évaperation de l'éther laisse une huile jaune que l'on distille à travers une colonne de Vi- greux de 203 mm, ce qui donne une huile jaune profond. fondant entre 49 et 50 C/14 mm, avec un rendement de 30,8 g (80 %).
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C. 3-aminooinnamate à'éthyle
A une suspension agitée de 600 ml d'éther anhydre et 16,9 g de tournures de magnésium, on ajouto 5 ml de bromobenzène. On commence la réaction en utilisant 2 ml d'iodométhane et un cristal d'iode et on maintient la vitesse de la réaction par l'addition de bromobenzène jusqu'à l'addition totale de 103,0 g. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure, une fois l'ad- dition terminéo.
On ajoute 30,0 g de cyanoacétate d'éthyle, goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 20 heures, On refroidit celui-ci et on le décompose avec précau- tion en ajoutant 180 ml d'acide sulfurique 3,5 N tout en refroidissant et on agitant rapidement. La couche éthérée se sépare, on la sèche sur sulfate de sodium on l'évapore jusqu' à siccité sous vide et on la distille sous prussien réduire, ce qui donne 37,3 g (73 %) d'une
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huile jaum bouillant entre 128 et 128,5 a/lmn.
D. 5 4"," ho rcr"rbonyl--m.t'r¯yl-, phén;tl.isothiazolo On ajoute,goutte à goutte , une solution de 3-iaoc s...r.araatc d'éthyle (le78 g) dans 5 ml de damé- ti'.ra.?Qrma:3.dC: à dv l'hydrure de sodium (0,4 g d'une dispersion à 56 %) dans du dimethylformamidc (5 ml) tout en agitant lu mélange et le refroidissant au mo-
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yen d'un bain de glace et de sel* Apres agitation pendant 30 minutes, à 0 C on agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante, après quoi le NaH semble avoir été consommé.
On ajoute rapidement une solution de dithio- acétate d'éthyle (1,12 g) en dissolution dans 10 ml de
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benzène) ce qui donne une solution rouge foncé avec dégagement d'une certaine quantité de chaleur. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures 1/2 à la température ambiante, après quoi on chauffe à 40 C,pour chasser l'éthanethiol.
On dilue 10 ml du mélange à l'éther et on neu- tralise celui-ci au moyen de 55 ml d'acide chlorhydri- que 0,126N froid, on lave au moyen d'une solution aqueuse de NaCl, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide ce qui donne une huile rouge. On dissout celle-ci dans de l'éther anhydre et on la divise en 2 parties égales.
(1) On traite la première partie au moyen de 20 ml d'éthanol absolu contenant 0,4 ml de H2O2 30 %.
Après agitation pendant 16 heures de la solution, on évapore jusqu'à siccité, sous vide ,On dissout le résidu dans de l'éther, on lave au moyen de HCl 0,1N, d'une solution aqueuse de NaCl et d'eau, et on reprend à nou- veau jusqu'à siccité, ce qui donne 0,7 g d'une huile rouge fncé qui contient l'isothiazole désiré comme déter- miné par chromatographie en phase vapeur (CPV).
(2) On agite la deuxième partie avec du car- bonate de potassium tout en ajoutant lentement une solu- tion de 0,92 g d'iode dans 20 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pondant
12 heures. On lave la solution au moyen de HCl 0,1N, d'une solution aqueuse de Na2S2O3, d'une solution aqueuse de NaCl et à l'eau, on sèche sur NaSO, et on évapore sous vide jusqu'à l'obtention de 0,97 gramme d'une gomme. Le présence de l'isothiazole désiré est confirmée par l'analyse CPV.
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E. Acide 5-méthyl-3-Phényl-4-isothiazolocarboxyliQue On hydrolyse le 4--éthoxycarbonyl-5-néthyl-3- phénylisothiazole préparé suivant le procédé décrit au paragraphe (D2) ci-dessus au moyen de KOH 5 % dans une solution aqueuse alcoolique à la température de reflux) on verse sur de la glace et on acidifie, ce qui donne l'acide désiré fondant entre 148 et 151 C.
