BE708668A

BE708668A -

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Publication number: BE708668A
Authority: BE
Priority date: 1967-12-28
Filing date: 1967-12-28
Publication date: 1968-06-28

Description


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  Compositions   fibrinolytiques .   



   La présente invention concerne l'induction de l'activité fibrinolytique . Plus particulièrement , elle concerne des compositions produisant des degrés élevés , durables et utiles ,   d'activité   fibrinolytique par l'action d'alkylène-bis 
 EMI1.1 
 lëtrahyd.ro-1,2,3,-isoquinoléine7 de formule suivante : 
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 dans laquelle   Rl,   R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ;

   les substituants R' ,R"5' R'''5, R'6 , R"6 et R'''6, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle inférieur, hydroxy , alkoxy inférieur , alkényloxy inférieur ,   alkynyloxy   inférieur , acyloxy inférieur, aryloxy ,   phénylalkoxy   inférieur , amino , alkylamino inférieur, acylamino inférieur ou nitro ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et les compositions pharmaceutiques contenant ces substances . Deux des substituants sur l'un des noyaux aromatiques ou sur les deux peuvent être liés et former ainsi un groupe (alkylène inférieur)dioxy ;   "alk"   représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée n'ayant pas plus de 15 atomes de carbone . 



   L'expression   " sel   d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable Il comprend les sels tels que :les sels d'acides minéraux , par exemple , chlorhydrate , bromhydrate , sulfate et phosphate ; et les sels d'acides organiques tels que : succinate , lactate , benzoate, acétate , p-toluènesulfonate et benzènesulfonate et d'autres formés à partir d'acides utilisés de manière classique dans la technique   pharmaceutique .   



   Dans la formation d'un caillot de sang , par exemple d'un thrombus, le fibrinogène , protéine soluble du plasma, est transformé en fibrine protéine insoluble . A mesure que la fibrine se dépose , elle englobe les cellules de sang au sein de sa masse pour former un coagulum . Dans le cas d'un thrombus, le coagulum influe ordinairement sur l'écoulement du sang dans le vaisseau . 

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   La défense de l'organisme contre cet accident est la protéine du plasma appelée plasminogène qui, dans certai- nes conditions peut être activée par un " activateur Il, de sorte que le   plasminogène   est transformé en une protéine, la plasmine . La plasmine possède la propriété de digérer effica- cement et détruire la fibrine ( fibrinolyse) . La fibrinolyse aboutit à la dissolution du caillot , et dans le cas d'un throm- bus, restaure l'état ouvert du vaisseau . 



   Dans les conditions normales , l'organisme présente de faibles teneurs en "activateur" dans le courant sanguin . On suppose que de faibles quantités de plasminogène sont constamment transformées en plasmine par l'action de   l'activateur .   Cependant , du point de vue quantitatif , la quantité d'activateur normalement présent est insuffisante pour produire suffisamment de plasmire pour lyser la quantité de fibrine relativement élevée présente dans un caillot tel qu'un thrombus . 



   Les composés de formule A   ci.dessus   ont la propriété de stimuler la production et/ou la libération de quan-   ti;;és   relativement élevées d'activité de "l'activateur" dans le courant sanguin . Ces composés provoquent des teneurs accrues d'activateur qui ,à leur tour , produisent des teneurs élevées de plasmine dans le caillot et ceci aboutit à la dissolution de ce dernier . 



   En conséquence , les composés de formule A peuvent être utilisés pour dissoudre la fibrine là où elle est déposée dans l'organisme indépendamment de la cause de son dépôt. 

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   L'activité fibrinolytique in vitro est mani- festée par de nombreux composés tels que les acides sulfoniques, les dérivés de l'acide salicylique ,les acides gras à longue chaîne et les acides insaturés halogénés . Les composés de la présente invention sont actifs invivo ce qui est beaucoup plus important . 



   L'activité fibrinolytique in vivo peut être induite par des composés tels qu'acide nicotinique ,   procaine,   phénylbutazone acétylcholine , épinéphrine , sérotonine et histamine . Cependant l'effet de ces composés est de courte durée, c'est-à-dire de l'ordre de quelques minutes . Les composés de formule A, au contraire , peuvent induire une activité fibrinolytique prolongée , c'est-à-dire de l'ordre de plusieurs heures . 



   Certaines sulfonylurées et certains   stéroldes   peuvent induire une augmentation de l'activité fibrinolytique, mais une période de retard de l'ordre de quelques heures précède la lente augmentation d'activité lytique . Les composés de ce type ne peuvent pas être utilisés lorsqu'on emploie une substance destinée à une thérapeutique thrombolytique , parce que dans ce cas l'activité doit être induite rapidement pour être efficace dans la dissolution des caillots . Les composés de formule A, au contraire , sont fortement efficaces pour cette utilisation parce qu'ils induisent l'activité lytique maximale en quelques minutes après l'administration . 

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   On a utilisé pour la thrombolyse , la   streptoki-   nase, protéine streptococcique ,mais les effets secondaires de pyrogénicité et de réactions anaphylactiques ont limité son utilisation . Au contraire , les composés de formule A sont exempts de ces réactions secondaires . 



   On a également utilisé l'urokinase , protéine isolée de l'urine humaine , pour la thrombolyse , mais les difficultés appliquées par l'accumulation de grandes quantités de matière première , l'urine humaine , et le prix de revient élevé de la préparation de la substance ,ont proscrit son utilité générale et pratique . 



