BE724552A

BE724552A -

Info

Publication number: BE724552A
Authority: BE
Priority date: 1967-11-29
Filing date: 1968-11-28
Publication date: 1969-05-02
Also published as: NL6816801A; DE1670009A1; LU57251A1

Description


  "Nouveaux dérivés de la phénothiazine".

  
La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux de la phénothiazine répondant à la formule générale I ci-après : 

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
où A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire à 2-4 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle inférieur, qui peut être substitué par un halogène, comme par exemple le trifluorométhyle, un radical alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieur, alcoylsulfonyle inférieur ou alcanoyle inférieur ou le groupe cyano, X est un groupe

  
 <EMI ID=2.1> 

  
cal éthyle, et m et n représentent le chiffre 2 ou 3 et.peuvent dès lors être égaux ou différents, et leurs sels acides d'addition pharmacologiquement sans danger. Sont cependant exceptés ici les composés de la formule I et leurs sels, dans laquelle

  
X est un groupe méthine cyclique, R un atome de chlore, A le

  
 <EMI ID=3.1> 

  
méthyle ou un radical éthyle.

  
En raison de leurs propriétés extrêmement favorables, on préfère les composés de la formule I, dans laquelle R est un hydrogène ou le radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire à 3-4 atomes de carbone, m est le chiffre 2 ou

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ou différents, sont des groupes hydrogène ou méthyle, l'un de ces substituants étant toutefois au maximum un groupe méthyle.

  
Dès lors, les composés de la formule I, dans lesquels X est le groupe méthine cyclique, sont particulièrement préférés.

  
Les dérivés nouveaux de la phénothiazine conformes à l'invention et répondant à la formule générale I se caractérisent pharmacologiquement par une action spécifiquement sédative qui est caractéristique pour les substances agissant par la voie neuroleptique. On a constaté que cette action est augmentée dans une mesure surprenante, comparativement au N-(3-diméthylamino-propyl)-thiophénylpyridylamine-hydrate d'acide chlorhydrique (substance d'essai A) disponible dans le commerce.

  
Pour la comparaison quantitative de la puissance active, les substances d'essai ont été appliquées aux souris par la voie intrapéritonique . L'action sédative maximale a été déterminée en l'espace d'un temps d'observation de 24 heures. Dès lors, les stades ci-après ont été différenciés : 

  
1 = Si les animaux sont extraits de la cage et posés sur la

  
table d'observation, aucun mouvement spontané ne doit se produire pendant 15 secondes.

  
2 = Comme au point 1, mais aucun mouvement ne doit être dé-

  
clenché, même par de légères impulsions à l'aide d'une baguette de verre.

  
3 = Aucun mouvement après avoir redressé et. posé de nouveau

  
les animaux. 

  
Les essais ont été évalués quantitativement et on a déterminé, en tant que constante diélectrique 1,00, la dose à  laquelle le stade de sédation a été atteint. Les résultats figurent au tableau ci-après : 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Action sédative sur les souris
 <EMI ID=6.1> 
 Les composés de la formule I sont fabriqués selon des procédés connus en soi, à savoir :
A) un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale II ci-après :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
formule I, 

  
est mis à réagir avec un composé répondant à la formule générale III ci-après : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
où Z2 est le radical d'un ester réactif, en particulier un atome d'halogène et un radical sulfonate d'alcoyle inférieur, de préférence un atome d'halogène, spécialement un atome de

  
 <EMI ID=10.1>  B) un dérivé de la phénothiazi ne répondant à la formule générale IV ci-après :

  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Hal représente un halogène, de préférence un chlore et un brome, sont mis à réagir avec un composé de la formule générale V ci-après : 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
formule I, ou C) un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale VI ci-aprés ;

  

 <EMI ID=15.1> 


  
où X et R ont la même signification qu'à la formule I, sont mis à réagir avec un composé répondant à la formule générale VII suivante :

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
formule I et Hal est un 'atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, ou un atome de brome.

  
Le procédé de fabrication est mis en oeuvre, selon les variantes A, B et C, avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple de l'acétone, ou dans un éther, par exemple le dioxane, ou dans un hydrocarbure aromatique, par exemple

  
le toluène ou le xylène. De préférence, les transformations s'effectuent en présence d'un agent combinant les acides, une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine étant de préférence utilisée en tant qu'agent. Les constituants réactionnels sont en général mis en oeuvre dans le même rapport moléculaire et la réaction est réalisée à une température élevée, en particulier au point d'ébullition de chaque mélange réactionnel.

