BE711349A

BE711349A -

Info

Publication number: BE711349A
Authority: BE
Priority date: 1967-02-27
Filing date: 1968-02-27
Publication date: 1968-08-27
Also published as: FR8026M; CA922629A; DE1667883A1; NL6802588A; IE31952L; IE31952B1

Description


   <EMI ID=1.1> 


  
La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques qui ont d'utiles propriétés thérapeutiques.

  
 <EMI ID=2.1> 
 <EMI ID=3.1> 
 <EMI ID=4.1>   <EMI ID=5.1> 

  
alkoxy et arylcxy, ou un radical cycloalkyle ou alkényle, ou bien  un radical aralkyle portant éventuellement un ou plusieurs sub-  stituants choisis parmi les atones d'halogène et radicaux alkoxy,, 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
présente un radical acyle et le cycle benzénique A porte éventuellement en outre un ou plusieurs radicaux alkyle ou le radi-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
benzénique,forme un cycle naphtalénique), de même que les esters  au niveau du radical hydroxyle en position 2 de la chaîne pro-  panolique latérale, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 

  
Ce brevet précise que les dérivés d'alcanolamines qu'il a pour objet ont un effet de blocage [pound]¯adrénergique, par exemple chez le chat,et qu'ils sont donc susceptibles d'être utiles pour le traitement ou la prophylaxie des affections cardiaques, comme l'angine de poitrine ou l'arythmie cardiaque, ainsi que pour le traitement de l'hypertension et du phaeochronocytome chez l'homme. Ce brevet a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent comme constituants actifs un ou plusieurs des composés faisant l'objet de cette in-  vention en association avec un diluant ou véhicule pharmaceuti-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
pharmaceutique contenant,outre un ou plusieurs dérivés d'alcano-  lamines caractéristiques de l'invention du brevet anglais

  
 <EMI ID=9.1> 

  
actifs et en particulier un ou plusieurs bronchodiLatateurs sympatomimétiques. 

  
La Demanderesse a découvert que certains des composés faisant l'objet du brevet anglais n[deg.]1.078.852 ontun effet 

  
de blocage &#65533;-adrénergique d'une nature inconnue jusqu'à présent,   <EMI ID=10.1> 

  
posés &#65533;ant cet effet sélectif ont une plus grande spécificité

  
 <EMI ID=11.1> 

  
teurs des vaisseaux sanguins.périphériques et des muscles bronchiques. Ainsi, il est possible de déterminer., pour un . tel composé une dose à laquelle il bloque les effets inotropes et chronotropes cardiaques d'une catécholamine /par exemple

  
 <EMI ID=12.1> 

  
lisses de la trachée induite par l'isoprénaline ou l'effet vasodilatateur périphérique de l'isoprénaline. En raison de cet effet sélectif, un de ces composés peut être utilisé avec

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ou l'éphédrine,pour le traitement de l'asthme et d'autres  affections obstructives des voies respiratoires,,dans la mesure où le composé sélectif inhibe sensiblement les effets stimulatoires indésirables du bronchodilatateur sur le coeur, mais n'empêche pas l'effet thérapeutique utile de ce bronchodilatateur.

  
La présente invention a donc pour objet des composi-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
nées ci-dessus, ou un ester au niveau du radical hydroxyle en position 2 de la chaîne latérale propanolique ou un sel d&#65533;addition d'acide correspondant et (2) au moins un bronchodilatateur  <EMI ID=18.1> 

  
inerte pharmaceutiquement acceptable.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
présentant un radical alkyle ou pour le radical alkyle que peut

  
 <EMI ID=20.1> 

  
cal alkyle de 4 atomes de carbone au maximum, comme le radical méthyle ou éthyle.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
présentant un radical alkyle, ou peut citer,par exemple,un radi-  cal alkyle de 12 atomes de carbone au maximum, comme le radical éthyle, n-propyle, isopropyle, s-butyle, t-butyle ou 1-méthyloctyle. Comme signification appropriée pour les radicaux alkoxy 

  
ou aryl&#65533;xy en position de substitution sur R<2> représentant un ;  radical alkyle, on peut citer,par exemple, des radicaux alkoxy 

  
de 5 atomes de carbone au maximum, comme les radicaux méthoxy 

  
ou propoxy, ou des radicaux aryloxy de 10 atomes de carbone au  maximum, comae les radicaux phénoxy ou 4-chlorophénoxy. Ainsi,  une signification spécifique pour R<2> représentant un radical