   On a également utilisé des pyrogènes bactériens pour réaliser la thrombolyse , mais la gravité et le caractère imprévisible des réactions pyrogènes ont annulé leur utilité Les composés de formule A ne sont pas pyrogènes . 



   En bref, les composés fibrinolytiques de formule A sont les premières substances synthétiques présentant une activité in vivo chez les mammifères , ils sont très puissants   d'une   activité se manifestant rapidement et de longue durée ; Ils se préparent facilement et ne présentent aucune des diffi- cultés associées aux substances d'origine naturelle . 



   Les composés de formule A peuvent être utilisés pour réaliser la fibrinolyse sur le caillot dans la thrombose aiguë . On peut également les utiliser en prophylaxie pour maintenir une activité fibrinolytique accrue à long terme et diminuer ainsi l'incidence de nouveaux épisodes thrombotiques . 

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 Les alkylènes bi.stétrahydro. l, 2 t 3 4-isoquino-   léinet   leurs sels d'addition d'acides présents dans les compositions de/l'invention , lorsqu'on les utilise conformément à   l'invention ,   possèdent un degré élevé d'activité et par conséquent de faibles quantités seulement sont nécessaires pour produire les effets   fibrinolytiqueschez   les mammifères . A ces doses , les effets secondaires sont généralement négligeables. 



   Lorsque les   substituants   R5 et R6 dans la formule A comprennent des groupes hydroxy , la production d'une bonne action fibrinolytique s'accompagne d'effets d'abaissement de la pression sanguine modérés à accentués . 



   Les fonctions oxygénées sont généralement avantageuses pour une activité fibrinolytique maximale et selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention , R5 et R6 comprennent une ou plusieursfonctions alkoxy inférieur tel que méthoxy ,   isopropoxy,   butoxy ou méthylène dioxy . Ces fonctions ont une efficacité maximale lorsqu'elles sont situées en position 6 et 7 des noyaux tétrahydroisoquinoléine . 



   La chaîne alkylène désignée par   "alk" ,   peut varier dans de larges limites en conservant le pouvoir fibri- nolytique . L'activité est maximale cependant lorsque les noyaux   tôtrahydroisoquinoléines   sont séparés par des chaînes ayant de 3 à 10 atomes de carbone . Des exemples de ces chaînes comprennent les   2-propyltriméthylène ,   tétraméthylène , 1,8-   diéthyloctaméthylène   et décaméthylène . 

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   Dans les composés préférés de   l'invention ,   les groupes R1 ,R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle n'ayant pas plus de 4 atomes de carbone . 



  Les composés préférés sont ceux dans lesquels R1, R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes méthyle . 



   Les composés de formule A sont facilement préparés par des procédés fréquemment décrits dans la littérature. 



  D'une manière générale , leur préparation comprend la réaction d'une phényléthylamine substituée de façon convenable avec un dicarboxyalkane, le pont entre les fonctions carboxyle corres- pondant à la longueur de la chaîne alkylène désirée . On cyclise le dérivé bis-phényléthylamide ainsi obtenu par déshydratation 
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 en alkylène bisflihydro-3,y-isoquinoléin J. On transforme ensuite cette dernière en un composé de formule A par réduction en alkyléne-bis-Létrahydra-1,2,3,-isoquinoléincorrespondante . 



   Il apparaîtra de l'examen des procédés de synthèses intervenant dans la fabrication de ces composés qu'ils peuvent exister sous des formes isomères . Dans les cas les plus simples, c'est-à-dire dans lesquels R1 ,R2 , R3 et R4 de la formule A représentent des atomes d'hydrogène , il y a des diastéréoisomères dl et meso . Lorsque des centres asymétriques supplémentaires sont introduits , la situation devient plus complexe et on peut trouver davantage de diastéréoisomères . 



   La demanderesse a étudié les pouvoirs fibrino- lytiques des divers diastéréoisomères ainsi que des mélanges de diastéréoisomères dont ils sont dérivés . Dans chaque cas, on a trouvé que les composés purs et les mélanges sont des agents 

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 fibrinolytiques utiles . La formule A vise donc tous les isomères prenant naissance pendant la synthèse de ces composés. 



  Il est entendu que la désignation de composés de formule A , par les noms et formules , désigne dans la présente description tous les isomères et leurs mélanges sauf indication contraire. 



  Une caractéristique remarquable des composés de formule A est - leur.absence relative de toxicité . Bien qu'ils soient actifs à de très faibles doses, il est possible de dépasser les doses efficaces minimales dans des larges marges, sans rencontrer de réaction nuisible grave . Ceci permet d'utiliser les composés sans égard à des effets secondaires indé irables comme ceux qu'on rencontre ainsi fréquemment lors d'un surdosage intem- pestif d'autres substances de pouvoir élevé . Par exemple , par administration intrapéritonéale à des rats, on a trouvé que les composés de formule A sont efficaces pour induire la fibrinolyse à 0,05 mg/kg .

   La demanderesse a trouvé bien entendu que les mêmes composés pouvaient être administrés à des doses de 100   mg/kg .   Par administration intraveineuse à des rats , les composés sont efficaces à 0,05   mg/kg   et également à 80   mg/kg .   Ils sont actifs par voie orale chez les rats à des doses de 5 à 300 mg/kg . Chez les chiens ,ils sont actifs par administration intraveineuse à 0,5 mg/kg et également à 60   mg/kg .   Chez   l'homme ,   on peut les administrer par voie parentérale aux doses de 0,1 mg/kg à 50 mg/kg .

