BE724813A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine" 

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La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine. Plus particulièrement,   l'inven-   tion concerne un nouveau procédé de préparation de dérivée de benzodiazépine répondant à la formale (I) 
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 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe   alooyle   de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe   alooyle,   alcoxy,ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone;

   un groupe alcoyl-sulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridino, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et   R   représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou encore un groupe alcoyle, alcoxy ou   lialogénoalcoyle   de 1 à 4 atomes de carbone. 



   En d'autres   ermes,   l'invention concerne un procédé dana lequel on obtient aisément des dérivés de benzodiazépine répondant à la formule (I)   en   faisant réagir un dérivé de   2-amino-   méthylindole répondant à la formule (II) 
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 dans laquelle R, R1 R2 et R3 ont respectivement les   marnes   significations que celles indiquées si-dessus, ou son sol, avec un agent oxydant approprié. 



   On sait que les dérivés de bezxoidiazépine répondant à la formule CI) exercent de remarquables effets tranquillisante, de relaxation des muscles, anti-convulsifs et hypnotiques. 



   On a décrit quelques procédés de préparation doa dérivés de benzodiazépines Par exemple, dans un des procédés aotuellement les plus utiles, on obtient un dérivé de benzodiazépine en faisant réagir un dérivé de 2-aminobenzophénone avec du chlorhydrate de glycine ou de l'éther éthylique de glicine (brevet allemand n    1.145.626).   



   On prépare également un dérivé de benzodiazépine en traitant une chloroatétamidobezophénone avec de l'ammoniaque   (Sternbach   et al.:"Journal of   Organio   Chemistry". 27, 3788 (1962) et brevet allemand n    1.136.709).   



   Contrairement à ces procédés, de façon étonnante, la Demanderesse a trouvé que l'on pouvait préparer aisément et économiquement un dérivé de benzodiazépine répondant à la formule (1) avec un haut rendement et une haute pureté, on faisant réagir un dérivé de 2-aminométhylindole de formule (II) ou son sel avec un agent oxydant approprié. Ce procédé de transformation d'un composé à noyau pentagonal en un composé à noyau heptagonal par une réaction d'expansion du noyau n'a pas encore été décrit ou suggéré jusqu'à présent dans la   litté-   rature* C'est pourquoi, le nouveau procédé de la présente invention n'est nullement évident d'après les procédés connus et. en outre, il est très utile et inattendu. 



     On   prépare aisément ces nouvelles   matières   premières, à savoir les dérivés de 2-aminométhylinodle, par exemple par 

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 réduction de dérivés d'1ndole2-carboxamidee ou de d6r1v68 d'indole-2-carbonitriles.

   On prépare les nouveaux dérivée d'indole-2-oarbonitriles en déshydratant un indols-2-carboxmddo  Ces dérivés d'indole-2-carboxanides sont également de nouveaux composés que l'on prépare par amidation des dérivés d'acides indole-2-carboxyliques avec un bon rendement, Ds   plus   
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 la plupart des dérivés d'acides 1ndole-2-crboxy11que's aont nouveaux et on les obtient, par exemple, par cyclisation de composés de benznediazonium avec des dérivée d'eateya d'al plabsnzy.w'oÂti.-ottoat5:.de 
Tous ces procédés se déroulent régulièrement et ils donnent les produits recherchés avec un haut rendement, de sorte que ces procédés sont très utiles dans la pratique. 



   Un objet de la présente invention est de prévoir un   nou-   veau procédé do préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule (I)   Un   autre objet est de prévoir un nouveau procédé de préparation de sels de dérivés de benzodiazépine en traitant les . dérivés de benzodiazépine de formule (I) avec un soide minéral ou un acide organique. 



   Un autre objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux dérivésd'indoles et de nouveaux dérivés de phényl-   hydrazone.   



   D'autres objets de la présente invention ressortiront de la description ci-après. 



   Afin de réaliser ces objets, la présente invention pré- 
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 voit un procédé de préparation de dérivés de bsxzod3.t.z6p.rd r6pondant à la formule (I), ce procédé consistant à fairo réagir un dérivé de 2-mninométhylindolo tépondant à la formula (II) ou son sel avec un agent oxydante 

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   De   plus, la présente invention   prévoit   un procéda de pré-   paration   de sels de dérivés de benzodiazépine de formule   (I),   ce procédé consistant   à     faire   réagir un dérivé de 2-amincméthylindole de formule (II) ou son sel avec un agent oxydant pour obtenir le dérivé de   benzodiazépine   de formule (I),

   puis traiter le dérivé de benzodiazépine obtenu avec un acide   miné-     ral   ou un acide organique. 



   Le procédé de la présente invention est illustré, à titre d'exemple, par le schéma réactionnel suivant, mais il est toutefois entendu que ce schéma est donné simplement à titre d'illustration et qu'il ne limite nullement la présente   inven-   tion. 

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 Dans ces formules, R, Rl, R2 et R3 ont reopectîvemeat les mêmes significations que celles définies ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R5 représente un groupe   alooyle   de 1 à 3 atomes de carbone, R5 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène et Hal représente un atome d'halogène. 



   Le procédé de la présente invention est illustre en détails ci-après. 
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 bzz- Préparation de dérivée de phénylhydfazone (VII) Dans le procédé de la présente invention,   on   prépara les 
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 dérivés de phénylhydragone (VII) en faisant réagir un dérive de phénylhydrazine (III) ou son sel avec un dérivé d'acide phénylpyruvique   (IV).   



   De préférence, on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte tel que les alcanole inférieurs, par exemple, la méthanol,   l'éthanol   et analogues ou d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique et analogues. La réaotion se déroule   à   la température ambiante, bien qu'on puisse employer une température légèrement élevée pour augmenter la vitesse de la réaction. 



   Suivant la présente invention, parmi les dérivés de   phénylhydrazone     (VII),   il   y   a, par exemple, les composés sui-   vantes   
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 la p-mèthylphénylhydrazone de l'acide phényipyruvique, la p-méthoxyphényihydrazone de l'acide phônylpyruvique, la p-trifluorométhyl-phénylhydrazone de l'acide phènylpyruvîque, la p-méthylsultonyl-phény1hydraone de l'acide phénylpruv3q,ua la p-diméthylamino-phènylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la p-diéthylamina-phénylhydrazons de l'acide phénylpyruviquo, la p-(l'-pipërasinyl)phénylhydra3one de l'acide phénylpyruvîque.

   

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 la ,d..2'hy.phnylhrdrs.zrao de l'acide phénylpyruv1que, la 4..'rcmoH3-mtha-phzylhyàra.zono de l'acide phénylpyruvique, la p-méthylphénylbydrazone de l'acide o-ohlorophénylpyruviqu6, la p-m,thoayphëny.hydrazons de l'acide c-ehlorophénylpyruvique, la   p-diméthylamino-phénylhydrazone   de l'acide o-chlorophényl-   pyruvique,   
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 la p-méthyl-phénylhydrazono de l'acide o-fluorophénylpyruviquet la   p-méthoxy-phénylhydrazone   de l'acide o-fluorophénylpyruvique, la   p-trifluorométhyl-phénylhydrazone   de l'acide o-fluorophénylpyruvique, 
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 la pm6thyleulfoMl-phénylhydrazone do l'acide o-fluorbphérjlpyruvique, J la p-diméthylamino-ph6nylhydrazone de l'acide o-tluorophénylpyruvique,

   la N.msthyl-p..m.éthy.phénylbydrazcne de l'acide phénylpyruvi. que, la NI-méthyl-p-trifluoromèthyl-phénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la p-mdthy.phnylbydrazone du phénylpyruvate de méthyle, la   p-méthylphénylhydrazone   du phénylpyruvate d'éthyle. 