  
 <EMI ID=22.1> 

  
diméthyléthyle, 2-n-propoxyéthyle ou 2-(4-chlorophénoxy)-l,ldiméthyléthyle.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
tant un radical cycloalkyle, on peut citer, par exemple, un radi-  cal cycloalkyle de 8 atomes de carbone au maximum,comme le radical cyclopentyle. Comme signification appropriée pour R<2> représentant un radical alkényle, on peut citer,par exemple,un radical alkényle de 6 atomes de carbone au maximum,comme le

  
 <EMI ID=24.1> 

  
sentant un radical aralkyle, on peut citer,par exemple,un radical alkyle de 6 atomes de carbone au maximum portant comme subs- <EMI ID=25.1> 

  
tituant un radical phényle ou un radical phényle portant à son tour un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, comme les atones de chlore et de brome et les radicaux alkoxy, comme les radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum tels que le radical méthoxy. Ainsi, une signification spécifique pour R<2> représentant un radical aralkyle substitué ou non est,par exemple,un radical l-méthyl-3-phénylpropyle, 2-(4-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
propyle.

  
Comme signification appropriée pour R4, on peut citer, par exemple, un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique ou d'un acide sulfonique. Un tel radical peut être,par exemple, un radical alcanoyle, comme un radical alcanoyle de 6 atomes de carbone au maximum, tel que le radical acétyle ou hexanoyle;

  
un radical alkénoyle, comme un radical alkénoyle de 6 atomes

  
de carbone au maximum,tel que le radical crotonoyle; un radical aroyle, comme un radical aroyle de 10 atomes de carbone au ma-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
cal aralkanoyle',, comme un radical aralkanoyle de 10 atomes de carbone,tel que le radical phénylacétyle, un radical alcanesulfonyle, comme un radical alcanesulfonyle de 6 atomes de carbone au maximum, tel que le radical méthanesulfonyle; un radical arénesulfonyle, comme un radical arènesulfonyle de 10 atomes

  
de carbone au maximum, tel que le radical benzènesulfonyle ou

  
 <EMI ID=28.1> 

  
dical alkoxycarbonyle de 6 atomes de carbone au maximum, tel que le radical éthoxycarbonyle.

  
Comme esters appropriés au niveau du radical hydroxyle en position 2 de la chaîne propanolique latérale des dérivés

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
isopropylamino-2-propanol et leurs sels d'addition d'acides.

  
Le premier de ces composés,de même que ses sels d'addition d'acides sont les composés préférés. 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
on peut citer les sels issus d'aciues organiques ou inorganiques apportant des anions pharmaceutiquement acceptables, comme les chlorhydrates, bronhydrates, phosphates, sulfates, oxalates, lactates, tartrates, acétates, salicylates, citrates, benzoates,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
tes), ou les sels dérivant de résines de polystyrène sulfoné,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
l'avantage d'entretenir longtemps des taux sanguins élevés'  du composé en question.

  
On peut utiliser tout bronchodilatateur sympatho.. mimétique connu conformément à l'invention, par exemple l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline ou l'éphédrine,de même que leurs sels d'addition d'acides. 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Les compositions pharmaceutiques faisant l'objet  de l'invention peuvent être obtenues par des procédés classiques au moyen de diluants ou véhicules ordinaires et peuvent se présenter sous une forme qui se prête à l'administration par voie orale, par exemple sous forme de comprimés (qui peuvent être destinés à l'ingestion ou à la dissolution sublinguale), de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de pouares dispersables, de granules, de sirops ou éli. xirs;ou à l'administration par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses à injecter; ou à l'administration par voie rectale,par exemple sous

  
 <EMI ID=37.1> 

  
tion, par exemple sous la forme d'aérosols, de pulvérisations

  
ou de poudres à priser.