  
Les dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale II peuvent être fabriqués également selon des procédés généralement connus, soit par transformation des dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale IV avec le dérivé de la pipérazine ou de l'homopipérazine répondant à la formule générale.VIII ci-après :

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
mule I, ou par transformation d'un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale VI suivante :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
où X et R ont la même signification qu'à la formule I, avec un composé répondant à la formule générale IX ci-après : 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
atome de chlore ou un atome de brome, les deux réactions étant effectuées à une température élevée avantageusement en présence d'un solvant inerte et d'un agent combinant les acides. Comme agent combinant les acides, on peut par exemple utiliser également un excès du composé de la formule VIII ou IX. Au lieu du composé de la formule VIII, on peut mettre en oeuvre également le composé correspondant N-alcoxycarbonyle inférieur ou un autre composé avec un groupe protecteur usuel sur l'un des atomes d'azote, le radical alcoxycarbonyle inférieur devant ensuite être séparé selon des procédés connus, par exemple par hydrogénation.

  
Les dérivés de l'oxazolidone utilisés dans la variante A du procédé de fabrication et répondant à la formule générale III sont préparables selon le brevet allemand N[deg.] 1.163.836.

  
Comme sels acides d'addition pharmacologiquement sans danger, entrent en considération en particulier les hydrochlorures, les sulfates, les maléinates, les embonates, les citrates et les tartrates. Les sels préférés sont les hydrochlorures.

  
La présente invention est décrite en détail ci-après

  
à l'aide d'exemples de réalisation, où les composés sont caractérisés conformément à la nomenclature de Beilstein.

  
Les produits V utilisés dans la variante B du procédé de fabrication sont préparables par transformation d'un composé de la formule précédente VIII avec un composé de la formule III, comme décrit pour les dérivés correspondants de l'imidazolidone par exemple dans le brevet allemand N[deg.] 1.243.199, le composé . correspondant, comprenant un groupe de protection usuel sur l'un des deux atomes d'azote, étant de nouveau mis en oeuvre

  
 <EMI ID=24.1> 

  
tection étant séparé avant la réalisation de la réaction B décrite précédemment. Les composés VII utilisés dans la variante C du procédé de fabrication peuvent être mis en réaction d'une manière connue en soi, par exemple par transformation des composés de la formule III décrits ci-avant avec les composés de la formule IX mentionnés précédemment.

Exemple 1

  
 <EMI ID=25.1> 

  
6 g (0,025 mole) de 3-(8-iodo-éthyl)-oxazolidone-(2) et 2,5 g
(0,025 mole) de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 8 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine ' précipité et on élimine l'acétone au bain de vapeur. Le résidu subsistant est recueilli dans le benzène et lavé plusieurs fois

  
à l'eau. Après séchage de la solution benzolique, le solvant

  
est éliminé par distillation, la base brute restante est receuil-' lie dans de l'éther absolu et transformée en dihydrochlorure

  
dans le froid avec un excès-d'éther chlorhydrique. On recristallise dans un mélange acétone-méthanol. Point de fusion :

  
216 à 218[deg.]C. Rendement : 5,5 g (43,0% de la théorie). 

Exemple 2

  
 <EMI ID=26.1> 

  
on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 8 heures. Le traitement s'effectue comme décrit à l'exemple 1. Le dihydrochlorure obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion :
214 à 215[deg.]C. Rendement : 7 g (51,3 % de la théorie).

Exemple 3

  
 <EMI ID=27.1> 

  
(0,02 mole) de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 2 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine précipité et on élimine le dioxane sous vide au bain-marie.

  
Le résidu est recueilli dans le benzène et lavé plusieurs fois

  
à l'eau. Après séchage de la phase organique, le benzène est éliminé par distillation, la base brute restante est recueillie dans l'acétone et le dihydrochlorure est précipité dans le froid avec de l'éther chlorhydrique. On recristallise le dihydrochlorure dans le méthanol. Point de fusion ; 215 à 216[deg.]C. Rendement :

  
6 g (50,9% de la théorie). 

Exemple 4

  
 <EMI ID=28.1>  de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 2 heures. Le traitement s'effectue comme décrit à l'exemple 3. Le dihydrochlorure obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans un mélange acétoneméthanol. Point de fusion : 210 à 211[deg.]C. Rendement : 2,5 g
(43,1% de la théorie).

Exemple 5

  
 <EMI ID=29.1> 

  
amine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 6 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydrobromure de triéthylamine précipité. Le . traitement subséquent s'effectue comme décrit à l'exemple 3. Le dihydrochlorure.obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 213 à 215[deg.]C. Rendement : 4,5 g (40,5 % de la théorie). 

  
Exemple 

  
 <EMI ID=30.1> 
(2) et 3 g (0,03 mole) de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures.

  
Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine précipité. Le traitement ultérieur s'effectue comme décrit à l'exemple 3. On recristallise dans le méthanol, Point de fusion : 200[deg.]C. Rendement : 8 g (47,6 % de la théorie),

Exemple 7

  
 <EMI ID=31.1>  de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures. Le traitement s'effectue comme décrit à l'exemple 3. Le dihydrochlorure obtenu à partir de la base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 214 à 216 [deg.]C. Rendement : 7 g (40,6 % de la théorie). 