   De plus, dans le procédé de la présente invention, on peut également obtenir les dérivés de phénylhydrazone répondant à la formule 
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 avec un sol do benzène-dîazonium de formule 
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 en pr4sonce d'une base, par r3 3.'byd?exyd@ de sodium, l'hydroxyde de potassium, 1.o' méthyle.te de 2joilluM 1'étbylate de sodium, l'acétate (le sodlim et l'acétate de potaas1Qmû dans un solvant approprié, par exemple l'eau le méthanol ou < 4. 
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 nol, de telle sorte que la réaction se déroule facilement. 
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  Par suite de l'instabilité du oel de b6nzàna-dizoni\ (V), on effectue de préfépenee la faction on dessous de 10ean Suivant la présente invention, parmi les dérivée (le aII6ny1hydTazone (Vlla)t il y a, par exemple, les composas Buiv8,n'lm: la p-zh3.phct3â.hrd.ca du phénylpyruvate de .mÓ'l;byJ.e la wan6thy.pérad Qz du phényipyruvate dlthyle, la p-méthylphényihydrasona du phényipyruvate de r.4vg la p-m6thoxyphénylh,drvzor-e du phénylpyruvata d'thy3.e la p-trifluoromë : yl-phénylhydrazne du aa' ax2   v>;

   

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 la p mthylsultor,y1-phénylhydrazon du phénylpyruvate d'éthyle, la pAéthy3.sulorl..phény3hydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, la p-diméthylamino-phénylhydrazone du phénylpyruvate d'éthyle, la p-diéthylamino-'phényihydrazone du phépylpyruvate d'éthyle, ,i la p-méthylphény..hydrazone de l'o-fluorophénylpyruvate d'éthyle.

   la p-méthoxyphênylbydrazone de l'0-fluorr'rblpyruvate d'éthyle, la p-trifluorométhyl-phényihydrazono de l'o-fluoroph4nylpyruvate d'éthyle, la p-méthylsulPor1-phénylhydraZOne de 1 o-'luorophény,pyruvat d'éthyle, la p-diméthylamino-phénylhydrazone de l'o-tluoropbénylpyruvate d'éthyle, la bcomo.-3-méthoxyphény.hydrazono du phênylpyruvate d'éthyle, la 4-méthylphénylhydrazono du p-méthylphénylpyruvate d'éthyle, la p-mêthylphény3,dralone de l'o-chloroph6nylpyruvato d'éthyle$ la gméthophény.hydraor de 3.' o-haQxopbnyâ.pyzuvate d'éthyle, la p-diméthylamirvophénylhydrazone de l'o-chlorophénylpyruvato   d'éthyle.   



  II - Préparation de dérivés d'acides   indole-2-carboxyliques     (VIII)  
Suivant le orcédé de la présente invention, on prépare les dérivée d'acides indole-2-carboxyliques (VIII) on chauf- 
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 tant un dérivé de phênylhydrazone (VII) dans un solvant ou dans un mélange de solvants.

   Comme solvants, on pout employer n'importe quel solvant inerte vis-à-vis du système et parmi ces solvants, il y a, par exemple, les alcanols inférieurs tels que le   méthanol,     l'éthanol,     l'isopropanol   et le butanol tertiaire, les solvants aromatiques tels que le benzène, le   tolué-   ne et le xylène, les acides organiques tels que l'acide   formi-   que et l'acide acétique ou d'autres solvants organiques tels 

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 que l'acétone, le chloroforme et le Cyclohexaneo De 3 !,i'd, pl' on effectue la réaction en présence d'un   aoide,   par exemple les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique,

   l'acide phosphorique et 
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 l'acide pOlyphosphoriqu6p les acides organiques tels que   l'acide   formique et l'acide acétique ou d'autres réactifs acides comprenant les acides de Lewis tels que le chlorure de zinc, la chlorure ferrique, le chlorure d'aluminium et le fluorure de bore.

   On effectue généralement la réaction à   tem-   pérature élevée,
Suivant la   présonte   invention, parmi les dérivés d'acides   indole-2-carboxyliques   (VIII), il y a, par exemple, les composés   suivant st   
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 l'acide 5-mé%hyl-3-phénylindole-2-oawboxyliquo, 1 ' acide 5-mé%hoxy-3-phénylinàolh-2-oarboxylique, l'aoido 6 (ou )-aéthoxr--phényZ.tdoie-2.asbosl.iqu,o l'acide 5-ttifluorométhyl-j-phénylindole-2-oarboxylique, l'acide 5-méthyleultonyl-3-phénylindole-2-carboxyliquet 1 ' acide 5wéthylsulfon,yl--phényündoe.2.carboxyliqu l'acide 5-diméthyiamino-3-phény3indalo-2-carbxylique 1 ' acide 5-dié%hylamino-3-phénylindolc-2-oarboxylique, l'acide 5-pipéiidino-3-phônylindole-2-oearboxylique, l'acide -(o-ohlorophényl.)-5-métrlindolo..2 carboxyl.quap l'acide 3-(o-chlorophényl)

  -5-méthoxy-indole-2-carboxyliquet l'acide 3-(o-chlorophényl)-5-diméthylamino-indole-2-carboxylique, 1 'acido 3 o-fluorophél)5-mthylindoia-2.carboyl,cu0 l'acide p-(o-fluorophenyl)-5-méthoxy-indole--2-carboxylique l'acide  (o-fluorophdnyi)-5-trï,f.uorométF,v.-.ndo.a-2.ca.siao   lique,   

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 l'aoide 3-(o,flurrophényl)-5-méthyp,ulfol-.indole-2aoaoxylaque l'acide 3,-d.mévhri--phénylindo.e2-ca.rboar..ue, 10 acide .méth,y,,-;

  -phényl-5..triluorvméthyl.-indol-2-carboxy- 
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 lique, 
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 le 5-méthyl-µ-phfinylinàolo-2-narboxylate d'éthyle, le. 5-méthyl-5-ph<bnylindole-2-carboxylate de méthyle, le 5-!Réthyl''3"-pMnylindole''2-carboxylate da tert-butyle, le 5"Néthyl-3-ph<!nylindolo-2-carboxylate d'éthyle, le µ-phényl-5-trtLfluorométhylinàole-2-canboxylate d'éthyle, le 5"méthylsulfo!iyl-3'-ph6nylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 5-éthyl-sulfoilyl-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 5-dimét1iylamirio-3-phénylindole-é-carboxylate d'éthyle, le 5-diéthylanino-µ-phénylindole-2-canboxylate d'éthyle, le -(o-'.uoxopher;,)-5-méthylindola-2-cartoxylats d'éthyle, le µ-(o-fluorophìnyl)-5-méthoxy-indole-2-carboxylate d'éthyle, le -(o-t'âuoroph:

  nyl)--trlluorométhyl-lndole-2-çarbocylate 
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 d'éthyle, 
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 le 3-(o-fluorophé,iiyl)-5-méthylsulfonyl-inàole-2-carboxylate 
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 d'éthyle$ 
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 le 3<-(o-chlorophényl)-5-méthoxy-indole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(o-chlorophényl)-5-dïméthylamîno-indole-2-carboxylate 
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 d'éthyle, 
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 le 5-bromo-6-méthoxy-3-phénylindoie-2-carboxyiate d'éthyle, le 5-wéthyl-j-(p-tolyl)-indole-2-carboXylate d'éthyle. 
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  De plus, on peut facilement préparer les dérivés d'aci- 
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 des indo.Q--oaxboxylig,usa (VIII) en faisant réagir un dérivé 
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 de phénylhydrazine (III) ou son sel avec un dérivé d'acide phénylpyruvique (IV). On peut effectuer cette réaction dans 
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 un solvant, par exemple, un alcanol tel que le méthanol, l'6the.. noit llisopropanolt le butanol tertiaire, un hydrocarbure aro- 