EXEMPLE 3
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Préparation du ..e cno -mét 7.. - hén lisothiazole ar application de différents asents oxYdants
On dissout dans de l'éther 5,0 g de 3-imino-3- phénylpropionitrile et 5,2 g de S-carboxydithioacétate de méthyle. On évapore le solvant, ce qui laisse une huile
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homogène qu'on chauffe à environ î05-109 C pendant 35 minu- tes à tri,3 ml. On refroidit le résidu jusqu'à 2000 sous azote et on le dilue jusqu'à 54 ml avec du benzène. On divise la solution résultante en 4 parties aliquote de 12 ml et une partie de 5 ml que l'on soumet à différentes techniques d'oxydation.
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(1) Traiteuent d'une partie aliquote de 12 ml avec 2,94 g d'iode dans du benzène puis 1,6 g de carbonate
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de potassium comme précéduinment décrit à l'exemple 1, ce qui donne 0,75 g d'une huile déterminée par CPV comme étant principalement constituée par l'isothiazàle désiré.
(2) Traitement d'une deuxième partie aliquote de 12 ml au moyen de 1 ,6 g de carbonate de potassium puis de 2,94 g d'iode dans du benzène et on procède de la manière décrite à l'exemple 1, ce qui donne 0,82 g d'une huile rouge déterminée par CPV comme étant prin-
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cipalement constituée par l'isothiazolc désiré.
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(3) Traitement d'une troisième partie aliquote de 12 ml au moyen de 1,97 g d'iode dans du benzène et do la manière indiquée à l'exemple 1,ce qui donne 0,77 g d'une huile rouge brun que l'on détermine par CPV comme étant constituée d'environ 90 % de l'isothiazolo désiré.
(4) On ajoute à une partie aliquote do 12 ml
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une solution de 1,2 ml de Ilg0g aqueux à 30 % dans 20 mil d'éther dimêthyliquo d'éthylène glycol. On agite la solution à 28 fl pendant 16 heures., On lave le mélange au moyen de Na28p-o3pde Naflü ,5N, d'eau et do NACI on solution aqueuse. L'évaporation laisse 0,85 g d'une huile orange que l'analyse CPV donne comme étant constituée d'environ 50 % de l'isothiazole désiré.
(5) On fait barboter de l'oxygène à travers la partie aliquote de .5 ml pendant 20 minutes et on
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laisse la solution évaporer. Après alcali.isation et lavage à l'eau, on détermine par analyse CPV que les 0,3 g du résidu semi-solide sont constitués d'environ
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20 % de l'isothiazolo désiré. Une étude plus poussée montre que les rendements ne s'élèvent pas à la suite d'une exposition plus longue à l'oxygène.
EXEMPLE 4
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Pi réptiration de ?' acide 5-néthyl-3-ph61yl-4-isothiazolçz carbpmlique A. t-.nméth,y.-3-thf n,,rlisothiazoLr Cn ajoute unu solution de .3.mino-3-phén.yâ.pro pianitri..c (1,0 g) dans 10 ml de diméthylformamide anhydre à une susponsion froide de 0,3 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylformanido anhydre. On laisse le mélange qui dégage de l'hydrogène sous agitation pondant
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6 minutes avec refroidissement puis pendant 38 minutes supplémentaires à la température ambiante.
On ajoute une solution de 0,835 g de dithio- acétate d'éthyle.(0,835 g) dans 10 ml do benzène anhydre au mélange réactionnel. Au bout de plusiours minutes d'agitation, le mélange déviant une solution rougo fonce.On chauffe la solution pendant une heure à en- viron 55 C, on la rofroidit et on l'oxyde en utilisant
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2,62 g'd'iode dans 35 ml de benzène avec 1#30 de X20030 Apres agitation à la température ambiante pen- dant 16 heures, on lave le mélange à l'eau au moyen
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d'une solution aqueuse do NS203 ' z l'acide chlorhydriquc dilué? à l'eau au moyen d'une solution IN de naos ot à l'eau, puis on sèche sur NS04 .
L'évapora- tion laisse 0,56 g d'une huile foncée que l'on détermine par CPV comme étant environ constitués de 40 % d'iso- thiazole désiré.
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Acide 5-méth yl--Rhênvl-4-isothîazolecarboMlique
L'hydrolyse de l'huile provenant du traitument selon A ci-dessus dans de l'acide sulfurique aqueux à la température de reflux donne l'acide désiré, lequel, après recristallisation dans un mélange de benzène et de "Skellysolve B", fond entre 151 et 153 C.