   Ces doses sont données à titre d'illustration , sans toutefois limiter l'appli- cation de   l'invention .   Le médecin peut trouver judicieux   d'ajuster   la dose suivant la réponse individuelle du patient . 

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  Les compositions de l'invention contiennent 
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 une alkylène-bisLtétrahydro-1, 2, 3, .-.tsaquinolé3.nde formule A ou un de ses sels d'addition d'acide non toxique ,conjointement avec un support . Le support peut être un solide ou un liquide et les compostions peuvent être sous forme de comprimés , de capsules contenant un liquide , de capsules sèches , de dragées, de pilules , de solutions aqueuses , de solutions non aqueuses, de gelées , de suppositoires , de sirops , de suspensions , de pulvérisations ou de poudres et des analogues . Les compositions peuvent contenir et contiennent dans de nombreux cas , des agents de conservation , des agents colorants et parfums convenables .

   A titre d'exemples de supports que l'on peut utiliser dans la préparation des produits de   l'invention ,   on peut citer les capsules de gélatine , les sucres tels que lactose et saccharose ; cellulose , méthylcellulose et acétate-phtalate de   @@llulose ;   gélatine ; talc , stéarate de magnésium ; huile végétale telle que l'huile d'arachide, huile de graine de coton , huile de sésame , huile de mais et huile de théobrome ; vaseline   liquide ,     polyéthylèneglycol;   glycérine ; sorbitol , propylèneglycol ; éthanol , gélose ; eau et solution saline isotonique . 



   Dans la préparation des compositions de l'in- vention pour les applications pharmaceutiques , on utilise les pratiques et précautions classiques . Les compositions destinées à l'administration parentérale doivent être stériles 

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 et ceci peut être réalisé soit en utilisant des ingrédients stériles et en effectuant la production en conditions asep- tiques , ou en stérilisant la composition finale par l'un des procédés usuels tels que ultra-filtration ( filtration   millipores) .   On devra prendre habituellement soin à ce qu'il n'y ait pas de conditions incompatibles entre le constituant actif et l'agent diluant , l'agent de conservation ou le parfum, ou les conditions utilisées dans la préparation des compositions . 



   Les compositions selon l'invention peuvent être administrées au mammifère par voie orale , rectale ou paren- térale . Ceci peut être effectué en injectant les préparations liquides par voie intraveineuse , intramusculaire , intra- péritonéale ou sous-cutanée ; en les faisant avaler dans les cas des préparations solides et liquides , par application sur les membranes muqueuses à l'état de gelées, suppositoires , comprimés et analogues , par inhalation de vaporisations ou brouillards des préparations liquides et analogues . 



   Dans les cas d'urgence, la voie d'administration préférée chez l'homme est la voie intraveineuse. La dose préférée d'administration est de 0,1 à 10 mg par minute . A cet effet , on dilue les composés de   l'invention ,  de préféren- ce avec des solutions isotoniques , telles que dextrose à 5% dans l'eau, fructose à 5% dans l'eau et mannitol à 5% dans   l'eau .   Comme les sels d'acides minéraux des composés de 

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 l'invention ont une solubilité limitée dans l'eau, en particulier en présence d'un excès d'anions d'acides minéraux, la dilution par des solutions salines physiologiques avant l'administration intraveineuse n'est pas préférée . 



   A la convenance du médecin et pour des raisons économiques valables pour le patient et pour le fabricant, on préfère fournir les composés de l'invention sous forme de solutions stériles concentrées dans des ampoules ou des fioles à diluer selon le besoin, à la discrétion du médecin . Il est extrêmement avantageux que la dose totale nécessaire pour chaque patient soit fournie en une seule ampoule ou fiole . 



  Les chlorhydrates décrits dans la littérature ne sont pas appropriés pour ces buts, à cause de leur solubilité limitée dans   l'eau .   La demanderesse a découvert que les sels d'acides organiques qui sont beaucoup plus solubles , sont préférés pour cette application . Ainsi ,l'isomère méso de la 1-1'- 
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 tétraméthylène-bisLtétrahydro-l,2,3,4-diméthoxy-6,7-isoquino- léine]l'un des agents les plus utiles de l'invention ne peut pas être préparé pour l'utilisation sous forme de chlorhydrate à des concentrations dépassant 7,5   mg/ml .   



  Au contraire , le lactate est soluble jusqu'à plus de 750   mg/ml   l'acétate jusqu'à 90   mg/ml   et le méthane-sulfonate jusqu'à plus de   400   mg/ml . Il est donc avantageux , utile et écono- mique pour l'administration chez l'homme de préparer par exemple une ampoule de 10 ml de dilactate de   l'isomère   méso de 
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 1,1 t -t dtraaë thylène-b i s..L étrahydro.-l, 2 3 , ,.-.diméthoxp-6 , 7- isoquinoléine] à la concentration de 50   mg/ml .   Celle-ci est 

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 à peu près sept fois la concentration possible avec le chlorhydrate correspondant . 



   L'expression " sels d'acides organiques " comprend les sels dérivés décides totalement organiques tels que les acides acétique , malique , lactique et citrique , ainsi que les acides partiellement organiques tels que les acides méthane-sulfonique , p-toluènesulfinique , éthanedisulfonique, tri-chlorométhylphosphonique et péhnylphosphinique . 