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 Epique tel que le benèna 10 tôluèn6 le xylêno e 1 un acide organique tel que l'aeide i'oi t,. 19a1de aC±11±>qùù et analogues ou un autre solvant organique inerte tel que l'acétone, le   chloroformée   la cyclohexane et analegees, de préférence en   présence   d'un catalyseur acide, par exemple un 
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 acide minéral tel que 1'acide chlorhydrique l'acide broh",dr,.

   que, l'acide sulfurique, l'acide phosnlaca 3.qer l'acide poll- phosphorique et analogues, un acide organique tel que l'acide formique et l'acide acétique, un acide de Lewis tel que le   chloruro   de zinc, le chlorure ferrique,le chlorure d'aluminium, le fluorure de bore et analogues, ou une résine échangeuse de cations. Lorsqu'on utilise un sel du dérivé de   phénylhydrazine   (III) comme matière de départ, le réaction se déroule même on absence du catalyseur acide mentionné ci-dessus pour obtenir les dérivés d'acides indole-2-carboxyliques   (VIII)   recherchés.

   Parmi les sels des dérivés de   phénylhydrazine   (III) utilos dans le procédé de la présente invention, il   y   a, par exemplo, les sels dos acides inorganiques tels que les chlorhydrates, les bromhydrates et les sulfates ou les sels des acides organiques tels que les acétates et les oxalates. 



   La réaction se déroule habituellement à la température ambiante, mais on peut éventuellement régler la réaction en chauffant ou on refroidissant, encore que le chauffage et le refroidissement ne soient pas toujours nécessaires. 



   Suivant la présente invention, parmi les dérivée d'acides indole-2-carboxyliques   (VIII),   il y a, par exemple, les composés suivants: 
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 1 ' acide  méthyl-phênylirdoâa-2-carboxy3iuc l'acide 5-métho'-;-phénylindole-2-oarboxylique l'acide 6 (ou 8)-méthoxy.-phênylindoâ,a-2..car3ocr3iqua 

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 l'acide 5-.btifluorométhyl-3-phénylindole-2-catboxylique, l'acide 5-méthylsulfonyl-3-phénylindoloe-2-carboxylique, 1'acide 5-éthylsulfonyi-3-phénylindolo-2-carboxtylique, l'acide 5-diméthyInnino-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5-diéthylanino-µ-phénylindole-à-carboxylique, 
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 l'acide 5-pipéridino-3-phénylindole-2-carboxylique, 
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 1 ' acide 3-(o ohlorophényl)--5-mthylindolo--carboxyliques l'acide -(o-chlorophényl)-5-méthoxy-icdole-2-carboxylique, l'acide 3-(o'-chlorophényl)

  -5-diméthylamino-indole-2-'carboxyli- 
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 que, 
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 l'acide 5-(o-fluorophényl)-5-wéthylindolo-2-carboxylique, l'acide 3--(o-fluorophén-1)-5-mthoxy-ir.dale-2-carboxyliquo l'acide 5-(O-fluorophényl)-5-trifluorom6thyl-indole-2-carboxy.. 
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 lique, 
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 l'acide 3-(o fluarophényi)-5-mthy.sn3.fonyl-.ndolL-2-Qrrboxyliquot l'acide 1,5-dinéthyl-µ-phénylinàole-2-carboxyliquo, l'acide 1-méthyl-µ-phényl-5-trifluorométhyl-indolo-2-catboxyli- 
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 que.

   
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 De plus, on obtient directement des dérivée d'cotera 
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 d'acides indole-2-carboxyliques répondant à la formule 
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 dans laquelle R1, lut R et R ont les mtmos significations que celles définies ci-doasus, 6n traitant un sel de benzène- diazonium (V) avec un dérivé d'ester do béta-céto-acido (VI), 

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 Lorsqu'on effectue ce procédé,on peut faire réagir le 
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 dérivé d'ester de b8ta-céto-aoîde (VI) avec le nel de benzène- diazonium (V) en présence d'une base telle que l'hydroxyde do sodium, l'hydroxyde de potassium, le   méthylate   de sodium,   l'éthylate   de sodium, l'acétate de sodium et l'acétate de potassium dans un solvant approprié tel que l'eau, la méthanol   ot   l'éthanol,

   de sorte que la réaction se déroule facilement* Par suite do l'instabilité du sel de   benzène-diazonium   (V), on effectue, do préférence, la réaction en dessous de 10 C, mieux encore en dessous de 5 C, Ensuite, la traitement du produit réactionnel avec un acide provoque la formation du dérivé d'ester d'acide indole-2-carboxylique (Villa).   Toutefois)   on isole du préférence une fois le produit réactionnel avant l'étape suivante.

   Dans cette réaction, il est approprié d'employer un acido, par exemple un acide minéral tel que l'acide 
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 ohlorhydr1quù, l'acide bromhydrîquo, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphoiique et analogues ou un autre acide de   Lewis   tel que le chlorure de zinc, le chlorure   forrique,  le chlorure d'aluminium, le chlorure stanneux, le   fluorure   de bore et analogues.

   Dans cette réaction,   les   solvants suivante sont lesplus utiles, par exemple les alcanola tels quo lo méthanol, l'éthanol et l'isopropanol,  les   hydrocarbures   aromabiques     tols   que le benzène, le toluène et le xylène, les acides organiques tels que l'acide formique et l'acide acétique ou d'autres solvants organiques tels quo l'acétone, le chloroforme et le cyclohexane. 



   Suivant la présente invention, parmi les   dérivée   d'acides 
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 indolo...2-carboliquea (Villa), il y a, par exemple, los composos suivants! le 5'-a3thyl-'3'-phénylindolQ-2-carboxylata d'éthylue lu 5-mthyl--phénylindclo-2-oarboxylatG de méthyle, 

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 . :

   réh.-i. ph>aïr3.adr.o.-cax'oxy.wtù de tert-butyl@t le 5-iéthyl-3-phìnylindole-2-canboJtyla%e d'éthylo, le phér1.45.,tx.iuoxomé hy.-:Lnco2e--o.roxyïate d'éthyle, 
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 le 5-méthylsulfo!'tyl-3'-'phénylindole-2-carboxylato d'éthyle, le -étlylsul.onyi-.-pb.ény3.indola-2-carboxylata d'éthyle, le 5-diméthylamiiio-µ-phénylindole-2-carboxylato d'éthyle, la 5-diéthylamino-µ-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-(o-fluorophtinyl)-5-m±thylindole-2-carboxyleto d'éthyle, le µ-(o-fluorophéinyl)-5-méthoxy-indole-à-canboxylate d'éthyle, le 3-(o-fluoroph4inyl)-5-trifluorométhyl-indole-2-caiboxylate 
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 d'éthyle, 
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 le -(o-'uoxaphnyi)-5-mathylsulfonyl-indoe-2-.carboxy3.ac;