EXEMPLE 5
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Préparât ion de¯¯;L'acide 5-môthl3-phnyl-4-isothiazole-. cl.3.rboxyliau± Ae S-m6thoxycarbon1ithioacétt de méthyl<3 On chauffe au reflux pondant 1/2 heure une solu"
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tion de dithioacétate d'éthyle (25,42 g, 0,212 mole) ut de mercapte acétate do méthyle (22,56 g, 0,212 mois) dans de la pyridine (80 ml) . On chasse ensuite la
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pyridine par distillation (760 mm). La distillation du résidu sous vide donne le dithioacétate ; rendement
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.15,36 g (45 %) ; point d'ébullition 100-109'/8 mm.
Analyse pour 5H802S2 : Calculé pour : C, 36,56 ; H, 4,91 ; S, 39,04 Trouvé : C, 36,6? ;H, 4,98 ; S, 38,46.
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B. 4-cyano-5-méthyl-3-phénylisothiazole On ajoute une solution de 2 g de 3-imino-3- phénylpropionitrile dans 20 ml de diméthylformnmidc à une dispersion de 6,0 g d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamido tout en agitant à la température ambiante. Au bout de 30 minutes, on ajoute une solution de 2,3 g de S-m,thoxycarbonyldithioacétate de méthyle dans 20 ml de benzène. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante puis on chauffe pendant une heure entre 49 et 50 C.
On refroidit le mélange à la température ambiante puis on ajoute du K2C03 (2,9 g) et de l'iode (5,3 g) en dissolution dans 70 ml de benzène. On agite le mélange à 28 C pendant 16 heures, puis on lave à l'eau au mo-
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yen d'une solution, aqueuse do Na2S203 et d'une solution aqueuse de NaOl. On sèche la solution sur NS04 et on évapore jusqu'à l'obtention d'une huile noiro (3,75 g) sous vide. L'analyse par chromatographie en'µhase va- peur montre que l'huile est constituée à 65 % de l'iso- . thiazole désiré.
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Ce Acide "-nét 1-- hé 1-4-isothiazolecarbovliaue
On hydrolyse l'huile préparée selon le procédé indiqué au paragraphe B ci-dessus au moyen d'une solution à 5 % de NaOH dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne
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l'acide désiré fondant entre 148 et 151 C.
EXEMPLE 6
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Préparation de l'acide 5-méthyl-3-phényl-4-isothiazole- carboxylique A. 4-éthoxycarbonyl-5-méthyl-3-phénylisothiazole Cn chauffe au reflux pendant une heure une solu.: tion de beta-aminocinnamate d'éthyle (158,1 mg , 0,826 mole) et de S-carboxydithioacétate de méthyle (124,0 mg
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0,826 mole) dans du suif oxyde de diiaéthyle (10 ml). Après rcfroididisE6ment, on ajoute une solution d'iode (320 mg, 1,26 mole) dans du benzène (6 ml) puis on ajoute du carbonate de potassium (180 mg, 1,3 mole).
Après une agitation do 16 heures à 28 C, on di- lue le mélange avec du benzène et on lave la solution au moyen d'une solution aqueuse de thiosulfate de so- dium, d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et à l'eau. Le séchage et l'élimination ultérieure du solvant laissent 50 mg (25%) de l'ester contaminé d'acétophénone
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eut de btta-D.I!lino-cinn#natc d'éthyle. On purifie l'ester par chromatographie en phase vapeur et on trouve qu'il est identique à un échantillon authentique préparé à par-
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tir de l'acide 5-méthyl-µ-phényl-4-isothiazolccarboXy- lique.
On peut do même préparer l'ester à partir du
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sel dc sodium du bata-aminocinnamata d'éthyle et de dithioacétate d'éthyle.
B. Acide -méth,yl-3-phEryl--4-.isoth.iazolecarbocYliaue
On prépare l'acide désiré à partir do l'ester ci-dessus par hydrolyse au moyen de NaOH à 5 % dans de l'alcool aqueux ; point de fusion compris entre 151 et 153 C.
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EXEMPLE 2
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Préparation de l'acide - 2-chloro hèn 1 -mét 1-4 isothiazolecarbo li ue A. --imino- - 2-chloro hén 1 ro ionitrile
On met en suspension une dispersion à 50 % de sodium dans de l'huile de paraffine (36 g) dans une solution de 146 ml de benzène et 120 ml de toluène et on ajoute avec précaution une solution d'acétonitrile (34 g) de o-chlorobenzonitrile (52 g) et do benzène (25 ml).
