BE701968A

BE701968A -

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Publication number: BE701968A
Authority: BE
Priority date: 1967-07-28
Filing date: 1967-07-28
Publication date: 1968-01-02

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  "substances antibiotiques à noyau stéro'de amin at leurs   procédés   de   pr6paration".   



    On sait que les alcaloldes extraits des feuilles de Funtumia et des feuilles d'Holarrhena, dont la structure est    celle du   Prégnane   et du Prégnène porteur d'une Amine ou d'une 
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 méthylamine en 3  ou en 3 S sont antibactêriens, notamment sur les cocci et bactéries à   Gram   positif, antifungiques et anti- viraux. 



   Ces alcaloïdes de   Funtumia   et   d'Holarrhena   sont: 
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 - la Funtumine ou 3a-Amino-20-oxo-Prégnane-(5a). 



  - la Ppntumidine ou 3a-1lmint23a-hydrox-Prgnane-(5a ). 



  - l'Holàphylline ou 3&-mét,.cuino-20-oxo-Prgn-5-cne. 



  - l'Holaphyllamine ou ,-rn,o-2o-oxo-Prgn-5-ène. 



  - l'Holamine ou 3a-Amino-20-axo-Prégn-5-éne. 

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   La Demanderesse   a   découvert que des modifications de substitution et des associations avec divers radicaux, dans la forme de sels ou d'esters, ont permis de créer de nouvelles molécules à activité antibiotique accrue par rapport aux Amines de départ. 



   Ces substances faisant l'objet de la présente invention dérivent des alcaloïdes ci-dessus et répondent au schéma   confi-   
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 guratif gênerai suivant: ..JR R , 11 R 2 /' où r est une liaison simple avec l'hydrogène 5 en a ou en ss ou une double liaison 4-5 ou 5-6 où R est un oxygène ou un hydrogène et un hydroxyle disposé en a ou en ss ou un hydrogène et un alcoyle ou un hydrogène et un ose ou un hydrogène et une osamine   où   Rl et   R2   sont chacun et indépendamment l'un de l'autre, soit un hydrogène soit un groupement méthyle ou éthyle soit un groupe   alkyle   sature ou insaturé. 



     Conformément   à l'invention, ces stéroïdes aminés peuvent être salifiés par un acide minéral mono ou polyvalent tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide   phosphorique,   ou par un acide organique de structure : 
R - COOH   où     R   représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical alkyl sature ou insaturé ou un cycle benzénique ou un cycle thénoïque ou un cycle pyridinique. 

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   Par rapport aux antibiotiques généralement connus, les composés selon la présente invention présentent les avantages d'une faible toxicité par voie parentérale, de l'ordre de 250 mg par kg, chez la Souris, d'être actifs sur les germes résistant à la Pénicilline et aux autres antibiotiques, et de présenter une thermostabilité très satisfaisante. 



   Ces substances selon l'invention peuvent être employées      en usage interne, soit par voie orale en gellules ou comprimés éventuellement glutinisés, ou en suspension, soit par la voie      parentérale par exemple en solution huileuse ou en pseudo   @   solution aqueuse, avec la hyaluronidase comme éventuel adjuvant de diffusion.      



   Elles peuvent également être employées en usage exter- . ne, comme antibactériens ou   antiviraux,   par exemple sur les      muqueuses du rhinopharynx, sous la forme de pulvérisations par spray ou en aérosol. 



   Enfin, elles peuvent aussi être employées   n   usage exter- ne, comme antifungique en pommade   à   excipient gras ou hydroso- luble ou en lotion   aboolique,   hydroalcoolique ou en solvant favorisant la pénétration. 



   L'invention s'étend également aux procédés d'obtention des susdites substances, lesquels peuvent être définis de la manière générale suivante: en ce qui concerne les dérivés, ceux-ci sont obtenus soit à partir des bases aminées naturelles, par réduction, soit   à   par- 
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 tir de la prénneol- ana,par semi-synthèse; en ce qui concerne les sels, ceux-ci sont obtenus par dissolution des   ba3es     stéroides   aminées dans un solvant convena- ble, où elles sont mises en présence d'un acide organique, lui- même dissous dans un solvant, les sels formés étant ensuite sépa- rés par les procédésde séparation usuels. 



   Pour mieux faire ressortir les caractéristiques de 

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 l'invention, la préparatior. constituant son objet est décrite en détails ci-dessous à titre purement illustratif. 



   Exemple 1:   Gluconate   de funtumine. 



   1 g de Funtumine dissous dans 100 ml d'éthanol est traité par 630 mg d'acide gluconique dissous dans 100 ml d'eau. 



    Apres   quelques instants, il y a formation d'un précipité. Le produit est filtré, lavé par l'éthanol et séché sous vide. 