   
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 d'éthyle, 
 EMI17.7 
 le µ-(o-chlorophé;nyl)-5-néthoxy-indole-2-canboxyla.be d'éthyle, le 3-(o-chloiophéinyl)-5-diméthylamino-inàole-2-carboxylate 
 EMI17.8 
 d'éthyle, 
 EMI17.9 
 le 5'-'b!'omo'-6'-méthoxy-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le  .méthy.-.- f p >tolyl)-indolo-2-carbo:cylate d'éthyle. 
 EMI17.10 
 



  De plus, suivant le procédé de la présente invention, on peut préparer les dérivés d'acides indole-2-carboxyliques 
 EMI17.11 
 répondante la formule 
 EMI17.12 
 
 EMI17.13 
 dans laquelle R, Ri R et R3 ont les mômes significations que 
 EMI17.14 
 cellas définiûs ci-dessus,en transformant un dérivé d'ester d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 dans   laquelle   R1 R1, R2, R3 et R6 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, en son acide libre correspon- dant.

   C'est ainsi que, lorsqu'on traite le dérivé d'ester d'acide   indole-2-carboxylique     (Ville)   dans de l'oau   et/ou   des alcanols tels que le méthanol ou   l'éthanol,   de préférence en      présence d'un agent hydrolysant, on obtient le   dérivé.d'acide     indole-2-carboxylique (VIIIb). 



  Parmi los agents'hydrolysants utiles dans cette réaction, il y a, par exemple, un acide minéral tel que lucide chlorhy-     driquo   et l'acide sulfurique, un hydroxyde de métal alcalin tel que   l'hydroxyde   de sodium et   l'hydrqxyde   de potassium, un carbonate de métal alcalin tel que   le   carbonate de sodium et le carbonate de potassium, un hydroxyde de métal alcalino- terreux tel que l'hydroxyde de baryum et l'hydroxyde de calcium et un composé d'ammonium tel que   l'hydroxyde     d'ammonium   ou ana- logues, l'hydroxyde de métal alcalin ou l'hydroxyde de métal alcalino-terreux étant préféré.   On   peut effectuer la réaction même à la température ambiante, de préférence à une température élevée. 



   De plus, on peut transformer le dérivé d'ester d'acide indole-2-carboxylique   (Ville)   en dérivé d'acide indole-2-car- boxylique   (VIIIb)   par traitement dans un acide organique tel que l'acide acétique et l'acide   propionique   on présence d'un acide minéral. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



   A titre do variante, lorsque R6 du dérivé d'ester d'acide   indole-2-carboxylique   (Ville) représente un groupe   tort-butyle,   on peut également transformer le dérivé d'ester d'acide 
 EMI19.1 
 2-Carboxylique (Ville) en dérivé d'acide ind-1- =--\Jarboxylique recherché (VIIIb) par o"'e.-::!:)Q ....If\;le un acide minéral ou do l'acide toluéno-sulfonique. Lorsque i du dérivé d'ester d'aci- de indole-2-carboxylique (Ville) représente un groupe benzyle, on peut   également   éliminer le groupe benzyle par   hydrogénolyso.   



    On   peut obtenir la substance recharchée sous forme d'un sol métallique ou d'un sel d'ammonium. 



   Suivant la présente invention, parmi les dérivés d'acides   indole-2-carboxyliques   (Ville), il y a, par exemple,   les   composés   suivants!   
 EMI19.2 
 l'acide 5-méthyl-3-phzylindo.a-2-oarboxyliquo! l'acide 5-méthox,y--phénylindolt-2-carbaxyliqua, l'acide 6 (ou 8)-méthoxy-;-phénylindolo-2..carboxyl3que l'acide 5-tritluorométhyl-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5.-méthylgultonyl-3.-phénylindole-2-carboxylïqut, l'acide 5-éthylsulfonyl-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5-diméth;

  ylanino-µ-phénylindolo-2<carboxylique, l'acide 5-diéthylamino-µ-phénylindole-2-car%oxyliquoe, 1 ' acide 5-pip6ri.àino-3-phénylindolw-2-co,rboxyliquo ,, l'acide 3-(o-chloroph6nyl)-5-méthylindole-2-o..rboxyliquo, l'acide -(o.-ohlorophényl-.5-réthoxy-indol-2-ctrboxyliqur, l'acide 3-(o-chlorophényl)-5-diméthylamino-indole-2-crrboxylique, l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-méthylindolo-2-carboxylique, l'acide 3-(o-rlu,rophényl-5-m6thoxy-indolo-2-carboacyl.que, l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-trifluoromdthyl-indolo-2-carboxy- lique, 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 1 ' acide 3-(o-tluorophényl)-5-méthylsulfonyl-inàolo-2-oawboxy- 
 EMI20.2 
 ligue, 
 EMI20.3 
 1 ' acide 1,5-diméthyl-µ-Qhénylindole-2-carboxyliqus, 1 ' acide 1m3thy.-.phdnyl ;

   ptxi'1u4 omêthy? iudole--cnboxy..- 
 EMI20.4 
 que, 
 EMI20.5 
 J'acide -mthoxy-.-méthyl--phéay.indola-2-carboxy3idta, 1   acide l-éthyl-5-méthylsulfonyl-3-phésylindole-2-ca.rbo:Kylique, l'acide 1-mdthy3.--méthylaul'onyl--phnyl.ndo.e--cax bo.rl.que., l'acide 5-thy3.sulonyl--1-méthyl-3-ph6nylinloJ.ea2.cxsbaac,,iâ.quo, 1 ' acide 1-uathy.-3-phdnyl-5-tr.luoromthy7:

  -indcle--aarloxy 
 EMI20.6 
 lique, 
 EMI20.7 
 l'acide 3-(o-'luoxophnyl-1-ndthyla5atxiluosoxiétiyl.ndala-'- 
 EMI20.8 
 carboxylique, 
 EMI20.9 
 l'acide µ-(o-=luoroph6nyl)-1-néthyl-5-néthyl sulfonylindolLo-2- 
 EMI20.10 
 carboxylique, 
 EMI20.11 
 1 ' acide 3-(o-chlorophényl)-5-diméthylandno-l-méthylindol<9-2''- 
 EMI20.12 
 carboxylique, 
 EMI20.13 
 1 ' acide 5-dimdthylam.i.no-1-méthyl--(o-txi'luoxomêthy.-.ndolo- 
 EMI20.14 
 2-carboxylique, 
 EMI20.15 
 l'acide 5,6-dinéthyl-5-phôn>.lindolo-2-carboXylique, 1 ' acide 5,6-dinnthoxy-,-phénylindole-2woarboxyliques l' aoido 5-Chloro-?-môthyl-5-phénylindole-2-carboxylique, l'ao.do 5-méthyl-?-nitro-3-ph nylindole-2-carboxylique, l'aoido 5-méthyl-3-(p-tolyl)-indole-2-carboxyliquel 1'acido 5-m6thyl-µ-(p-m±thoxyphényl)-indole-2-oarboxyliquo, l'acide 5-méthyl-3-(p-nitrophénô,1)-indole-2-carboXyliquoe. 