On commence la réaction en chauffant puis on maintient à la température de reflux en ajoutant les nitriles. L'ad- dition terminée, on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, on refroidit jusqu'à 5 C et on filtre. On remet en suspension dans du benzène le gâteau du filtre résultant, on filtre à nouveau et on lave à fond pour éliminer toute trace d'huile paraf- finique.
Cn met en suspension les solides avec un excès d'une solution aqueuse de NH4Cl pendant 30 minutes puis .on recueille par filtration le produit obtenu, co qui donne 53,7 g (79,5 %) de produit fondant entre 90 et 95 C.
On dissout les solides dans de l'éthanol, on décolore partiellement au charbon décolorant et on fait recristallisor dans un mélange d'éthanol et d'eau , ce qui donne 24 g (35,5 %) de cristaux orange clair fondant entre 101 et 104 C.
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B, - 2-chloro hn 1 - -mét 1-4-isothiazolecar-. bonitrile
On chauffe entre 116 et 125 C sous une pression de 7 mm pendant 36 minutes, un mélange do 3-(2-chloro- phényl)-3-iminopropionitrile (5,00 g, 0,028 mole)
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et de S-carboxydithioacétate de méthyle (4,20 g , 0,28 mole). Après refroidissement sous azote, on dissout le résidu dans du benzène (100 ml). On ajoute du carbonate de potassium (5,8 g ,0,042 mole) puis uno solution d'iode (10,70 g , 0,042 mole) dans du benzène (120 ml).
Après une agitation à 28 C pendant 16 heures, on traite le mélange comme décrit précédemment, ce qui donne un mélange (3,1 g) du nitrile désiré et de l'iminonitrile de départ. On sépare le mélange par chromatogrphie sur alumine, ce qui donne le nitrile (1,32 g ,20 %) ; la recristallisation dans l'éthanol donne un produit fondant entre 86 et 87 C.
Analyse pour C11H7C1N2S:
Calculé :C, 56,28 H, 3,00 ;cl, 15,11
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Trouvé t C, 56,10 ; xi, 3,1 ; Ci, 14,91 C. 9 Acide - 2-chloro hén 3. - .-mét l.t-isoth3.azo.e carboxylique
On hydrolyse le 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-4- isothiazolecarbonitrile (1,02 g) au moyen d'une solu- tion à 5 % de NaOH dans de l'éthanol aqueux à la tempé- rature de reflux ; le rendement en acide est de 1,04 g (94 %). La recristallisation dans un mélange de ben- zène et de "Skellysolve B" donne un produit présentant un point de fusion compris entre 185,5 et 186,5 C.
On utilise l'acidc préparé comme décrit au paragraphe (C) ci-dessus pour préparer la pénicilline correspondante comme illustré dans les paragraphes (D) et (E) ci-dessous.
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D. Chlorure de 3-'(2-chlorcphényl)-5-méthylisothia- zole-4-carbonyle
On chauffe sur un bain-marie à 80 C pendant 30 minutes un mélange de 2,7 g (0,0107 mole) d'acide 3-(2- chlorophényl)-5-méthylisothiazole-4-carboxylique et 3 ml do chlorure de thionyle. On chasse l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous pression réduite et on distille, sous vide le résidu. Le rendement est de
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2,55 g (88 %) do chlorure de 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl- isothiazole-4-carbonyle de point d'ébullition compris
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entre 130 et 135 C/3 mm. Liquide 1760 cm-1 .
<max E. 6-.[3-(2-chlorophényl)-5-méthylisothia2oJ.e-4- carboxamidopénicillanate de sodium
A un mélange sous agitation do 2,5 g (0,0115 mole) de 6-APA ,2,9 g (0,034 mole) de bicarbonate de sodium, 80 ml d'eau et 50 ml d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,55 g (0,0094 mole)
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de chlorure de 3'-(2-chlorophény3)-5-méthylisothiazole-4- carbonyle dans 30 ml d'acétone anhydre à 5 C et on pour- suit l'agitation pendant 30 minutes entre 10 et 15 C.
On lave le mélange réactionnel à deux reprises au moyen de portions de 100 ml d'éther, on procède à la sépara- tion des phases au moyen de 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 2,0 au moyen d'acide chlorhydrique dilué à 5 C. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse au moyen de 2 portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acé- tate d'éthyle et les lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore jusqu'à 3/4 de son volume.