   Dans la mise en oeuvre de   l'invention ,   la quantité d'acide utilisée peut être limitée pour former les mono et di-sels d'une ou des deux fonctions basiques des composés de formule A . Les sels monofonctionnels et di- fonctionnels entrent dans le cadre de l'invention . Lorsque l'on prépare le di-sel , on peut utiliser un léger excès de l'acide par rapport à la base libre ( c'est/à-dire plus de 2 moles d'acide ) . 



   Les acides préférés sont les acides organiques. 



    On   prépare les sels d'acides organiques en faisant réagir la base de formule A et un acide organique . On peut effectuer la réaction de manière convenable en faisant réagir la base et l'acide organique dans un solvant approprié . Un solvant préféré est un alcool   inf érieur ,   un méthanol de préférence . 



  La réaction entre la base et l'acide s'effectue de préférence par chauffage , le plus facile étant par chauffage au reflux du solvant . 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée . Dans ces exemples les températures sont en C . 

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   Les acides préférés sont les acides organiques. On prépare les sels d'acides organiques en faisant réagir la base de formule A et un acide organique. On peut effectuer la réac- tion de manière convenable en faisant réagir la base et l'acide organique dans un solvant approprié. Un solvant préféré est un alcool inférieur, un méthanol de préférence. La réaction entre la base et l'acide s'effectue de préférence par chauffage, le plus facile étant par chauffage au reflux du solvant. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples les tem- pératures sont en  C. 



    Exemple   1 
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 Dichlorhydrate de 1 1'-tétra.mth léne-bis- tétrah dro-1 2 isoquinoléine 7 
On chauffe un mélange de 35,2 g de   di(2-phényléthyl)-   amide de l'acide adipique, P.F.   184-185    et 176 g d'acide poly- phosphorique à   190-193    pendant une heure un quart. Après avoir refroidi à 100 , on verse le mélange sur la glace avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après lavage au chloroforme et au benzène, on alcalinise fortement la couche aqueuse par la soude aqueuse. On   extrait su   benzène et on lave la solution ben-   zéni@ue   à l'eau, on la sèche et on la purifie par passage sur une colonne d' lumine.

   Le résidu de 1,1'-tétraméthylène-bis- 
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 dihYdro-3,4-isoquinoléine-7 restant par l'évaporation du ben- zène fond à   100-102    après recristallisation dans le mélange hexane-acétate d'éthyle. 

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   A une solution de 44,2 g du composé   3,4-dihydro   dans 
500 ml d'éthanol, on ajoute 21,2 g de borohydrure de sodium par portions et en agitant. Lorsque la réaction exothermique est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, et ensuite on évapore à siccité sous vide. On reprend le résidu dans l'eau, on l'extrait par le chloroforme et on sèche l'ex- trait et on l'évapore à siccité. On dissout l'huile résultante dans l'éthanol absolu et on la traite par l'acide chlorhydrique etl'éther. Le produit solide obtenu représentant un mélange d'isomères fond à 335-338  (déc.). La cristallisation fraction- née donne un isomère (A), fondant à   344-346    (décomposition), recristallisé dans l'eau et le second produit, isomère (B), fondant à 266-269  recristallisé dans l'éthanol. 



   Exemple 2 
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 Dichlorhydrate de 1 1'-hexaméth lèr.e-bis-tétrah dro-1 2 isoquinoléine 
On chauffe un mélange de 38 g de di-(2-phényléthyl)- amide de l'acide sulfurique, fondant à 165-166  et 300g d'acide polyphosphorique, à   240    pendant 1 h30. Après refroidissement à 100 , on verse le mélange dans 500 ml d'eau glacée contenant 20ml d'acide chlorhydrique concentré. Après lavage au benzène, on alcalinise la phase aqueuse et on l'extrait plusieurs fois par le benzène. Par concentration, on obtient la 1,1'-hexamé- 
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 thylène-bis-dihydro-3,+-isoquinoléine 7, fondant à 90-92  après recristallisation dans l'acétonitrile. 

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   On dissout un échantillon de 30 g du composé bis [di-      hydro-3,4] dans l'éthanol et on ajoute 13 g de borohydrure      de sodium en agitant. Après 10 minutes à la température ambiante, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h 30. On sépare l'é- thanol, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange aqueux par le chloroforme. On sèche la solution   chloroformique   et on l'é- vapore. On reprend le résidu huileux dans/l'éthanol, on le traite par l'acide chlorhydrique et on refroidit dans la glace.

   Le mé- lange de chlorhydrates d'isomères fond à   275-285 .   La cristal- lisation fractionnée donne un isomère (A), fondant à   291-294 ,   recristallisé dans le mélange méthanol- acétate d'éthyle, et le second produit isomère (B), fondant à   246-248 ,'recristallisé   dans l'éthanol. 



  Exemple 3 
 EMI15.1 
 Dichlorhydrate de 1 1'-hexaméth léne-bis- ehloro- -tétrah dro- 1,2,3,4-isoquinoléine 7 
En suivant le procédé de l'exemple 2, on transforme le 
 EMI15.2 
 di'2-(4-ehlorophényl)éthyl¯7 amide de l'acide subérique en un mélange de dichlorhydrates d'isomères de 1,.'-hexaméthylènebischloro.-7-tétrahydro-1,2,3, 4-isoqtzinoléine, 
En utilisant l'acide tartrique au lieu de l'acide chlo- rhydrique, on prépare le tartrate. 