  Do plus, suivant le procédé de la présente invention, on prépara les dérivés d'acides 1-alcoyi-indole-2-carboxyll.ques r6porylant à 1 formule 

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 EMI21.1 
 dans laquelle R1,R2, R3 et R4 ont les   marnas   significations que celles définies   ci-dessus   et R7 représente un groupe al-   coyle   inférieur de 1- 4 atomes de carbone, en faisant réagir un dérivé   d'acide     indole.2-carboxylique   répondant à la formule 
 EMI21.2 
 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que celles définira ci-dessus, avec un agent d'alcoylation. 



  On effectue l'alcoylation en traitant le dérivé d'acide indole- 2-carboxylique (Ville) avec un agent d'alcoylation en présence   d'un.   agent do   compensation   alcalin ou après que le seil de metal alcalin ait été formé par le métal alcalin, puis on traitant le sol do métal alcalin obtenu avec l'agent d'alcoylation. 



  Parmi les agents   alcalins   utilisés dans le procédé de la présente invention, il y a, par exemple, les métaux alcalins, les métaux   alcalino-terreux,   les hydrures de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalino-terreux, lus hydroxydes de métaux alcalins, les hydroxydes de métaux   alcalino-terreux,   les amides de métaux   alce.line   et les amides do métaux alcalino-terreux,
On effectue   l'alcoylation   d'un dérivé d'acide indolo-2carboxylique (Ville) en le mettant en contact avec les composés 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 suivants, pal" exemple, im halosénu.:

  >(1 d'alcoyle tel que 3.'dure de méthyla, le bromure d'6tliile iiodure d'éthyle et IQ bromure de butyle, un sulfate d'alcoyle tel que le EUIàt de diméthyle et le sulfate de diéthyle et un sulfonato aromatique d'alcoyle tel que le paratoluène-sultonate de mêtli,71a et anale-' 
 EMI22.2 
 gués. 



  Suivant la présente invention, parmi les dérivée d'aoides indole-2-carboxyliques (VIIId), il y a, par exemple, les composés suivants: 
 EMI22.3 
 l'acide 1,5-diméthyl-3-.phnylindole*2-carboxylique, l'acide 5-méthOXYpl-méthy1--phény1ndola-2-carboxyl1que& l'acide 6(ou 8)-méthoxy-l.méthyl-3-phénYlindole-2-oarboxy11qua, l'acide 1-m6thyl-5-triflurométhyl-3-phénylïndole-2-carboxy- 
 EMI22.4 
 lique, 
 EMI22.5 
 l'acide 1-méthyl-5-méthyleulfonyl-$-phànylinàole-2-oarboxyli- 
 EMI22.6 
 que, 
 EMI22.7 
 l'acide l-éthyl.5-méthylsultonyl--phénylindole-2-carboxyliquet l'acide I-méthyl-5-éthylsultonYl--phénylindolo-2-carboxy11quat 1 ' acide 5.d1méthylamino-l-méthyl,phény11ndole-2-carboxylique, 1 ' acide 5-d:

  léthylamino-l..mét1yl-..phênylindole-2..carboxylique, l'acide I-méthyl-5-pipéridino-3-phénylindole-2-carboxy1ique, 1 ' acide }-(o-onloophényl)-lt5-diméthylindole-2-carboxylique. 



  1 'aoido 3-(o-chlorophényl)-5-méthoxy-1-méthylindole-2-carboxy- 
 EMI22.8 
 lique, 
 EMI22.9 
 l'acide 3-(owohlorophényl)-5-dinéthylamino-1-méthylindole-2- 
 EMI22.10 
 oarboxylique, 
 EMI22.11 
 1 ' acide ;-(o-lluorophényl)-l,,-diméthylindole-2.earboxylique, 1 'acido 3'-(o'*fluorophényl)'*-5'-méthoxy-l-méthylindole'-2-carboxy'* 
 EMI22.12 
 lique, 
 EMI22.13 
 1 ' acide 3-(o-fluorophényl)-1-métbyl-;

  -tritluorométhyl-indole-2- 
 EMI22.14 
 carboxylique, 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 l'acide 3-'(o-'fluorophéayl)-l-m6thyl-5-méthyloulfonylindole- 
 EMI23.2 
 2-carboxylique, 
 EMI23.3 
 1 ' acido 1-éthy.--métkl 3-phényâ.3.ndol--carboxylicuo lu 1,5-diméthyl-3-phénylindole-2 oarboxyiato d'éthyle, le 1,5-diméthyl-µ-phénylindole-2-caTboxylete de méthyla, la 3-phényl 1-méthy,-triluoxométhylitdola-2-a.rboxlate 
 EMI23.4 
 d'étalé, 
 EMI23.5 
 le 1-méthyl-5-màthylsulfonyl-3-phénylj.ndoloe-2-carboxylate 
 EMI23.6 
 d'éthyle, 
 EMI23.7 
 le 5-6tbylsulfonyl-l"méthyl-3-phénylindole-2-carboxylate 
 EMI23.8 
 d'éthyle, 
 EMI23.9 
 le 5-diméthylamino-1-méthyl-3-ph6nylindolo-2-carboxylate 
 EMI23.10 
 d'éthyle, 
 EMI23.11 
 le 5-diéthylcmino-1-méthyl-3-phénylindola-2-oarboxylato 
 EMI23.12 
 d'éthyle, 
 EMI23.13 
 le µ-(o-fluorophényl)-1,

  5-diméthqlindole42-oarboxylato d'éthylot le 3-(o-'iacrophnyl)-5-aathoxy-1-méthylindo7.o--aarbox,late 
 EMI23.14 
 d'éthyle, 
 EMI23.15 
 le 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-tritluorométhylindolo-2- 
 EMI23.16 
 carboxylate d'éthyle, 
 EMI23.17 
 le 3-(o-luoroph:nyl)l..mdthyl 5-méthyleultonylindolo-2-aar- 
 EMI23.18 
 boxylate d'éthylo, 
 EMI23.19 
 le 3-(o-chloroph6nyl)-l-méthyl-5-methoxy-indole-2-carboxyl%te 
 EMI23.20 
 d'éthyle 
 EMI23.21 
 le 3-to-.oh3.orophanyl)-5-diméthylatnino-1-néthyli,dolo-2-onr- 
 EMI23.22 
 boxylate d'éthyle, 
 EMI23.23 
 le 5-bromo-6-mét.o.-./-l-méthyl--phênylindole-2-carboxylate 
 EMI23.24 
 d'éthyle, 
 EMI23.25 
 le 1,5-diméthyl-3-(p-tolyl)-indole-2-oarboxylate d'éthyle. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



  III - Préparation de dérivés d'indole-2-carboxamides (x)
Dans le procédé de la présente invention, on   obtient   des dérivés d'indole-2-carboxamides   (X)   en faisant réagir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique   (VIIIb)   ou son dérivé   réac.,;.¯,.-   tif avec de l'ammoniaque.

   Parmi   Ion   dérivés réactifs des dérivés d'acides carboxyliques utilisés dans le procédé de la présente invention, il y a, par exemple, les dérivés   d'halogénurea     indole-2-carboxyliques   (IX) que l'on prépare par halogénation des dérivés d'acides indole-2-carboxyliques   (VIIIb),   ou les esters des dérivés d'acides indole-2-caroxyliques   (VIIIb),   par exemple un ester tert-butylique, un ester   benzylique   ou un ester   p-nitrophényliquo,   ou encore les anhydrides d'acides ou les anhydrides d'acides mixtes des dérivés d'acides indole-2carboxyliques (VIIIb) tels qu'un anhydride mixte comprenant   les   anhydrides mixtes décrits dans "Organie   Reactionsll,   vol. 12, p. 157 (1962). 