  
Les compositions à usage oral peuvent être obtenues par tout procédé classique de préparation de compositions pharmaceutiques s'administrant par voie orale et elles peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi les agents édul-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
que, le glycérol et le sorbitol, les agents aromatisants,  comme les huiles essentielles et les agents colorants leur conférant un aspect et une saveur agréables. 

  
Les comprimés faisant l'objet de l'invention comprennent les constituants actifs en mélange avec des excipients pharmaceutiques non toxiques connus pour la préparation des comprimés. Des excipients pharmaceutiques appropries sont, par exemple des diluants inertes, conne le carbonate de

  
' calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de

  
calcium ou le phosphate de sodium, des agents de granulation et de désagrégation,comme l'amidon de mais ou l'acide alginique, des agents liants, comme l'amidon, la gélatine ou le mucilage d'acacia et des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. Les comprimés peuvent être exempts d'enrobage ou peuvent être enrobés par des procédés classiques en vue du retard de la désagrégation et de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et par conséquent en vue d'une action prolongée.

  
Les compositions à usage oral peuvent être présentées sous la forme de capsules de gélatine dure contenant les constituants actifs seuls ou en mélange avec un diluant solide inerte, comme le lactose, le sorbitol, le carbonate de calcium,

  
le phosphate de calcium ou le kaolin, ou sous la forme de capsules de gélatine molle, dans lesquelles le constituant actif

  
est mélangé avec un milieu huileux, comme l'huile d'arachide,

  
la paraffine liquide ou l'huile d'olive.

  
Les suspensions aqueuses faisant l'objet de l'invention contiennent les constituants-actifs en mélange avec des excipients connus pour la préparation des suspensions aqueuses.  Des excipients appropriés sont,par exemple,des agents de mise

  
en suspension, comme la carboxyméthylceilulose sodique, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'alginate

  
de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gom'ae arabique. Des agents dispersants ou mouillants appropriés sont les phosphatides naturels, comme la lécithine, ou des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des acides

  
 <EMI ID=39.1> 

  
' encore des produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec des esters partiels issus d'acides gras et d'un hexitol, comme  <EMI ID=40.1> 

  
Les suspensions huileuses peuvent être formées par mise en suspension des constituants actifs dans une huile végétale, comme l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de

  
 <EMI ID=41.1> 

  
la paraffine liquide, et ces suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant,comme de la cire d'abeille, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Ces compositions peuvent comprendre aussi un antioxydant, comme du gallate de propyle ou de l'acide ascorbique. 

  
Les compositions pharmaceutiques faisant l'objet

  
de l'invention peuvent aussi se présenter sous la forme d'émulsions huile -dans-eau dans lesquelles la phase huileuse peut être formée d'une huile végétale, comme l'huile d'olive ou l'huile d'arachide, ou d'une huile minérale, comme la paraffine liquide, ou un mélange de telles huiles. Des agents émulsionnants appropriés sont. les gommes naturelles, comme la gomme arabique ou la gomme adragante, les phosphatides naturel , comme la lécithine de soya et les esters ou esters partiels issus d'acides gras et d'anhydrides d'hexitol, comme le mono-oléate de sorbitan,ainsi que les produits de condensation de ces esters . partiels avec l'oxyde d'éthylène, comme le mono-oléate de pulyoxyéthylène sorbitan.
-Les poudres et granules dispersables convenant <EMI ID=42.1> 

  
par addition d'eau contiennent les constituants actifs en mélange avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de mise en suspension et un ou plusieurs agents de conservation.. Des agents dispersants ou mouillants et des agents de mise en'suspension !  convenables sont ceux cités ci-dessus dans la description des  suspensions aqueuses. 

  
Les sirops et élixirs peuvent contenir des agents édulcorants, comme du glycérol, du sorbitol ou du saccharose.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
et colorants. 

  
Les compositions pharmaceutiques faisant l'objet 

  
de l'invention peuvent,en variante en vue de l'administration  par voie rectale, être présentées sous la forme de suppositoires.  Ces compositions peuvent être préparées par mélange des constituants actifs avec un excipient non irritant approprié qui est solide à la température ordinaire,mais liquide à la température 

  
du rectum dans lequel il fond par conséquent en dégageant les  ,constituants actifs. Des excipients appropriés sont le beurre 

  
de cacao et les polyéthylène glycols.