On traite le concentré au moyen d'une solution aqueuse à 35 % de 2-éthylhexanoate de sodium, ce qui donne un
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précipité cristallin de 6-3w(.chlorophény7.).-5-méthy, 1 isothiazole-4-oarboxamidoJ pénicillanato de sodium que l'on recueille par filtration. Lorsqu'on lave à l'acé- tone le précipité, il présente une tendance à se dissoudre dans le solvant. Le précipité restant "B"(1,3 g) est lavé à l'acétate d'éthyle. Par ailleurs, à la solu- tion acétonique contenant une partie de l'échantillon, on ajoute 5 volumes d'acétate d'éthyle.
On concentre la solution résultante modérément pour obtohir 1,6 g de
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6-[µ-(2-chlorophényl)-5-méthylisothiazolo-4-carboxmido] pénicill:matl de sodium qui sont des cristaux désignés par "A") . Les formes cristallines "A" et "B" sont différentes les unes des autres en se référant au spectre infra-rouge mais elles ont pratiquement les mômes activités micro- biologiques."B" est également recristallisé dans l'acé- tone et l'acétate d'éthyle, ce qui donne 0,6 g de cris- taux présentant un spectre infra-rouge identique à celui de "A", Le rendement total est do 2,2 g (50 %). "B" t point de fusion 182-188 C (décomposition) 1760,
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1650, 1595 1530, 1405 cm' H2p 258 Mil ( ( 9.100). max "A" :
point de fusion 182-188 C. (décomposition) max 3530, 3370, 1765, 1650, 1600, 1510, 1480, 1410 cm-1;
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) 257 m 9.400). kn.alyse pour ClgH7C1N3048Na H?0 ; Calculé ! : C, 45,55 ; H, 4,02 ; N, 8,39
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Trouvé C, 45,31 ; 45,66 ;
H, ;,83 , ,4,16 ;
N, 8,45 , 8,95
La forme cristalline "A" de cette pénicilline présente in vitro des concentrations inhibitrices mini** mum d'environ 0,4 ncg/ml vis-à-vis de S. aureus do
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Smith et d'environ 0,4 mcg/ml vis-à-vis de S.aureus
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X..i633-'- r'sistant à la benzylpénicilline et chez la souris, après une injection intramusculaire, elle pré-
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sente une OD50 d'environ 72 mg/kg vis-à-vis de S. aux,ëu de Smith et d'environ 200 mg/kg vis-à-vis de S. aureus HK-1633-2. Cette pénicilline est également très stable en solution aqueuse acide, présentant une durée jusqu'à la perto de la moitié de son poids de 3,3-3,7 heures à pH 2 et à 37 C.
EXEMPLE 8
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Préparation de l'acide - 2 6-dichloro hé 1 -méth,Y 4-iaothiazolecarboxyli¯que A. 3-(2.,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isothiazole- carbonitrile
On chauffe entre 145 et 162 C sous 7 mm de pression, pendant 20 minutes, un mélange de 3-(2,6-di- chlorophényl)-3-imino-propionitrilo (10,14 g 0,0476 mole) et de S-c&rboxydithioacétate de méthyle (7,50 g, 0,050 mole). Un distille du mélange l'acide mercaptoacétique.
Après refroidissement sous'azote, on dissout la résidu dans du benzène (180 ml) . On ajoute du carbonate de potassium (10,32 g, 0,075 mole) puis une solution d'iode (18,90 g , 0,075 mole) dans 230 ml de benzène.
Après agitation à 28 C pendant 15 heures, on lave la solution surnageante successivement au moyen d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium ,d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et d'eau. Le séchage et l'élimination ultérieure du solvant laissent 3,48 g d'un uélange iminonitrile de départ et d'isothia- zole désiré. Cn chromatographie la substance sur alumine
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(élution au moyen d'un mélange de benzène et de "Skelly- solve B") ce qui donne l'isothiazole nitrile pure La recristallisation (éthanol) donne une substance pré- sentant un point de fusion compris entre 125 et 126 C : max 255 (E 8.200).
Analyse pour C11H6Cl2N2S : Calculé ; : C, 49,09 ; H, 2,25 ; Cl, 26,35 ; N, 10,41 ;
S, 11,91.
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Trouvé C, 49,06 H, 2,31 ; Cl, 25,99 Np 10,3 ; Se 12,00.