   Les dérivés d'halogénuros   indole-2-.carboxyliques   (IX) que l'on utilise camme matières de départ dans l'amidation préoitée, sont préparés en faisant réagir un dérivé d'acide indo-   le-2-carboxylique   (VIIIb) avec un agent   d'halogénation.   



   Lorsqu'on effectue ce procédé d'halogénation,on traite le dérivé d'acide   indole-2-carboxylique     (VIIIb)   avec un agent   d'halogénation   en absence d'un solvant ou dans un solvant iner-   te tel quo le benzène, le toluène, l'éther, le chloroforme, le calorure do méthylène et le tétrachlorure de carbone. Les com-   posés suivants sont utiles comme agent d'halogénation! par exemple, le chloruro de   thionylo,   le   trichlorure   de phosphore, le tribromure do phosphore, lo   pentachlorure   de phosphore, l'oxychlorure de phosphore et le phosgène.

   Dans ce cas, on peut   égalemont   provoquer la même réaction en ajoutant une sub- 

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   stance   basique toile que le diméthylformamide,   De   plus, dans ce procédé, on paut utiliser un acide carboxylique libre et le sel métallique comme matière de départ. 



   On obtient le produit réactionnel en éliminant la solvant et l'excès des agents d'halogénation, éventuellement par un traitement tel que l'extraction avec un solvant inerte pour obtenir le produit recherché. L'isolation ou la purification du dérivé d'halogénure indole-2-carboxylique n'est pas toujours nécessaire pour la transformation en indole-2-oarboxamide. 



   Lorsqu'on   effectue   l'amidation du procédé de la présente invention, on fait réagir le dérivé d'acide indole-2carboxylique   (VIIIb)   ou son dérivé réactif tol qu'un halo$épure d'acide, un ester ou un anhydride   d'acide)   avec do l'ammoniaque, dans un solvant approprié. 



   Dans la réaction, on peut utiliser les solvants suivants, par exemple les alcools tels que le méthanol,   l'éthanol   et les solvants organiques tels que l'éther, la benzène, le toluène, le :xylène, le cglorobenzène et le chloroforme, de même que l'ammoniaque   liquide.   



   Dans la réaction d'amidation, on peut utiliser de l'ammoniaque en introduisant de l'ammoniac gazeux dans le mélange réactionnel ou en ajoutant de l'ammoniaque alcoolique (telle que l'ammoniaque méthanolique, l'ammoniaque   éthanolique)   ou de l'ammoniaque aqueuse, dans le mélange réactionnel. 



   Du fait que la réaction se déroule habituellement à la température   ambiante,   il n'est pas nécessaire de chauffer ou de refroidir. Toutefois, on peut éventuellement régler la   réaction   par chauffage ou refroidissement. 

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 EMI26.1 
 



  Suivant la présente invention parmi lem dérivés 4'haltgénures indol-2-carboxyliques (IX) il y at par exemple, le oomposés sulvantas le chlorure 5.-rathy.3phrliado.s--caeboay,iq,u la bromure 5-méthyl-5-phênylindole-2-carboxyliquag la chlorure -mdthoc,y-3-p,éralindclo --earbQxy..qu le chlorure 6 (ou 8)-méthoxy-3-phénylinàole-2-canboxylique> le chlorure 5-tri±â.uoxomthyl-3-phbny3..indolv--ctxboxyl.cus, la chlorure 5-méthylsulfonyl-3-phénylinàole-2-carbaxyliquo, le chlorure 5-thylsul.fony.--phény.irdole--carboryl.q,us, le chlorure 5-diméthylam3.no-3-ghny.indole- .arboxy..qtaos le chlorure 5-diéthylamino-3-phénylindole-2-carboxylîquot le cylorure 5-pipàriàino-3-phénylinàole-2-c rboxylique, le chlorure -(o-chlorophnyl)-5- mthy.i.ndQ3.v--orrboxyi.qt le chlorure 3-(o-chlorcphényl-5-méthoacy-indvlv--cax'oa7.que,

   le chlorure 3-(o-oh.oroghényl-5-d3mêthy.aniae-.ndole-2-ço.x- . 
 EMI26.2 
 boxylique, 
 EMI26.3 
 la ohlorure -(o-i'luorophényl-5-mthylihdo.v-asrbvxy,lq,uo le chlorure 3-(o-fluorophényl)-5-méthoxy-indolo-2-garboxyliqùe, le chlorure 3-(o-fluorophryl)-5-tri'luorométhy.incl.o.a-2- 
 EMI26.4 
 carboxylique. 
 EMI26.5 
 lo chlorure µ-(o-fluorophényl)-5-méthylsulfonylindole-2-oaiiboXylique,le chlorure 1,5-d.méthyl-3-ahérylindo.c-2-cctrboxyi.cueg le chlorure 1-méthyl-µ-phényl-5-trifluorométhylindolù-2-car- 
 EMI26.6 
 boxylique, 
 EMI26.7 
 le chlorure 5-méthoxy-1.-méthyl-3..pnyl:ndo1--oarboxy ..quea le chlorure l'-éthyl-5-'methylaulfonyl-3-phénylindolo-2"carboxy-* 
 EMI26.8 
 liquo, 
 EMI26.9 
 le chlorure l-mëthyl-5-m6thylaulfonyl-3-phényliadote-2-carboxylique, AI 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 le chlorure ét:

  hy.euL"ony3.-3.-métîyl-r-phénylindoâo-'Wao,rboxy.- 
 EMI27.2 
 lique, 
 EMI27.3 
 le chlorure 1-mébiayl-.phénylatr i.uorométhyJ.indalo-2-oa 
 EMI27.4 
 boxyliquo, 
 EMI27.5 
 le chlorure 3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-trifluorométhylindole- 
 EMI27.6 
 2--carboxylique, 
 EMI27.7 
 le chlorure 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-méthyleulfonylindole- 
 EMI27.8 
 2-carboxylique, 
 EMI27.9 
 le chlorure 3-(o-ohlorophényl)-5-diméthylamino-1-méthylindolo- 
 EMI27.10 
 2-carboxylique, 
 EMI27.11 
 le chlorure 5-dimthy3.mino1-méthyl-y:

  .rtluocométhyl)- 
 EMI27.12 
 indole-2-carboxylique, 
 EMI27.13 
 le chlorure 5,6-iiinétbyl-3-phénylinàolo-2-carboxylique, le chlorure 5,6-iiiméthoxy-3-phénylindolo-2-carboxyliquo, le chlorure 5-obloro-7-méthyl-3-ph4nylindole-2-carboxyliqueg le chlorure 5-néthyl-?-nitro-5-phénylindole-2-canboxylique, le chlorure 5-néthyl-3-(p-tolyl)-indolo-2-carboxyliquo, le chlorure 5-méthyl-3-(p-méthoxyphényl)-indole-2-carboxylique, le chlorure -méthyl-3-(P-nitrophényl)-indole-2-carboxy,ique. 
 EMI27.14 
 Suivant la ;présenta invention, parmi les dérivée d'indole- 
 EMI27.15 
 2-carboxamide, (X), il y a, par exemple, les composés suivants:

   le 5-mêthyl-3-phi-5nylindole-2-carboxamide, le 5-mdthoxy-3-pa6nylindole-2-carboxamide, le 6 (ou 8)-méthoxy-3-phénylindolo-2-carboxanide, le 5-trifluorométhyl-3-phénylindole-2-carboxanide, le 5-méthyleulfoivl-3-phénylindole-2-carboxamide, le 5-étbylsulfonyl-µ-phénylindolo-2-carboxcmiàe, le 5-diméthylamlno-3-phénylindole-2-carboxamidog le 5-diéthylamino-µ-phénylindolo-2-carboxamidc, le -piparidino--phénlindole-2-carboxaraid, 