  Exemple 4 
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 Dichlorhydrate de 1,1'-tétraméthylène-bis-%tétrahydro.-12, J 4 méthoxy-6-isoquinoléine 7 
On chauffe au reflux un mélange de 8,24 g de di[2-(3- 

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 méthoxyphényl)éthyl-7amide de l'acide adipique fondant à 152 , 25 ml d'oxychlorure de phosphore et 32 ml de toluène anhydre pendant une demi-heure. Après refroidissement dans la glace, on filtre le précipité et on le lave par le benzène et l'acé- tone. On aloalinise une solution du solide obtenu dans l'eau chaude par la soude aqueuse eton extrait le produit par le chlo- roforme, on le lave à l'eau et on le sèche. L'élimination du 
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 solvant donne la 1,1'-tétraméthylène-bis±-dihydro-3,4-méthoxy- 6-isoquinoléine] fondant à   105-106    après recristallisation dans le cyclohexane.

   La réduction par le borohydrure de sodium, comme décrit dans l'exemple 1, suivie du traitement par l'aoide chlorhydrique, donne le mélange des isomères dl et méso, fondant à 272-273 . 



  Exemple 5 
 EMI16.2 
 1,2'-tétraméthylène-bistétrahydro-1,2,3,..méthylènedioxy-6,7- isoquinoléine 7 
On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 
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 43 g de di-"2(méthylnedioxy-3,4-phényl)éthylamide, fondant à 207-208 , et 130 ml d'oxychlorure de phosphore. On sépare. l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite et on traite le résidu par l'eau, puis par un alcali et le chloroforme. 



  On concentre le chloroforme et on recristallise le résidu cris- tallin dans le toluène pour donner la 1,1'-tétraméthylène-bis 
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 fdihydro-j, 4-méthylénedioxy-6,7-isoquinoléine J, fondant à   214-215 .   

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   On dissout 17 g du composé bis-dihydro dans 2 1 de dioxanechaud et on le traite goutte à goutte par 6,4g de bo- rohydrure de sodium dans 200 ml d'éthanol. Lorsque la réaction exothermique s'est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant encore 3 heures et on concentre. Le mélange de diasté- réoisomères fond à 175-190 . 



  Exemple 6 
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 Dibromhydrate de 1 1'-tétraméth lène-bis tétrah dro-2 2 méthoxy-6-benzyloxy-1-isoguînoléîne 7 On chauffe au reflux pendant une heure un mélange de 6,53 g de di-f(méthoxy-J-benzyloxy-4-phényl)-2-éthyl J-amide de l'acide adipique, fondant à 197 , 20 ml d'oxychlorure de phosphore, et 65 ml de toluène anhydre. Après refroidissement on lave le précipité au benzène et à l'acétone. On dissout le précipité dans l'eau chaude et on alcalinise fortement par la soude et après refroidissement dans la glace, on filtre le pré- cipité et on le lave à l'eau.

   La reoristallisation dans l'étha- 
 EMI17.2 
 nol absolu donne la 1,2-tétraméthylène-bis,-îhydro-3,4-méthoxy- 6-benzyloxy-7-isoquinoléine, fondant à 165-166 , Sa réduction par le borohydrure de sodium comme décrit dans l'exemple 1, suivie du traitement par l'acide bromhydrique donne le mélange   des bromhydrates des isomères dl et méso ; l'on utilise     l'acide   méthanesulfonique au lieu de l'acide bromhydrique, on obtient un mélange de méthane-sulfonates des isomères dl et méso. 



   De façon semblable, on prépare les produits suivants : 
 EMI17.3 
 diacétate de l,l'-tétraméthylène.bis-tétrahydro-l,2,3,4- méthoxy-b-allyloxy-7-isoquinoléine 

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 EMI18.1 
 disulfamato de 1,1'-té.traméthylêne-bistétrahydxo-1,2,3,4- méthoxy-6-phénoxy-7-isoquinoléine. 



  Exemple 7 .,1-tétraméthylène-bistétrahydro-1,2,3,4-méthoxy-6- hydroxXr7-ïsoguinoléîne La réduction de la 1,1'..tétraméthylène-àis..dihydro- 3,4-méthoxy-6-benzyloxY-7-diisoquînoldinA7 décrite dans l'exemple 6, par le palladium à   10%   sur charbon et l'hydrogène dans l'a- cide acétique, aboutit à la débenzylation pour produire le mé- lange des isomères 7-hydroxy, fondant à   259-261 .   



  Exemple 8 
 EMI18.2 
 Malonate de 1,1'-tétraméthylène-b.stétrahydro-1,2,3, +-benzyloxyi6-butoxyphényl-7-isoquinoléine7 On hydrolyse la N-acétyl-(benzyloxy-3-butoxy-4-phënyl)- 2-éthylamine par une solution diluée de soude et on transforme l'amine résultante en produit désiré par les procédés de l'exem- ple 6. 



    Exemple   
 EMI18.3 
 2, l' - ( propyJ.-2-.triméthylëre ) .. (tétrahydro-,, 2, 3, -isoquinoléine }-. tétrahydro-l,2,3,4-dîméthoxX-6,1-isoctuinoléïne) On chauffe à 200  l'acide (dihydro-3,4-diméthoxy-6,7- îsoquinoléyl-l-méthyl)-3-hexanoîque et la 2-phényl-éthylamine pour produire   l'amide.La   cyclisation par l'oxychlorure de phos phore suivie de la réduction par le borohydrure de sodium, comme décrit dans l'exemple 1, donne le produit ci-dessus. 