Exemple 8 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
aminé et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures. Le traitement s'effectue comme

  
 <EMI ID=33.1> 

  
t base brute est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 
203 à 205 [deg.]C. Rendement : 8 g (47,6 % de la théorie). 

Exemple 9 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
de triéthylamine précipité et on concentre le dioxane sous vide  au bain de vapeur. Le résidu subsistant est additionné de 100 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
qu'à ce qu'il soit entièrement dissous dans le benzène. La phase ! 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
nate de potassium et concentrée sur le bain de vapeur. On absorbe '  le résidu subsistant dans de l'éther absolu. A partir de cette 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
i chlorhydrique sous la forme de trihydrochlorure que l'on recristal-  lise ensuite dans un mélange d'acétone et de méthanol à faible 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
rie). 

I 

Exemple 10

  
 <EMI ID=40.1> 

  
sont dissous dans 100 cm<3> d'acétone; on ajoute ensuite 3,6 g de 3-(B-iodo-éthyl)- oxazolidone-(2) et 1,5 g de triéthylamine et on chauffe le mélange réactionnel au reflux jusqu'à ébullition pendant 3 heures. Après refroidissement, on aspire à partir de l'hydro-iodure de triéthylamine précipité et on élimine l'acétone au bain de vapeur. La base brute subsistante est recueillie dans l'éther absolu et est transformée, dans le froid, avec un excès d'éther chlorhydrique, en trihydrochlorure qui est recristallisé
- dans un mélange d'acétone et de méthanol à faible dose. Point de fusion : 230 à 232[deg.]C. Rendement ; 4 g (48,6 % de la théorie).

Exemple 11

  
 <EMI ID=41.1> 

  
mole) sont dissous dans 100 cm de dioxane et chauffés au reflux jusqu'à ébullition pendant 15 heures après addition

  
 <EMI ID=42.1> 

  
mole) et 2 g de triéthylamine (0,02 mole). Ensuite, on aspire à partir de l'hydrochlorure de triéthylamine précipité et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu subsistant est recueilli dans l'éther et la phase éthérée est lavée plusieurs fois à l'eau. A partir de cette solution, la base est précipitée dans le froid avec de l'éther chlorhydrique sous la forme de dihydrochlorure après séchage sur du K2C03 et on recristallise dans le méthanol après aspiration.

  
Rendement : 3,5 g = 32 %. Point de fusion : 207 à 209[deg.]C. 

Exemple 12 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
mole) sont dissous dans 100 cm d'acétone et additionnés de  2,9 g d'acide maléique (0,025 mole). On abandonne pendant 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
tallisé dans le méthanol. 

  
Point de fusion : 153 à 155[deg.]C. Rendement: 6 g = 83,3 %. 

Exemple 13 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
(0,015 mole) sont dissous dans 100 cm de dioxane et sont  ensuite chauffés au reflux jusqu'à ébullition pendant 10 heures 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
(0,015 mole). Après refroidissement, on aspire à partir de  l'hydrochlorure de triéthylamine précipité et le dioxane est  concentré sous vide. La résidu subsistant est recueilli dans

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On additionne la solution acide de NaOH dilué et on recueille 

  
dans l'éther la base qui se sépare. A partir-de cette solu- 

  
tion, la base est transformée dans le froid en dihydrochlorure  avec de l'éther chlorhydrique et on recristallisa dans le méthanol  après aspiration. 

  
 <EMI ID=48.1>  

Exemple 14

  
 <EMI ID=49.1> 

  
6 g (0,03 mole) de phénothiazine sont. introduits dans une suspension de 1,2 g (0,03 mole) d'amidure de sodium dans
250 ml d'ammoniac liquide. Après une heure, on ajoute, en

  
 <EMI ID=50.1> 

  
zine et ensuite 200 ml de xylène absolu. Après évaporation de l'ammoniac , on chauffe au reflux pendant 5 heures. La phase xylène est lavée avec du H20 après refroidissement et

  
 <EMI ID=51.1> 

  
due alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium et la solution obtenue est extraite avec du benzène. Les extraits

  
de benzène sont séchés sur du K2C03 et évaporés au bain-marie.

  
La base brute restante est recueillie dans l'acétone, transformée en dihydrochlorure dans le froid avec de l'éther chlorhydrique et recristallisée avec une faible dose de méthanol après aspiration à partir de l'acétone. Point de fusion : 207 à 210[deg.]C. Rendement : 6,95 g = 51 %.

  
Les consituants actifs conformes à l'invention peuvent être transformés en préparations pharmaceutiques classiques selon des procédés connus en soi.