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 EMI28.1 
 le  (o-ohlorophny,)-5-mthylindc3c-tarboxam:i.c le -(oarhh..orophényl)5-m.txgxy-indo,a--cc.rboxami.dr le ,-o-clalorophtayl)-5-dl2t13.aniao.idolm-2-oar'baxz¯d le 3-o-'luarogahény7.)-5-mthy.inâo.e -cc.rboxamâd li c:

   3- ( r-luorophxayl ) w5-mthoxy-â.ndolo- carboacamido le 5-(o-i',uorophnyl.)-5-txii'luorom t hyl indcale-2-carbaxe.d la 5-{o-.uorophnyl)-5-ntïayl.a.orl.àoZa>co.rboc:Ldo le l,a-dimdthy.-,phény.3.ndole--oarboct.m.dep le ,-m6thyl-3-phnyl-5..triîluorométhyl,ado3,e -orrboxam.da le 5-ngthoxy-..-mth;1-3-phéaaylïa.ola--oarboxamido$ le 1-thyl-5-mthylul'onyl-3-p:

  aényâ.ixdo.o-..carboxami.det, le 1-mthwl-5-mthylaulfony7.-3-phnylindol-2-oarbox.le le ,-éthylsul1'onyl-l-méthyl-,-phénylindola-2-ca.rboxe.mide! le 1-néthy.-3-phnyl-5-tri.fluoromthyl.ndo,s- carbocmmi.do la µ-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-trifluorométhylindole-2'- 
 EMI28.2 
 carboxamide, 
 EMI28.3 
 la 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-méthylxultonylindolo-2oarboxanido, le µ-(o-ohlorophényl)-5-diméthylamino-1-méthylinàole-2-car- 
 EMI28.4 
 boxamido, 
 EMI28.5 
 le 5-dimôthylamlno-l-!uôthyl-3-(o-'trifluorom6thyl)-indole'-2Ol1rboxClmido, 10 5,6-dinéthµ1-5-phénylindole-2-aarboxamido, le 5,6-dinéthoxy-3-phénylindole-2-oarboxamiàe, le 5-chloro-?-néthyl-µ-ph6nylindole-2-carboxamide, le 5-mthy7:

  -.?-nitro-5-phônylixdo.e2-crrboxe.mida le 5mthy,--(p-tolyl)--indole-2.-carboxamide le .5-Néthyl-3-(p-méthoxyphényl)-indolo-à-carboxamide, le 5-mthyl--3-P-nitrQphényl)-indole--carboxam3.de. 



  De plus, on peut préparer les dérivés do l-alcoylindole-2carboxataidoe répondant à la formule 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 
 EMI29.2 
 dans laquelle Ri i R2e 0 et R? ont les mtmos significations que celles définies ci-dessus$ par alcoylation d'un dérivé d'inàù16-2-oarboxamide répondant à la formule 
 EMI29.3 
 
 EMI29.4 
 dans laquelle lil, R2 et :' ont les mémos significations que celles mentionnées   ci-dessus.   



   Lorsqu'on effectue ce procédé, on transforme le dérivé 
 EMI29.5 
 dlîndole-2-carboxamide (Xb) on un sel de métal alcalin en le traitant on présence d'un agent de condensation approprié, puis 
 EMI29.6 
 on fait réagir le sel métallique obtenu avec un axer+ ,1' -- . - -1/ -- lation. Les composés suivants sont utiles comme agents de condensation appropriés; par exemple, un métal alcalin, un métal   alcalino-terreux,   un hydrure de métal alcalin, un hydrure de métal   alcalino-terreux,   un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal   alcalino-terreux,   un amide do métal alcalin et un amide de métal   alcalino-terroux.   
 EMI29.7 
 



  Le 1,5-diméthyl-µ-phénylindole-2-oarboxamiào, le 1-méthyl-3-phényl-5-triiluorométhylindole-2-oarboxamide, le 5-méthoxy-l-méthyl-3-phénylindole-2-carboxamide le 1-éthyl-5-méthylsulionyl-µ-phénylindole-2-carboxamide, le 1-méthyl-5-néthylsulfonyl-3-phénylindole-2-carboxamido, 

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 EMI30.1 
 la 5éthylsulfo.yl. -m,éthyt..-pônyl:ndo;ae- .r'oxamidax le .-m,thy:l.3-phényl-5tr.:â.aaorraté,indole--oareaca.m.da le r-(o ^fluorophényl))-. méthy.-;:

  3.'uorométhy.a,a.a-carboxamida, le 3-(o-iluorophényl)-1-méthyl-5-méthylsulfonylindole-2- 
 EMI30.2 
 carboxamide, 
 EMI30.3 
 la 5-(o-chlorophényl)-5-diméthylamino-1-méthylindole-2-Qak- 
 EMI30.4 
 boxamide, 
 EMI30.5 
 la 5-diméthô>lamino-1-méthyl-3-(o-trifluDrométhyl)-indole-2- 
 EMI30.6 
 carboxamide. 
 EMI30.7 
 IV - Préparation de dérivés de 2-aminométhylindoles (II) 
 EMI30.8 
 Suivant le procédé de la présente invention, on prépare 
 EMI30.9 
 los dérivés do 2-aminométhylindoles (II) an déshydratant un dérivé d'indolo-2-carboxamido (X) en un dérivé d'indole-2oarbonitrile (XI), dont l'hydrogénation donna le dérivé de 2-rminomthylindoZa (II). 



  Suivant la présente invention, parmi les dêrivée de l-alcoyl-indolo-2-earboxamides (Xa), il y a, par exemple, les 
 EMI30.10 
 oomposés suivantes 
 EMI30.11 
 le 1,5'diméthyl-3-phénylindolo-2-carboxamide, le 1-méthyl-µ-phényl-5-trifluorométhylindole-2-CarboXamide, le 5-méthoxy-1-méthyl-3phényündole-2earboxtni.t le 1-éthyl-5-méthylsulfonyl-3-phénylindolo-à-oarboxamido, le 1-méthyl-5-mthy3sulfony.-.phésyli,ndo.e-^..carboxam.da le 5-éthylsulfonyl-1-méthyl-3-phénylindole-2-carboxamida le 1-mthyl-3-phéuyl-5tri.uorométhylindo&t-2..or,xboxa.m,da le µ-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-trifluorowéthylindole-2oarboxamida, le 3-(o-fluorophényl)-l-méthyl-5-méthyl8ulfonylindole-2'oarboxamido, 

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 EMI31.1 
 le -(o ah.3or,hn3.-a-d.mtlylaB.,-ia6 hyiindoio--orbaa.aaides le .d.à.mtbylamio.o-â.-tii-a(s-tr.'.uaramvtt.yi)itdr3- carboxyamide,

  
Lersqu'un effectue ce procédé, on chauffe un   dériva   d'in- 
 EMI31.2 
 4.fi.a-'.,c:. t?aCailiE3 (X), de préférence en présence d'un agent de déshydratation, pour obtenir un dérivé d'indole-2-carbonitrile (XI).Les composés suivants sont utiles somme agents do déshydratation! par exemple, un halogénure de phosphore tel que l'oxychlorure de   phosphore,   la   trichlorure   de phosphore et le   pentachlorure   de phosphore, ou un chlorure d'acide tel que 
 EMI31.3 
 le chlorure de p-to.un.o suifoy3s le chlorure de méthylsulfonyle, lu chloruru d'acétyle, le chlort#e de th1ony16, Io chlorure de bonzo.yle ct le oarboboaaoacohlrtarc en présence ou on absence d'un solvant inerte. 