  
Les compositions à inhaler faisant l'objet de l'invention peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses des constituants actifs qui sont à pulvériser dans la bouche

  
ou sou&#65533; la forme d'aérosols de fines particules des constituants

  
 <EMI ID=45.1> 

  
sion dans un agent propulsif inerte, comme le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluoroéthane.

  
Les compositions préférées qui font l'objet de l'in-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
adrénergique sélectif cités spécifiquement ci-dessus,ainsi

  
 <EMI ID=47.1> 

  
cités en particulier ci-dessus et le mode de présentation des  <EMI ID=48.1> 

  
du bronchodilatateur qu'elle contient. En outre, les proportions d'agents de blocage 9-adrénergique sélectif et de broncho-  dilatateur sympathomimétique dépendent de leur puissance relati-  ve.

  
Les quatre bronchodilatateurs précités en particulier sont normalement administrés par voie parentérale, spé-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
ral par voie sous-cutanée, mais parfois par voie intramusculaire ou intraveineuse dans les cas d'urgence. Les compositions préférées pour l'administration par voie parentérale comprennent des solutions aqueuses stériles qui contiennent un sel d'addition d'acide de l'un des agents de blocage &#65533;-adrénergique sélectif cités spécifiquement et de préférence lé chlorhydra- 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
2-propanol, ainsi qu'un sel d'addition d'acide d'un bronchodilatateur choisi parmi l'isoprénaline, l'orciprénaline, l'adrénaline et l'éphédrine, et de préférence le chlorhydrate  d'isoprénaline, le sulfate d'isoprénaline, le sulfate d'orciprénaline,le tartrate acide d'adrénaline, le chlorhydrate d'éphédrine ou le sulfate d'éphédrine. Les compositions à usage parentéral peuvent comprendre aussi des agents stabilisants et agents de conservation classiques. Les doses classiques à administrer par voie parentérale sont pour les quatre bronchodilatateurs cités spécifiquement ci-dessus les suivantes:

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
sels d'éphédrine, 15 à 60 mg en solution à 2,5%.

  
 <EMI ID=54.1>  

  
 <EMI ID=55.1> 

  
p-adréncrgique sélectif, ainsi que l'un des bronchodilatateurs précités doivent contenir 500 à 1000 parties de l'agent de

  
 <EMI ID=56.1> 

  
50 à 100 parties de l'agent de blocage 0-adrénergique par partie de sel d'orciprénaline, ou 100 à 500 parties de l'agent

  
 <EMI ID=57.1> 

  
de sel d'éphédrine, les solutions contenant 0,01 à 0,1% du

  
sel d'isoprénaline, d'orciprénaline ou d'adrénaline ou 0,5

  
à 5% du sel d'éphédrine.

  
Les puissances relatives des six agents de blocage p-adrénergique sélectif cités spécifiquement sont indiquées  par les rapports des doses intraveineuses nécessaires pour provoquer une inhibition de 50% de la tachycardie induite par l'isoprénaline chez des chats anesthésiés suivant la technique décrite par Black et Stephenson dans "TheLancet", 18 août 1962, pages 311 à 314. Ces doses,qui sont les doses efficaces 50, sont indiquées dans le tableau ci-dessous et permettent de calculer facilement les proportions des cinq composés autres

  
 <EMI ID=58.1> 

  
qu'il convient d'utiliser avec un bronchodilatateur particulier dans les compositions de l'invention.

  

 <EMI ID=59.1> 
 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
la forme de comprimés à laisser fondre sous la langue ou en inhalation. Administré ainsi, le composé est rapidement métabolisé et seule une petite fraction de la dose atteint le coeur.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
sélectif dont le métabolisme n'est pas rapide qu'il est nécessaire de prendre par partie d'isoprénaline est moindre que lorsque les composés sont administrés par voie parentérale. Les compositions préférées faisant l'objet de l'invention contiennent

  
 <EMI ID=63.1> 

  
propanol ou d'un de ses sels d'addition d'acides par partie

  
de sel d'isoprénaline dans le cas d'une composition à inhaler ou de comprimés à laisser fondre sous la langue, ces comprimés

  
contenant 5 à 50, et de préférence 5, 10 ou 20 mg d'isoprénaline. De même.les compositions préférées faisant l'objet de l'invention peuvent contenir 5 à 20 parties de 1-(4-acétamido-  phénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ou d'un de ses sels d'addition d'acides par partie d'orciprénaline dans le cas d'une composition à inhaler. La quantité de l'un ou l'autre des cinq.