  Fus: 191 - 193 C. 



   Exemple 2: Thénoate de funtumidine. 



   1 g de funtumidine dissous dans 50 ml d'éthanol est traité par 900 mg d'acidea   thiophèhe   carboxylique dissous dans 10 ml d'éthanol. Après concentration, il y a formation ' d'un précipité. Le produit est filtré, lavé par l'éthanol et séché sous vide. 



  Fus : 233 - 235 C. 



   Exemple 3: Holaphyllinol. 



   1 g d'holaphylline dissous dans 100 ml de méthanol est       traité par 1 g de borohydrure de sodium sous agitation   constante.'     Apres   addition, l'agitation est poursuivie 3h00. La solution est ensuite diluée dans 100 ml d'eau et extraite au chlorure   de ;        méthylène. Le chlorure de méthylène lavé à l'eau, séché sur sul- fate de soude anhydre, distillé, laisse un résidu de 1 g cristal- lisé dans le méthanol. 
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  Fus: 226 C. (a) - '3,5 (CHCl 3 C=1,5)      
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 Exemple 4: lIolaphyllaminol. a) l'holaphyllaminol peut être obtenu par réduction de l'holaphyllamine suivant le procédé décrit en 3. b) l'holaphyllaminol peut être obtenu à partir de la   prégnènolone   suivant le procédé suivant :

   La prégnènolone traitée par le paratoluène sulfochlorure et en-. suite par l'acétate de potassium en milieu cétone aqueux donne le cyclo-3a-5a hydroxy 6ss pregnanone-20 ou isopregnenolone 
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 Cyoto 3-5 prérnane diol 6s- 20a 

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 A 7 g dtiaoprggnènoloner dissous dans 300 em3 de méthanol, on ajoute lentement et avec agitation magnétique 3,5 g de borohy- drure de sodium,   Apres   repos à la température du laboratoire pendant 12 heures, on dilue à l'eau et extrait par du chlorure de méthylène qui, lavé et séché, est distillé   à   sec, La mousse blanche obtenue pesé 7 g et cristallise dans   l'acétone,   
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 Fus:

   90-9200# (a) + 25  (CECI , 03182) Azido-36"prëgnëne e-ol-206 -##<.###m#  7 g de vroZa-35 prîsnanedîol -6o-20o sont traités à la tempe'* rature du laboratoire par 300 cm3 de solution   d'acide   azothy-      drique en présence de 7 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, 
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 Apres 3 h d'agitation, la solution est lavëe par l'atrnoniaq'àe. 



  L'eau est séchée sur sulfate de sodium. La distillation sous ' pression réduite du solvant laisse un résidu cristallisé pesant 7,40 g qui cristallise dans l'acétone. 
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  Fus: lZwll2 C fa'! ' D - 50  CHCî , 3 C=2) Amino-3a- prêgnène-5-ol-20a; holaphyllaminol. 



  -.----------------------o------------------ 6 g d'azido-30- prégnne-5..o3-20g dissous dans 600 em3 d'éther sont réduits par 3 g d'hydrure d'aluminium-lithium   à   la tempéra- . ture du laboratoire pendant 4h00. L'excès de réactif est détruit par les procédés habituels, le solvant séché et distillé   à   sec laisse un résidu cristallisé pesant 5,5 g qui cristallise dans un mélange   d'ac6tate   d'éthyle-méthanol. 
 EMI5.5 
 



  Fus 218-2141 (muid - 61 0 (CHC1 , C=1) l'isoholaphyllaminol ou 6a -amino-3a, peut être obtenu à partir du ey<?Zo-3a,5a-prêgnanediol-6s-50spar le même procédé en diminuant la quantité d'éthérate detrifluorure de bore (1/20 de mole) Fus: 1550C ra' + 2365 (CHfi. , cul) D 

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 Exemple 5 : Dihydroholaphyllaminol, 2 g d'holaphyllaminol sont dissous dans 75 ml d'acide acétique glacial, 2 g de charbon palladié à 15% sont ajoutés.   On   agite en   atmosphère   d'hydrogène à la pression ordinaire. 



  L'hydrogénation est pratiquement terminée en 4h00. Le catalyseur est séparé par filtration et l'acide acétique est distillé à sec, Le résidu repris par l'eau est extrait au chlorure de méthylène après   aloalinisation   par   l'ammoniaque*   Le chlorure de méthylène lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre distillé laisse un résidu de 2 g. 



  Fus: Chlorhydrate >   300 C.   