B. Acide - 2 6-diohloro hé 1 - -mét 1-4-isoth3.a.
,zoleçarbozzlégue On chauffe au reflux pendant 49 heures, un mé- lange de 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isothiazole carbonitrile (729,5 mg) , d'éthylène glycol (3,3 ml) et d'eau (0,66 ml) et d'hydroxyde de potassium (0,33 g) puis on verso ce mélange sur de la glace (11 g) . L'aci- dification à l'acide chlorhydrique (6N) donne un solide cristallin qu'on lave à l'eau et sèche ; le rendement est de 670,0 ng (86 %) d'un produit fondant entre 210 et 212 C. La recristallisation dans un mélange de benzène et de "Skellysolve B" donne 550 mg, point de fusion
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213,5-2150C. À :h 253 (±?.550).
Analyse pour C11H7Cl2NO2S :
Calculé :C, 45,85 ; H, 2,45 ; Cl, 24,61 ;
N, 4,86 ; S, il,13.
Trouvé : C, 46,10 ; H, 2,57 ; Cl, 24,56 ;
N, 4,76.
<Desc/Clms Page number 33>
EXEMPLE
EMI33.1
Préparation de l'acide 3 -d3.méth 1. 4..isothiazole-carbo- xylique A. 4-cyano-3,5-dinéthylisothiazole¯
On met dans. 200 ml de benzène du 3-iminobuty- ronitrile (10 g) et du S-carboxydithioaoétate do méthyle (18,3 g) et porte au reflux pendant 65 minutes. On refroi- dit la solution foncée jusqu'à la température ambiante) après quoi on ajoute K2CO3 (25,3 g) et de l'iode (46,4 g) en dissolution dans 560 ml de benzène à la solution sous agitation.
Après agitation de 15 heures à 28 C, on lave à l'eau le mélange, au moyen d'une solution aqueuse de Na2S2O3,à l'eau, au moyen d'une solution 0,5N de NaOH, de HCl 0,1N et d'eau. On sèche la phase benzéni- que sur Na2SO4, on filtre et on évapore jusqu'à l'obten- tion d'un semi-solide (4,97 g, 30 %) sous vide,.
On chromatographie la substance sur alumine, on élue la fraction au moyen d'un mélange 1:1 de benzène et d'éther de pétrole ce qui est le produit désiré fondant entre 51 et 54 C.
Analyse : pour C6H6N2S;
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Calculé s C, 52J7 ; 3 Ha 4,38 ; N, 20,281 S, 23,17 Trouvé C, 52,00 ; H, 4,61 ; N, 19,99; 3 ' 23,25 B. Acide , .-5 dimst l-.r ïsothïazolecarbo li ue
On hydrolyse l'isothiazole produit comme décrit au paragraphe (A) ci-dessus avec une solution à 5 % de NaOH dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne 1 a acide désiré fondant après recristallisation dans de l'eau entre 184 et 189 C.
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EXEMPLE 10
EMI34.1
Préparation de l'acide . 2-chloro-6-fluoro hé 1 - métryl-4-isothiazolecarboxyliQue
A, 2-chloro-6-fluorobenzonitrile
On porte au reflux du 2-chloro-6-fluorobenzal- doxime, prépara à partir du 2-chloro-6-fluorobenzaldéhyde
EMI34.2
Lc.is. 'Zi , e 3816 Berichte, 6 B , 2253 (1936) ] avec do l'anhydride acétique, ce qui donne du 2-chloro-6-
EMI34.3
fluorobenzànitrile par le procédé de M.S. Reich, Bulle Sot. Chiw. , France, (4) 2, 217 (1917).
B. -imino.- - 2-.chloro-6-fluoro h 1 ro ionitri3.e La préparation du 3-imino-3-(2-ohloro-6 fï.uoro. phényl)-propionitrilc est généralement celle de Holz- wart, iL. trait. Chem., [2] , 22 , 242 , suivant lequel on ajoute un uélange de 2-chloro-6-fluorobenzonitrile et
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d'acétonitrilo à une susponsion do sodium métallique) on porte au reflux et on isole de lu manière décrite à l'exemple 1.
EMI34.5
0. Acide 3-(2-chlcro-fluorophénl îsothîazolacarbo2Mli9uo
De la même manière que celle décrite à l'exemple 1, cn chauffe chsemble, on l'absence de solvant, des
EMI34.6
quanits ôquinolairea de 3-3mi.na-3.-2-ahloro..6..fluora phenyl)propionitrile et de S-carboxydithioacétate de méthyle. Après refroidissement et dissolution des résidus dans du benzène, on ajoute une solution d'iode dans du benzène, puis du K2CO3 solide.