  
 <EMI ID=64.1>   <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
quées dans le tableau ci-dessus.

  
L'orciprénaline etl'éphédrine sont administrées classiquement par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules à avaler ou sous la forme de sirops ou d'élixirs.

  
Les compositions proférées faisant l'objet de l'invention sont des compositions à usage oral du type ci-dessus contenant 2 à
10 parties de l-(4-acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol par partie d'un sel d'éphédrine, ou 5 à 20 parties de 1-(4-acé..;

  
 <EMI ID=67.1> 

  
sel d'orciprénuline, et parmi ces compositions celles qu'on  préfère en particulier sont des comprimés ou capsules' contenant
20 à 100 mg de chlorhydrate ou de sulfate d'éphédrine ou 5 à

  
50 mg de sulfate d'orciprénaline en présence d'une quantité  appropriée de 1-(4-acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-pro- 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
cités (spécifiquement peuvent être utilisés en quantité appropriée calculée d'après les DE50 relatives ci-dessus. 

  
Les compositions pharmaceutiques suivant l'inven- !

  
 <EMI ID=69.1> 

  
supplémentaires choisis parmi les bronchodilatateurs du type 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
tion à usage oral contenant un sel d'éphédrine peut contenir ' en outre avec avantage un bronchodilatateur du type de la xanthine et un barbiturique, et une composition à inhaler peut comprendre en outre avec avantage un antihistaminique ou  de l'atropine (de préférence à l'état de méthonitrate) comme

  
il en est des compositions classiques qui contiennent des bronchodilatateurs.

  
Les compositions faisant l'objet de l'invention peuvent être administrées à l'homme en une dose apportant la

  
dose classique de bronchodilatateur.

  
Suivant une autre de ses particularités, l'invention a pour.objet un procédé de traitement de l'asthme et d'autres affections obstructives des voies respiratoires, suivant

  
lequel on administre de manière concomitante comme défini ci-

  
après (1) au moins un agent de blocage p-adrénergique sélectif

  
de formule :

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
dilatateur sympathomimétique.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
gnifications et composés déjà indiqués ci-dessus.

  
Par "administration de manière concomitante",

  
on entend que les agents actifs au nombre de deux ou davanta-  ge sont soit administrés simultanément par la même voie ou pardes voies différentes, soit administrés à un intervalle conveha-ble de manière que le patient _tire le profit maximum du traitement  combiné. Un tel intervalle de temps est facile à apprécier pour

  
le spécialiste. Par exemple, pour l'administration simultanée, 

  
on peut recourir à une composition combinée faisant l'objet de  l'invention ou à une administration simultanée de compositions

  
des agents actifs au nombre de deux ou davantage par la même voie ou par des voies différentes, En variante, si un intervalle

  
' de temps est nécessaire entre l'administration des agents au nombre de deux ou davantage, ces derniers peuvent être adminis-  très sous la forme de compositions appropriées à des moments con-"..:, venables. Par exemple, une composition d'un agent de blocage 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
nable avant une composition d'un bronchodilatateur sympatho- 

  
mimétique. ' 

  
Un procédé préféré pour le traitement de l'asthme 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
voie orale régulière quotidienne d'au moins un agent de blocage p-adrénergique sélectif de la formule générale ci-dessus,et 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
propanolou d'un de ses sels d'addition d'acides, ainsi que l'administration d'un bronchodilatateur sympathomimétique de la  manière classique, par exemple par voie sous-cutanée ou intra-  musculaire, ou encore par voie sublinguale, mais de préférence

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1>  . nergique sélectif doit être administré par voie orale à l'homme/? conformément à l'invention en une dose quotidienne totale de  <EMI ID=82.1> 

  
sules contenant 100 à 200 mg à prendre quatre fois par jour, et , ; 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
que le bronchodilatateur sympathomimétique doit être administré aux doses habituelles.