Exemple 15

  
Solution en ampoules

  
 <EMI ID=52.1> 

  

 <EMI ID=53.1> 
 

Exemple 16 

  
Comprimés <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Les comprimés ordinairement obtenus sous pression sont recouverts, dans les deux cas, de préférence d'un revêtement classique de dragée et sont ainsi protégés contre les influences lumineuses et atmosphériques. 

REVENDICATIONS,

  
1,- Nouveaux dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale 1 ci-après : 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
où A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire à 2-4 atomes

  
de carbone, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle inférieur, qui peut être substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieur, alcoylsulfonyleinférieur ou alcanoyle inférieur ou le groupe cyario, X est un groupe méthine cyclique ou un atome d'azote

  
 <EMI ID=57.1> 

  
sont un hydrogène ou des radicaux alcoyles à bas poids molécu-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
ainsi un radical méthyle ou un radical éthyle et m et n représentent le chiffre 2 ou 3 et peuvent dès lors être égaux ou différents, et leurs sels acides d'addition pharmacologiquement sans danger excepté les composés de la formule I, dans laquelle A est le radical propylène- 1,3, R un atome de 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
et R' un radical méthyle ou un radical éthyle.

  
2.- Nouveaux dérivés de la phénothiazine suivant la

Claims

revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical trifluoro-méthyle, A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire avec 3 ou 4 atomes de <EMI ID=60.1>

groupes hydrogène ou méthyle, l'un de�es substituants étant toutefois au maximum un groupe méthyl.

3.- Nouveaux dérivés de la phénothiazine suivant la revendication 2, caractérisés en ce que X est le groupe méthine cyclique. <EMI ID=61.1>

imidazolidyl)-éthyl)-pipérazine.

8.- Nouveaux médicaments à action sédative, caracté-

<EMI ID=62.1>

<EMI ID=63.1>

<EMI ID=64.1>

où A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire à 2-4 atomes de carbone, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alcoyle. inférieur qui peut être substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur, alcoylmercapto inférieur, alcoylsulfonyle inférieur ou alcanoyle inférieur ou le groupe cyano, X est un groupe méthine cyclique ou un atome d'azote cyclique,

<EMI ID=65.1>

gène ou des radicaux alcoyles à bas poids moléculaire, Z- est

un oxygène ou le radical > N - R', R' étant ainsi un radical méthyle ou un radical éthyle et m et n représentent le chiffre

2 ou 3 et peuvent ainsi être égaux ou différents, ou un sel acide d'addition pharmacologiquement sans danger de ce dérivé, excepté les composés de la formule I, dans laquelle A est le radical propylène-1, 3, R un atome de chlore, X le groupe méthine cyclique, Yl, Y2 et Y3 un hydrogène, m le chiffre 2, n le

<EMI ID=66.1>

ou un radical éthyle.

9.- Nouveau médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical trifluoro-méthyle, A est un radical alcoyle ramifié ou linéaire avec 3 ou 4 atomes de carbone, m est le chiffre

<EMI ID=67.1>

différents, représentent des groupes hydrogène ou méthyle, l'un de ces substituants étant toutefois au maximum un groupe méthyle,

10.- Nouveau médicament suivant la revendication 9, caractérisé en ce que X est le groupe méthine cyclique.

11.- Nouveau médicament suivant les revendications 8

à 10, caractérisé en ce qu'il contient, comme constituant actif,

<EMI ID=68.1>

12.- Nouveau médicament suivant les revendications

8 à 10, caractérisé en ce qu'il contient, comme constituant actif,

<EMI ID=69.1>

13.- Nouveau médicament suivant les revendications

<EMI ID=70.1>

razine,

14.- Nouveau médicament suivant les revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'il contient, comme constituant

<EMI ID=71.1>

ce que

A) un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale II

<EMI ID=72.1>

<EMI ID=73.1>

formule I, est mis à réagir avec un composé de la formule

générale III

<EMI ID=74.1>

où Z2 est le radical d'un ester réactif, en particulier un atome d'halogène et un radical sulfonate d'alcoyle inférieur, de préférence un atome d'halogène, spécialement un atome de brome

<EMI ID=75.1>

la formule I, ou

B) un dérivé de la phénothiazine répondant à la . formule générale IV <EMI ID=76.1> où A, X et R ont la même signification que dans la formule I et Hal représente un halogène, de préférence un chlore et un brome, sont mis à réagir avec un composé de la formule générale V

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

formule I, ou

C) un dérivé de la phénothiazine répondant à la formule générale VI <EMI ID=79.1> où X et R ont la même signification que dans la formule I, sont mis à réagir avec un composé de la formule générale VII

<EMI ID=80.1>

<EMI ID=81.1>

la formule I et Hal est un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore ou un atome de brome.

16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un solvant organique inerte et/ou d'un agent combinant les acides et/ou à température élevée.

17.- Nouveaux dérivés de la phênothiazine, substantiellement tels que décrits précédemment.