Après agitation pendant 20 heures à la tempéra- ture ambiante, on lave le mélange au moyen d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, d'eau puis on sèche sur Na2SO4.
<Desc/Clms Page number 35>
Après avoir chassé le solvant, on hydrolyse le résidu à la température de reflux en utilisant du méthanol, de l'eau et de l'hydroxyde de sodium. On acidifie la solution, on recueille le précipité cristallin et on le fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne un produit analytiquement pur fon- dant entre 199 et 201 C.
Analyse pour C11H7ClFNO2S:
Calculé : C, 48,53 ; H, 2,59 ; S, 11,76
Trouvé :C, 49,30, 48,96 ; H, 2,89 , 2,71;
S, 11,80 , 11,88.
EXEMPLE 11
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rú-n1.I'ation de l'ucide - 2 6-dichloro-4-mét 1 hé 11- 5-méthyl-4-isothiazolecarbpxyliquo A. 2,6-dichloro-4-méth,vlbenzonirilc On porte au reflux du 2,6-dichloro-4-méthyl- benzaldoxime préparé à partir de 2,6-dichlorw-4=n6thyl- benzaldéhyde [Beriohte? 69B, 2253 (1936)lp avec de l'anhydride acétique pour obtenir le 2,6-dichloro-4- néthylbenzonitrile par le procédé de 1.5. Roich, Bull.
Soc. Chim., France, (4) 21 , p 217 (1917).
B. 3-3.mino- - 2,6-.dichloro- -mt 1 hé 1 ro io-. nitrile.
La préparation du >-ina--2' ,6'-dichloro--4' méthylphényl)propionitrilc est genéralement celle donnée par Holzwart, J. Prakt. Chem. [2], 39, 242 d'après le-
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quel on ajoute un mélange do ,6-d.ehloro-4-raLthylben- zonitrile et d'acétonitrilo à une suspension de sodiuri métallique, on porte au reflux et on isole do la manière indiquée à l'exemple 1,
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c , ,cide - 2 6-dichloro-4.- ét 1 hn 1 - -méth 1-- 4-isothiazolecarboxylique Dans le procédé décrit à l'exemple 1, on ren- place l'imino-3-phénylpropionitrilo qui y est utilisa par le 3-immo-3-(2,6-dichloro-4-néthylphényl)propionitrile pour obtenir l'acide 3-(2,6-dichloro-4-méthylphényl)
-5- méthyl-4-isothiazolocarboxylique.
EXEMPLE 12
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Préparation de l'acide ' - 2 4 6-trichloro hén 1 - -mét 1- +-3.sothiazolec arbox,yliQue A. 2 ,4,6-tnichlonobenzonitrile¯
Un porte au reflux du 2,4,6-trichlorobenzaldo-' xime avec do l'anhydride acétique, ce qui donne du 2,4,6- triclilorobenzonitrile comme décrit à l'exemple 11.
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B. -imino- - 2 4 6-trichloro hén 1 ro ionitrile La préparition du 3-imino-3-(2,4,6-trichloroph6nyl)-propionitrile est g6néralement celle de Holzvrar' J. Prakt*Chem.e [2J, 39, 22 , suivant lequel on ajoute un mélange de 2,4,6-trichlorobenzonitrile et d'acétoni- trile à une suspension de sodium métallique, on porte au reflux et on isole de la même manière que celle dé- crite à l'exemple 1.
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C. Àq#Oe¯¯3-¯(2 ,4 ,6-trichlorophényl)-5-méthyl-4=iso- thiaz olocarboml igue
Dans le procédé décrit à l'exemple 1, le 3-imino-
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3-phc:nylpropionitrile 'qui y est utilisé est remplacé par le 3-3.mino-3-(2,4,6-.trichlorophnyl)prop3.onïrxle pour obtenir l'acide 3-(2,4,6-tnichlorophényl)-5-nétbyl-4- isothiazolecarboxylique,
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EXEMPLE 13
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Préparation de l'acide 3-(2-chlono-6-fluoro-4-mét¯hozzr phényl)-5-méthyl-4-isothiazolecarboxyligue i1. 2-chloro-6-fluoro-4-méthoxybenzonitrile
On porte au reflux de la 2-chloro-6-fluoro-4- méthoxybenzaldoxime avec de l'anhydride acétique pour obtenir le 2-chloro-6-fluoro-4-méthoxybenzonitrile comme décrit à l'exemple 11.