  
 <EMI ID=84.1> 

  
exemples suivants dans lesquels les parties sont en poids.

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
hydrate d'éphédrine et de 75 parties de mannitol dans des capsules de gélatine dure, de manière que chaque capsule comprenne
200 mg du mélange. On obtient ainsi des capsules se prêtant

  
à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques chez 1' homme. 

  
EXEMPLE 2 - 

  
On ajoute une solution aqueuse à 5% de 5 parties de

  
 <EMI ID=87.1> 

  
isopropylamino-2-propanol, de 30 parties de chlorhydrate d&#65533;éphédrine, de 100 parties de lactose, de 40 parties de phosphate

  
de calcium et de 50 parties d'amidon de mais, puis on presse

  
le mélange résultant et on fait passer le mélange pressé à travers un tamis à mailles de 1 mm. On sèche les granules, puis on les fait passer à travers un tamis à mailles de 1 mm

  
et on y ajoute 3 parties de stéarate de magnésium, après quoi on presse le mélange en comprimés qui se prêtent à l'administra-' tion par vole orale à des fins thérapeutiques chez l'homme. EXEMPLE 3 -

  
On répète le procédé de l'exemple 2,mais en prenant

  
 <EMI ID=88.1> 

  
de stéarate de magnésium. On obtient ainsi des comprimés de  <EMI ID=89.1> 

  
propanol et 'de 141,5 parties de lactose, puis on presse le mé-  lange résultante après quoi on fait passer le mélange comprimé 

  
à travers un tamis à mailles de 1 mm. On sèche les granules  et on les fait passer à travers un tamis à mailles de 1 mm, puis on y ajoute 3,5 parties de stéarate de magnésium et 20 parties d'amidon de maïs, après quoi on presse le mélange en  comprimés, On obtient ainsi des comprimés d'un poids de 370 mg  se prêtant à l'administration par voie orale à des fins théra-  peutiques chez l'homme.

  
EXEMPLE 5. - 

  
On ajoute une solution aqueuse à 5% de 2 parties de 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
isopropylamino-2-propanol, de 10 parties de chlorhydrate d'iso- 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
bisulfate de sodium et de 0,1 partie d'acide citrique, puis 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
on presse le mélange en comprimés. On obtient ainsi des compri-

  
 <EMI ID=96.1>  . t  .voie sublinguale à des fins thérapeutiques chez l'homme,  EXEMPLE 6 - 

  
On passe au filtre stérilisant une solution de 0,05 par-   <EMI ID=97.1> 

  
bisulfite de sodium dans 96 parties d'eau pour injection. On introduit le filtrat stérile dans des ampoules stériles en milieu aseptique pour obtenir une solution stérile à injecter se prêtant à l'administration par voie parentérale à des fins thérapeutiques chez l'homme.

  
EXEMPLE 7 - 

  
Au moyen de citrate de sodium, on ajuste à pH 6 une

  
 <EMI ID=98.1> 

  
sodium dans 95 parties d'eau pour injection, puis on fait passer la solution au filtre stérilisant. On introduit le filtrat stérile dans des ampoules stériles en milieu aseptique pour 'obtenir une solution stérile à injecter se prêtant à l'administration par voie parentérale à des fins thérapeutiques chez l'homme.

  
EXEMPLE 8 - 

  
On répète le procédé de l'exemple 5,mais en prenant

  
 <EMI ID=99.1> 

  
midophénoxy)-3-isopropylamino-2-propanoi et 122 parties de lac. tose au lieu de 136. On obtient ainsi des comprimés d'un poids de 250 mg se prêtant à l'administration par voie sublinguale à des fins thérapeutiques chez l'homme.  <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
qu'elles comprennent (1) au moins un agent de blocage p-adrénergique sélectif de formule:

  

 <EMI ID=102.1> 


  
 <EMI ID=103.1> 

  
un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, a&#65533;koxy et aryloxy, ou un radical cycloalkyle ou alkényle ou  bien un radical aralkyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
porter en outre un ou plusieurs radicaux alkyle ou le radical
-CH=CH-CH=CH- c'est-à-dire le radical qui forme avec le cycle  benzénique A un cycle naphtalénique, ou un ester au niveau du radical hydroxyle en position 2 de la chaîne propanolique latérale ou un sel d'addition diacide correspondants, et (2) au moins un bronchodilatatéur sympathomimétique et éventuellement

  
(3) un diluant ou véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable.