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  Exemple 10 
 EMI19.1 
 Dihydrochlorhydrate de 1,1'-tétraméthylène-bis'tétrahydro- 1 2 +-triméthox -6 8..iso uinoléine 7 On chauffe au reflux pendant une demi-heure un mélange de 19,0 g de di-(triméthoxy-3,+,5-phényl)-2-éthyamide de l'acide adipique, fondant à 174-175 , 57 ml d'oxychlorure de phosphore, et 180 ml de toluène anhydre pour donner une huile qui solidifie par refroidissement. On filtre le solide, on le lave au benzène et à l'acétone et on le dissout dans l'eau chaude, puis on alcalinise fortement par la soude aqueuse à 10%. 



   On extrait leproduit huileux par le chloroforme, on le lave à l'eau et on le sèche. L'élimination du solvant donne la 1,1'-tétraméthylène-bis/   dihydro-3,4-triméthoxy-6,7,8-iso-     quinoléin,   fondant à   127.129    après recristallisation dans le cyclohexane. La réduction par le borohydrure de sodium, comme décrit dansl'exemple 1, (3 heures au reflux) suivie du passage de l'extrait   chloroformique   séché sur une colonne d'alumine donne par évaporation du solvant et traitement de l'huile rési- 'duelle pari'' mélang éthanol-acide ohlorhydrique-éther, le 
 EMI19.2 
 mélange de djastéréoisomères du produit , fondant à 2+3-25 . 



  Exemple il 
Ingrédients   mg/comprimé   Dichlorhydrate de 1'1-tétraméthylène- 
 EMI19.3 
 bis-ftétrahydro-1,2,µ,4-isoquinoléine) isomère (A) 25 

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 Lactose USP (séché par pulvé- risation) 170 Amidon USP 10 Stéarate de magnésium USP 1 Acide stéarique USP 5 Parfum q.s. 



   On fait passer tous les ingrédients ci-dessus à travers un tamis de 0,250 mm d'ouverture de mailles, on les mélange pendant 30 minutes et on les presse directement en comprimés dans une presse convenable, pour un/poids de 211 mg, en utili- sant un poinçon entaillé biconcave de 8,7 mm. 



  Exemple 12 
Ingrédients   mg/oapsule   dibromhydrate de 1,1'-hexaméthylène- 
 EMI20.1 
 bis'tétrahydro-1,2,3,-dihydroxy-6,7- isoquinoléine] 20 Lactose USP 100 stéarate de magnésium 1   Cab-O-Si   (Silice amorphe) 5 
On mélange ces ingrédients et on passe le mélange au tamis n  1 d'un broyeur de Fitzpatrick avant de l'introduire dans une capsule n  3 constituée de deux parties de gélatine dure, avec une machine standard à encapsuler, pour un poids net de 126 mg. 



  Exemple 13 
Ingrédients Ampoule Dichlorhydrate de 1,1'-tétraméthylène- 
 EMI20.2 
 bisftétrahydro-1,2,µ,4-diméthoxy-6,7-   isoquinoléin,   isomère méso 25 mg 

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 eau non pyrogène pour soluté injectable 25 ml   Mannitol   N.F.   q.s.@   solution isoto- nique 
On -ajoute le composé à l'eau et on rend la solution isotonique par le   :mannitol.   Le pH résultant est de   5,5.   On rem- plit avec la solution des ampoules dans des   conditions   stériles et on passe les ampoules scellées à l'autoclave. Une ampoule contient 5 ml de solution à 5 mg/ml. 



  Exemple l4 
Ingrédients Ampoule Dichlorhydrate de 1,1'-hexaméthylène 
 EMI21.1 
 bis±'tétrahydi-o-1,2,3,4,dîmdthoxy-6,,7- méthyl-3-isoquinoléine] 25 mg eau apyrogène pour soluté Injectable 25 ml Dextrose N.F.   q.s.p   solution isotonique 
On ajoute le   composa   à l'eau et on rend la solution isotonique par le dextrose. Le pH résultant est de 5,5,   'On   rem- plit avec cette solution, des ampoules en conditions   stériles   et on passe les ampoules scellées   à     l'autoclave.   L'ampoule contient 5 ml de la solution à 5   mg/ml.   



  Exemple 15 
Ingrédients Ampoule   Di chlorhydrate   de 1,1'-décaméthylène- 
 EMI21.2 
 biB/*tetrahydrc-1834 -dlNétsoxy-7- isoquinoléine]dihydraté 25 mg eau apyrogène pour soluté injectable 25 ml Fructose N.F.   q.s.p.   solution isotonique 

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On ajoute le composé , l'eau et on rend la solution isotonique par le fructose. Le pH résultant est 5,5. On remplit avec cette solution des ampoules en conditions stériles et on passe les ampoules scellées à l'autoclave.. L'ampoule contient 5 ml de la solution à 5   mg/ml.   



    Exemplel6   
Ingrédients Ampoule Dichlorhydrate de 1,1'-(diéthyl-1,8- 
 EMI22.1 
 décaméthyléne)bis"'tétrahydro-1,2,3,méthylènedioxy-6,7-isoquinoléine', isomère A 25 mg eau apyrogène pour soluté injectable 25 ml chlorure de sodium   q.s,p   solution isotonique 
On ajoute le composé à l'eau et on rend la solution isotonique par le chlorure de sodium, Le pH résultant est de 5,5. On remplit des ampoules avec la solution en conditions stériles et on fait passer les ampoules scellées à l'autoclave. 



  L'ampoule contient 5 ml de la solution à 5 mg/ml. 