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B. 3-inino-3-(2-chloro-6-fluoro-4-méthoxyphényl)¯ propionitrile
La préparation du 3-imino-3-(2-chloro-6-fluoro- 4-néthoxyphényl)propionitrile est généralement celle de Holzwart, J. Prakt. Chem., [2], 39,242 suivant lequel on ajoute un mélange de 2-chloro-6-fluoro-4-méthoxyben- zonitrile et d'acétonitrile à une suspension de sodium métalliqueon porte au reflux et on isole de la même manière que celle décrite à l'exemple 1.
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C. Acide 3-(chloro-6-fluoro-4-mthoxyphényl)-5- méth,yl-4-isothiazolecarboxylique Dans le procédé décrit à l'exomple 1 on rem- place le 3-mmo-3-phénylpropionitrile qui y est utilisé par le 3-imi¯no-3-.(2-chloro-6-fluoro-4-méthocyphényl) propionitrile pour obtenir l'acide 3-(2-chloro-6-fluoro- 4-méthoxyphényl)-5-méthyl-4-isothiazolecarboxylique.
EXEMPLE 14
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Acide 5-méthyl-3-(4-trifluoroLiéthylphényl)-4-iEothiazole- carboxylique
Dans le procédé de l'exemple 1, on remplace le
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3-imino-3-phénylpropionitrilo qui y est utilisé par du 3-mmo-3-(4-tn;f:uoronétuyiphényi>propionitriie (préparé
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par la réaction du 4trifluorométhylbenzonitrilo avec l'acétonitrile suivant la procédé de Holzwart) pour obtenir l'acide 5-méthyl-3-(4-trifluorométhylphényl)-4- isothiazole-carboxyliquet
EXEMPLE 15
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Acide -raiah 1- - 2 6-di trif luoromét 1 hén 1. -4- is othiazolec arboxyliq ue Dons le procédé de l'exemple 1, on remplace le 3-immo-3-ph±nylpropionitrile qui y est utilisé par le 3-imino.
3-L2,6-di(trifluoromthyl)phényl]propioni- trile (préparé par la réaction du 2,6-di(trifluoronéthyl) benzonitrilc avec l'acétonitrile suivant le procédé de
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Holzwart) pour obtenir l'acide 5-r.nthyl-3-2 6-d3.(tr3.: fluoronéthl)ph4nyl]-4-ïsothiuzolecarboxylique.
EXL1,LPLE 16 Préparation de l'acide -mét 1- -nitro hén 1 -4- is othiaz olec arboxyliquo A. -ïmino- -nitrc hén 1 ro ionate d' ét1wl,c
Dans le procédé de l'exemple 2, on remplace le brome-benzène qui y est utilisé par le 3-nitro-1-bromo-
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benzène pour. obtenir le 3-inma-3-(3-nitnaph6nyi)prapio- nate d'éthyle suivait le procédé de R. Lukos et J. Klou- bek, Collections Czechoslovak Chemical Communications) 25, 607 (1960); R. Lukes et J. Kovar, Chomicke Listy, 50,272 (1956).
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B, cidc 5-m6t!iyl-â-(3-nitroph6Ml-4-isothîazolc- carboxylique.
Dans le procédé de l'exemple 6, on remplace le
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3-aiainocinnamate d'éthyle qui y est utilisé par le 3-*iBino-' 3-(3-nitrophényl)propionate d'éthyle pour obtenir l'acide 5-néthyl-µ-(3-nitrophànyl)-4-isothiazolccarboxyliquo
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fondant entre 235 et 236 C.
EXEMPLE 17
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Acide 5-métl?y1-3-(4..mthoxYhny1)-4-isothiazoleear.bo- xylique
Dans le procédé de 11 exemple 1, on remplace le 3-imino-3-phénylpropionitrile qui y est utilisé par le
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3-imino-3-(4-néthoxyphényl)propionitrilo (prépare par la réaction du 4-néthoxybenzonitrile avec l'acétonitrilo suivant le procédé de Holzwart) pour obtenir l'acide
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5-méthyl-3-(4-néthoxyph6nyl)-4-isothiazolecarboxylique, fondant entre 148 et 150 C.
Il va de soi du reste que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nulle- ment limitatif et que toute modification pourra y être apportée sans sortir de son cadre.