Claims

2 - Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que l'agent de blocage $-adrénergique sélectif est un composé répondant à la formule indiquée dans la revendica- <EMI ID=106.1>

ne au maximum portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum et radicaux aryloxy de 10 atomes de carbo. ne au maximum, ou un radical cycloalkyle de 8 atomes de carbone au maximum ou un radical alkényle de 6 atomes de carbone au ma- <EMI ID=107.1>

<EMI ID=108.1>

tour porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle

<EMI ID=109.1>

<EMI ID=110.1>

de 6 atomes de carbone au maximum, ou un radical aroyle, aralkanoyle, ou arènesulfonyle, chacun de 10 atomes de carbone au ma-

<EMI ID=111.1>

sieurs radicaux alkyle de 4 atomes de carbone au maximum ou le

<EMI ID=112.1>

hydroxyle en position 2 de la chaîne propanolique latérale qui dérive d'un acide carboxylique aliphatique de 10 atomes de carbone au maximum; ou un sel d'addition d'acide correspondant.,

J

3 - Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que l'agent de.blocage �-adrénergique sélectif est un composé répondant à la formule indiquée dans la revendication 1. où R<2> représente le radical éthyle, n-propyle, isopro-

<EMI ID=113.1>

le, cyclopentyle, allyle, 1-méthyl-3-phénylpropyle, 2-(4-métho- xyphényl)-l-méthyléthyle ou 3-(4.-chlorophényl)-l,l-diméthylpropyle, R<3> représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle

ou éthyle, R4 représente le radical acétyle, hexanoyle, croto-

<EMI ID=114.1>

et le cycle benzénique A est éventuellement substitué par

un radical méthyle ou éthyle ou le radical -CH=CH-CH=CH7 ou bien un ester au niveau du radical hydroxyle en position 2 de la chat- <EMI ID=115.1>

que, ou bien un chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate,

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

naphtoate) correspondant, ou encore un sel correspondant dérivant . d'une résine de polystyrène sulfoné.

4 - Compositions suivant la revendication 1, caracté- risées en ce que le ou les agents de blocage p-adrénergique

<EMI ID=118.1>

phénylpropylamino)-2-propanol et le 1-(4-benzamidophénoxy)-3-

<EMI ID=119.1>

des.

5 - Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent un seul agent de blocage

<EMI ID=120.1>

isopropylamino-2-propanol ou un de ses sels d'addition d'acides.

6 - Compositions suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisées en ce que le ou les broncho-

<EMI ID=121.1>

ne, l'orciprénaline, l'adrénaline et l'éphédrine, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

7 - Compositions suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de comprimés (qui peuvent être destinés à l'ingestion

ou à la dissolution sublinguale), de capsules, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de poudres dispersables, de granules, de sirops, d'élixirs, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses injectables stériles, de suppositoires, d'aérosols, de pulv érisations ou de poudres à priser.

8 - Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 7� caractérisées en ce qu'elles se prêtent à l'administration par voie parentérale et comprennent des solutions aqueuses stériles qui contiennent un agent de blocage p-adrénergique sélectif choisi parmi les sels d'addition d'acides des six composés précisés dans la revendication 4,ainsi qu'un bronchodilatateur choisi parmi les sels d'addition d'acides des quatre composés précisés dans la revendication 6.

9 - Compositions suivant la revendication 8, ca-

<EMI ID=122.1>

te d'isoprénaline ou de sulfate d'isoprénaline comme bronchodi- latateur,ainsi que 500 à 1000 parties de chlorhydrate ou de citrate de i-(4-acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol par partie du sel d'isoprénaline.