  Exemple 17 
Ingrédients mg/ampoule 
 EMI22.2 
 1,11.tétraméthylènebis--tétrahydro-l, 2,3,-méthoxy-6-isoquinolé,n 25 mg huile d'arachide 5 ml alcool benzylique 5 mg 
On dissout le composé dans l'huile d'arachide conte- nant l'alcool benzylique, On remplit les ampoules en conditions stériles. Chaque ampoule contient 5 ml de solution à 5 mg du composé par ml. 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 



  Exemple 18 
Ingrédients   mg/suppositoire   
 EMI23.1 
 1, .' -hexaméthylène-b.stétrahydroi,2,3,4-ehloro-7-isoquinoléine7 200 mg beurre decacao q.s. 



   On mélange le composé et le beurre de cacao, on malaxe vigoureusement et on transforme en suppositoires de 2g. 



  Exemple 19 
Ingrédients   mg/suppositoire   
 EMI23.2 
 1,1'-hexaméthylène-bisCtétrahydro- 1,2,3,4-isoquinoléine], isomère B 200 mg huile de Theobrome q.s. 



   On oombine le composé et l'huile de Theobrome et on mélange vigoureusement pour former des suppositoires de 2 g. 



  Exemple 20 
Ingrédients , litre Dichlorhydrate de 1,1'-hexaméthylène- 
 EMI23.3 
 bis"'tétrahydra-1, 2, 3, +-diméthox¯y-6,..   isoquinoléin   10 sucre granulé 600 Parfum d.s. colorant q.s. benzoate de sodium 1 eau désionisée q.s. 



   On dissout les ingrédients ci-dessus dans l'eau, on les mélange et on ajuste le volume à 1 litre. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



  Exemple 21 
Ingrédients mg/ocmprimés   Diohlorhydrate   de   1,1'-hexaméthylène-   
 EMI24.1 
 bisftétrahydro-1,2,J,4-diméthoxy-6,7-   isoquinoléine--71   50 
Lactose USP (séché par pulvérisation) 150 . Amidon USP 20 stéarate de magnésium USP 1 acide stéarique USP 5 parfum q.s. 



   On fait passer ces ingrédients au tamis de 0,250 mm d'ouverture de mailles, on mélange pendant 30 minutes et on presse directement en comprimés dans une presse à comprimés appropriée, pour un poids de 226 mg, en utilisant un poinçon entaillé biconcave de 2,7 mm. 



   Exemple 22 
 EMI24.2 
 Isomère" de la 1,1'..tétraméthylêrie-bistétrahydra-.,2,3, +dinéthoxy-6,7-.isoquinoléin>et leurs sels. 



   Le composé ci-dessus a été préalablement séparé en chlorhydrates des isomères, dénommés "isomère A" et isomère B". 



   L'isomère A fond à   271-273 ,   On le transforme en base libre, fondant à   120,5-121,5 .   



   On dissout séparément dans le méthanol bouillant la base libre et l'acide d-tartrique dans le rapport molaire 1/2,2, respectivement, on mélange les solutions et on refroidit.   On   

 <Desc/Clms Page number 25> 

   recristallise   le premier jet de cristaux (fondant à   235-236    avec décomposition) à trois reprises dans l'eau   jusqu'à   point de fusion et rotation optique constants; F   245-246    (décompo- sition), [x]26D = -28,0  (C = 1,00, H2O). La concentration du filtrat restant après le premier jet fournit un second jet de cristaux fondant à 188-189  (décomposition), [Ó]26D = 40,0 (C =   1,00,   H2O), que l'on ne purifie pas davantage.      



   On transforme en base libre chacun des tartrates de point de fusion différent en les dissolvant dans l'eau, en ren- dant alcalin par un excès d'ammoniaque concentré, extraction dans le benzène, et, après évaporation du benzène, recristal- lisation du résidu dans le mélange   cyclohexane-benzène.   De cette manière, le sel fondant à   245-246    (décomposition) donne la 
 EMI25.1 
 d-1,1'-ttraméthylêne-.bistétrahydro-1,2,3, +-diméthoxy-6,7isoquinoléine7, fondant à 98-100 , -g3  (c = 3,00, 
D dans le   c@loroforme).   Le sel fondant à 188-189  (décomposition) 
 EMI25.2 
 donne la 1.1,11-tétraméthylène-bis±'tétrahydro-1,2,3,4-dimé- thoxy-6,7' ...soquinoléiny, fondant à 96-100 , :rjJ24 = .. 69,0  
D (C = 3,00, dans le chloroforme). 



   On transforme l'isomère B, fondant à   264-266 ,   en base 
 EMI25.3 
 libre fondant¯ à 13' ..33  , qui est la mêso-1, l' -tétramthylène- bis,C'tétrahydro,.2,2,3,-diméthoxy-6,7isoquinolin. 



   On dissout l'isomère méso (4,4 g) dans 20 ml d'éthanol absolu bouillant et on ajoute cette solution à une solution bouillante de 2,3 g (0,022 mole) d'acide lactique aqueux à 85% dans 20 ml d'éthanol absolu, Après avoir fait bouillir le 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 mélange 5 minutes, on le laisse refroidir. Par filtration, lavage , et séchage, on obtient 5 g du lactate cristallise blanc que l'on recristallise dans   l'éthanol   à 95% jusqu'à point de fusion constant, de 217-218 . 