   Ces composes selon l'invention ont une action bactério- statique et fungistatique caractérisée par les valeurs numériques d'inhibition consignées dans le tableau suivant, en   microgrammes   par millilitre et pour les bactéries suivantes: 1 Staphyllococcus ATCC 6538 2 = Staphylocoque résistant à la pénicilline et à la streptomy- cine 3 z Streptococcus pneumoniae NCTC 7465 4 = Corynebacterium diphteriae NCTC 3984 5 = Bacterium Coli ATCC 9637 6Candida albicans (Baarn) 7 = Aspergillus fumigatus   (Baarn).        

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<tb> 



  1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Funtumine <SEP> 40 <SEP> 45 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 120
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Funtumidine <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 100
<tb> 
 
 EMI7.2 
 Holaphylline. 10 10 80-100 : Holaphyllamine 8 10 ' 6 6 100 totale totale ###############¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯50 50y Holaphyllaminol Chte 4-6 3 3 10fl 80-100 $0-100 Holaphyllinol Chte 6-io 4 6 >100 totale 
 EMI7.3 
 
<tb> DihydroholaPhyllaminol <SEP> 3- <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> Gluconate <SEP> de <SEP> Funtumine <SEP> 40 <SEP> 22 <SEP> 16 <SEP> 130 <SEP> 
<tb> 
<tb> Thénoate <SEP> de <SEP> Funtumidine <SEP> 20 <SEP> 22 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 
<tb> Holamine <SEP> 30 <SEP> 80
<tb> 
<tb> Isofuntumidine <SEP> (20a)

   <SEP> 12 <SEP> 12 <SEP> 80-100
<tb> 
<tb> Holaminol <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 100 <SEP> faible <SEP> totale
<tb> 
 
 EMI7.4 
 Diméthy1holamine inactif inactif 100 totale mactif 100 totale 
 EMI7.5 
 
<tb> à <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> antispo-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> re <SEP> à <SEP> 10
<tb> 
 
 EMI7.6 
 Dim6thylholaminoi inactif inactif 100 totale !##########....¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ ¯¯¯¯¯¯ à 30 
Tests effectués en milieux standards Oxo "Nutrient N 2" et "Typtone Soja" et pour les Fungi, sur Sabouraud Maltosé et Glucosé. 



   Ces composés ont un facteur de -fixation protéique   in.   vitro (protein-binding) asses élevé, de l'erdre de 94 à 97%. 



  Ils ne diffusent pas dans l'Agar. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Substances antibiotiques à noyau stéroïde aminé, EMI7.7 caractérisées en ce qu'elles rEpendent au schéma configurait EMI7.8 gênerai suivant : g R1 %% N e,(: - r <Desc/Clms Page number 8> dans lequel; r est une liaison simple avec l'hydrogène 5 en a ou en s ou une double liaison 4-5 au 5-6 R est un oxygène ou un hydrogène et un hydroxyle disposé en Ó ou en ss , ou un hydrogène et un acloyle ou un hydrogène et un ose ou un hydrogène et une osamine R1 et R2 sont chacun et indépendamment l'un de l'autre, soit un hydrogène soit un groupement méthyle ou éthyle soit un groupe alkyle saturé ou insaturé, 2.- Substances antibiotiques selon la revendication 1.

caractérisées en ce qu'elles sont en outre salifiées par un acide minerai mono ou polyvalent, 3.- Substances antibiotiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles sont en outre salifiées par un acide organique de structure R - COOH où R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou un radical alkyl saturé ou insaturé ou un cycle benzénique ou un cycle thénoïque ou un cycle pyridinique.

4,- Substances selon l'une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées pour être administrées par voie orale: 5.- Substances selon l'une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées pour être administrées par voie parentérale.

6.- Substances selon l'une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées pour être administrées sous forme de pulvérisations par aérosol. <Desc/Clms Page number 9>

1.- Substances selon l'une ou plusieurs des revendica- tions précédentes, caractérisées en ce qu'elles son', condition- nées pour être administrées sous forme de pomme te, 8. - Procédé pour l'obtention d'une an l'une ou plusieurs des revendications précédera @@@@@térise en ce qu'il consiste à réduire une/base aminée @ @ 9. - Procédé pour l'obtention d'une subs@@@@e, @@@on l'une ou plusieurs des revendications précédentes car @@@@@ en ce qu'il consiste à partir de la prégnène-ol-one< @@ traiter par semi-synthèse.

10. - Procédé pour l'obtention d'une subs @@@ @@@ l'une ou plusieurs des revendications précédentes, a @ de @@@; caractérisé en ce qu'il consiste à dissoudre @@@ aminée dans un solvant; à mettre cette base ' @@@ acide organique dissous dans un solvant et @@@ @@@ @@@ sel ainsi formé.

11.- Substances antibiotiques à noyau st@@@@@@ .'mine et leurs procédés de préparation substantiellement @ que décrits ci-dessus.