10 - Compositions suivant la revendication 8, ca-

<EMI ID=123.1>

<EMI ID=124.1>

<EMI ID=125.1>

isopropylamino-2-propanol par partie du bronchodilatateur.

11 - Compositions suivant la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles contiennent 0,01 à 0,1% de tartraté acide d'adrénaline comme bronchodilatateur, ainsi que 100 à 500 par-

<EMI ID=126.1>

isopropylamino-2-propanol par partie du bronchodilatateur.

12 - Compositions suivant la revendication 8,caractérisées en ce qu'elles contiennent 0,5 à 5% de chlorhydrate d'éphé- <EMI ID=127.1>

que 2 à 10 parties de chlorhydrate ou de citrate de l-(4-acétami-

<EMI ID=128.1>

drine,

13 - 'Compositions pharmaceutiques suivant la reven- . dication 7, caractérisées en ce .qu'elles se présentent sous la forme de comprimés destinés à l'administration sublinguale

<EMI ID=129.1>

nol ou d'un de ses sels d'addition d'acides par partie du sel d'isoprénaline.

14 - Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles se prêtent à l'inhala- tion et contiennent comme bronchodilatateur un sel d'isopréna-

<EMI ID=130.1>

midophénoxy)-3-isopropylamino-2-propanol ou d'un de ses sels d'addition d'acides par partie du bronchodilatateur.

15 - Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles se prêtent à l'administration par voie orale et contiennent un sel d'éphédrine comme

<EMI ID=131.1>

tateur..

16 - Compositions suivant la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de comprimés ou de capsules contenant 20 à 100 mg de sulfate ou de chlorhydrate d'éphédrine.

17 - Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 7, caractérisées en ce qu'elles se prêtent à l'adminis- tration par voie orale et comprennent un sel d'orciprénaline comme bronchodilatateur,ainsi que 5 à 20 parties de l-(4-acéta- .

<EMI ID=132.1>

chodilatateur.

<EMI ID=133.1>

caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme do comprimés ou de- capsules contenant 5 à 50 mg de sulfate d'orciprénaline.

19 - Compositions suivant l'une quelconque des

<EMI ID=134.1>

<EMI ID=135.1>

quantité équivalente de l'un des autres agents de blocage �-adrénergique sélectif précisésdans la revendication 4, ou par un

de leurs sels d'addition d'acides, la quantité équivalente étant telle que 4 parties de 1-(4-acétamidophénoxy)-3-isopropylamino-

. 2-propanol ou d'un de ses sels d'addition d'acides soient rempla- <EMI ID=136.1>

ses sels d'addition d'acides.

20 - Compositions suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisées en ce qu'elles contiennent

en outre un ou plusieurs médicaments supplémentaires choisis parmi les bronchodilatateurs du type de la xanthine, les hypnotiques du type des barbituriques,' les antihistamines, les corti-costéroldes ' et l'atropine,

21 - Compositions suivant la revendication 20, caractérisées en ce quelles se prêtent à l'administration par

<EMI ID=137.1>

teur du type de la xanthine, un barbiturique et un agent de blocage 9-adrénergique sélectif comme décrit dans la revendication 1.

22 - Compositions pharmaceutiques suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, 15 et 16, en substance comme décrit dans, l'exemple 1.

23 - Compositions pharmaceutiques suivant l'une quel. conque des revendications 1 à 20, en substance comme décrit dans les exemples 2 à 8..

24 - Procédé de traitement de l'asthme et d'autres affections obstructives des voies respiratoires, caractérisé

en ce qu'on administre de manière concomitante comme défini ci-

<EMI ID=138.1>

tif de formule;

<EMI ID=139.1>

<EMI ID=140.1>

données dans la revendication 1, ou un ester au niveau du radical hydroxyle en position 2 de la chaîne propanolique laté- rale ou un sel d'addition d'acide correspondant, et (2) au moins un bronchodilatateur sympathomimétique.

25 - Procédé suivant la revendication 24, caracté-

<EMI ID=141.1> Infini dans la revendication 1, et on administre un bronchodi-

<EMI ID=142.1>

classiques*

<EMI ID=143.1>

<EMI ID=144.1>