   De façon semblable, on transforme l'isomère meso en sels suivants: acétate, fondant à   176-178 ;   méthanesulfonate, fondant à 290- 291 ; phosphate, fondant à 267-269 ; sulfamate, fondant à 207- 
 EMI26.1 
 208 ; benzénesulfonate, fondant .290-22 ; malate, fondant à   223-224 ;   citrate, fondant à 114-116 ;   maléate,   fondant à 213- 214 ; malonate, fondant à 210-211 ; oxalate, fondant à 227-228 ; nitrate, fondant à   233-234 ;   sulfate, fondant   à 233-235 .   



  Exemple 23   Ingrédient@   Ampoule Dilactate de méso-1,1'-tétraméthylène- 
 EMI26.2 
 bis tétrahydro-1,2,3,4-diméthoxy-,7.. isoquinoléine] 50 g eau apyrogène pour soluté injectable 1000 ml 
On dissout le composé dans l'eau jusqu'à un volume de 1 000 ml, On remplit avec la solution des ampoules en conditions stériles et on fait passer à l'autoclave les ampoules scellées. 



  Chaque ampoule contient 10 ml de la solution à 50 mg/ml.

Claims

REVENDICATIONS -------- I/ Une composition utile pour provoquer la fibrinolyse chez un mammifère contenant une quantité efficace dtun composé de formule A ci-dessous EMI27.1 dans laquelle : R1 ,R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; EMI27.2 Ri 5e R"5' R"'5' ftr6 Rsr6 et Re s e6 représenten, un atome d'hydrogène ou d'halogène , un groupe alkyle inférieur , hydroxy , alkoxy inférieur , alkényloxy inférieur , alkynyl- oxy inférieur , acyloxy inférieur , phényl alkoxy inférieur, amino , alkyl inférieur amino , acyle inférieur anino ou nitro ; et dans laquelle deux des substituants sur l'un ou les deux noyaux aromatiques peuvent être reliés et constituer ainsi un groupe ( alkylène inférieur) dioxy ;

et "alk" représente un groupe alkylène n'ayant pas plus de 15 atomes de carbone , ou d'un de ses sels d'addition d'acide phar- maceutiquement acceptable , et un support pharmaceutiquement acceptable . <Desc/Clms Page number 28>

2/ Une composition selon la revendication 1 sous forme de dose unitaire .

3/ Une composition selon l'une des revendications 1 et 2 dans laquelle le composé de formule A est la 1,1'- EMI28.1 tétramthylne-bisétrahydro-1,2,3,-isoquinoléin, isomère A j la 1,1'-tétraméthylène-bisLtétrahydro-1,2,3,4-méthoxy-6- isoquinoléine7; la l,lt-hexaméthylène-bisLttrahydro-1,2,3,1.- isoquinoléine7; la 1,1'-tétraméthyléne-bis-±±étTahydro-1,?,3, 4-diméthoxy-6,7-isoquinoléin,.e7, isomère B ; la 1,1'-décamé- thylène-bisLétrahydro-,2,3,-dimôthoxy-6,-isoquinoléine la l,lt-ttramdthylne-blsLbxahydro-1,2,3,-triméthoxy- 6,7,S-isoquinolëine¯7; la 1,11-hexaméthylène-bis/Eètrahydro- Xi?,3,-dihydroxy6,-isoquinoléine; ou la 1,11-tétraméthy- lène-bisétrahydro-1,2,3,-mthoxy-6-hydroxy?-isoquinoldßneZ 4/ Un composé de formule A :

EMI28.2 dans laquelle R1 ,R2, R3et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur , <Desc/Clms Page number 29> EMI29.1 R'5' Rtl5 ' R'''5' R'6 ' R"6 ot R"'6 représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène , un groupe alkyle inférieur , hydroxy , alkoxy inférieur , alkényloxy inférieur , alkynyloxy inférieur ,acyloxy inférieur , phénylalkoxy inférieur , amino , alkyl inférieur-amino , acyle inférieur-amino ou nitro ; et dans laquelle deux des substituants sur l'un ou les deux noyaux aromatiques peuvent être reliés et constituer ainsi un groupe ( alkylène inférieur) dioxy ;

et "alk" représente un groupe alkylène n'ayant pas plus de 15 atomes de carbone , ou un de ses sels d'addition d'acide organique pharmaceutiquement acceptables , le dit acide organique étant un radical acide contenant une portion organique .

5/ Un composé selon la revendication 4 , dans lequel le dit sel pharmaceutiquement acceptable est le lactate .

6/ Le dilactate de 1,1'-tétraméthylène-bis- EMI29.2 ,étrahydro-1,2,3,4.-diméthoxy6,73isoquinoléin, isomère méso .

7/ Un procédé pour la préparation d'un sel d'acide organique du composé de formule A tel que défini dans la revendication 1, consistant à mettre en oontact la dite base libre de formule A avec un acide qui contient une fraction organique .

8/ Un procédé selon la revendication 7 dans lequel on utilise une mole d'acide organique pour former le sel de mono- addition ou deux moles d'acide organique pour former le sel de di-addition . <Desc/Clms Page number 30>

9/ Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on utilise un excès d'acide organique et il se forme le sel de di-addition .

10/ Un procédé selon l'une des revendications 7 à 9 , dans lequel la formation du sel d'addition d'acide est effectuée en faisant réagir la base libre du composé de formule A et le dit acide contenant une portion organique, dans un solvant approprié , à la température ambiante ou en chauffant .

11/ Un procédé selon la revendication 10 , dans lequel le dit solvant est un alcool inférieur , de préférence le méthanol .

12/ Un procédé selon la revendication 10 ou 11, dans lequel on chauffe à la température de reflux de l'alcool.