   Suivant la présenta Invention, parmi les déviés d'indole- 
 EMI31.4 
 2-carbonitrîles (?Il), il y a, par exemple, los composas ouivantai le 5-méthyl-3-phénylindole-2-carbonitnila, .ct 5-wéthoxy-3a-ph<Inylinàolo-2-canbonitrile, le 6 (ou 8)-m6tho:y-µ-phànylindol -2-carbonitrile, le 5-trifluoromêtbyl-3-phénylindole-2-carbonitriloq le 5-méthyleulfonyl-3-phénylindole-2-carbonitrilej le -éthyisu3tny :-r-phny3lndol--carbonitrile, la 5-diméthylamino-5-phénylindole-2-canbonitrile, le 5-diéthylemino--3-ph6nylindole-2-oarbonitrile, le 5-pipridino-3..phénylindole-2-carbonitrile, le 3-(o-çh3orrphnyl)-5+méthy3indole-2-carbonitrilc, le 3-e-ah3orophény3)-5-mthoxy-.ndolQ-2-orrbonïtri.s, le µ-(o-chlorophényl)-5-diméthylamino-indole-2-carboni%rilo, 

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 EMI32.1 
 le 3-(o-fluorophény.)-méthyliaaso. oc:9'artitr.a le -o-.g.'ltrophé)-métho;

  y-indca3.-2-r. on.tre le -(o-:Pluorophényl)-5-t.,uorométhylindolo-a-carbonitri?. le 3.(o-luo,9ophényl)- méth;iaali'ar...dole--o. hoaaivrio lé> 1,5-din4thyl-µ-phénylindol,o-2-caiboùitxtiley le , ,,.aéthy:i.-.-g3égayâ.ndcl.o-oroa.tri. le 5-méthoJçy-1-môthyl-;-phénylindole-2m-oaZ>b0nib ile> le ,.thyl-.5-méthyleaalfony3--phénp.indole=2-oarbozaitri , le 1-mé t3yl-5-méthylsulf onyl--phénylindo.e-2-oa.rbâitr,3e le -dthy sulfonyL-3-méthyâ-r-ghdny.insria--oaron.tri.a9 la 1.-méthy,--ghdny3.r-trifltaoroaéthy..ndo.a-2-o.rhoaxitr,3oi le - -f .'.ao oabdnyl )-1.-mé t h,yi -tr,fi ao:

  omô hy,indo.o-onr'bonit.io la 3-(o-fluorophén.-ambthyl-aéthylaulfon,ndl-2rrtct.tr.lo, la -(o-ohlorophbnyl)-5-diméthylamino-l-méthylinol-2-oarbo 
 EMI32.2 
 nitrile, 
 EMI32.3 
 le 5-àiméthylamino-1-méthyl-3-(o-trifluoromé'ihyl)-fInàolo-2oarbonitrilo, le ,5-diméthyl--.phonylindola-onrbonitzi, la 5,6-dinôthoxy-3-phénylindolù-2-carbonitrile, le 5-chloro-?-môthyl-3-phénylindole-2-carbonitr11e lu -m6thyl-?-nitro-5'-phénylindola-2oarbonitrile, le 5-méthr7.-3w(p-toly.).ïnào.a--carbp.itri3.e, la 5-mbthyl-3-i,g-m6thoxy ghény3,)-indoJ.e-ocrhonüGx3.r le 5-mdthyl--(pnitraphény3)-.ndo.o-2-carho.tr.la, 
 EMI32.4 
 De plus, suivant la présente invention, on prépare les 
 EMI32.5 
 dérivés do l-alooyl-1ndole-2-oarbonitrilas répondant à la for.

   
 EMI32.6 
 mule 

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 EMI33.1 
 dans laquelle R1'R2, R3 et R7 ont respectivement les mêmes   significations   que colles définies ci-dossus, par N-alcyla- %ion   d'un   dévivé"d'inole-2-carbonitrile répondant à la   for-   mule 
 EMI33.2 
 dans laquelle R1,R2 et F3 ont respectivement les mêmes signi-   fications   que colles définies ci-dessus. 



   Lorsqu'on effectue cette N-alcoylation, on traite le dérivé d'indole-2-carbonitrile   (XIb)   avec un agent d'alcoylation, éventuellement on présence d'un agcnt de condensation approprié, ou après la formation des sels de métaux alcalins, par traitement avec un agent de condensation alcalin. Les composés suivants sont utiles comme agents d'alcoylation: par exempte, un halogénure l'alcyole tel que l'iodure de   méthyle,   le brbmure d'éthyle et le bromure de butyle, un ester alcoyl-aulfurique tel que le sulfata de diméthyle, le sulfate de   diéthyle   ou un alcylester   sulfonique     aromatique   tel que le   paratoluène-   sulfonate de méthyle.

   Les composés suivants sont utiles comme agents de condensation alcalins; par exemple, un métal alcalin, un métal alcalino-terroux, un hydrure de métal alcalin, un 

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 EMI34.1 
 hydrure de métal IllQal;tno...ter.e\Uf: 'i..\;Il bydTo%q<c à6 aê'&3, 9.4,ea lin, un hydroscyde de métal alotl11"''!H3g!.'eux un #id.e 4.9 aetel alcalin et un amide de métal alQalino-'terx'euxe Suivant la présente îwqention, parmi les dérivôe d'indole- 2-Cerbonitriles (XIa), il y a, par exemple, laa composés aut- 
 EMI34.2 
 vants 
 EMI34.3 
 le 15-dim6thyl-,-phénylindole-2cabon1trilat le l-mÓthyl-,-phényl-5-tritluorométhyl1ndolG-2-04bon1trio. le 5-méthoxy-1-méthyl-3-phénylindole-2-aarbonitni.le, le l-éthyl-5-mthylaulfoDyl-'-phénylindola-2-oarbonitr11et le I-méthyl-5-méthylsulfonyl-;-ph6nylindolo-2-oarbonitrilet le 5-éthyl eul.t'ony I-l-mÓ thyl...:

  ?-phénylindole-2-carbon1 t r:J.J. 6. , le I-méthyl--phényl-5-tritluorométhylindolo-2-oarbQn1trile, le 3-(o-fluorphényl)-1-méthyl-5-tri±luorométhylinàolo-2-car- 
 EMI34.4 
 bonitrile, 
 EMI34.5 
 le 3-(o-fluorophênyl)-l-méthyl-5-méthyleulfonylindole-2- 
 EMI34.6 
 oarbonitrile, 
 EMI34.7 
 le ;-(o-cplorophényl)-5-dimétbylamino-l-méthylindole-2-oarbQ- 
 EMI34.8 
 nitrile, 
 EMI34.9 
 le 5-diwéthylamino-1-Réthyl-3-(o-triflUorométhyl)-indole-11- 
 EMI34.10 
 oarbonitrile. 
 EMI34.11 
 Ensuite, on peut préparor faoïlomont le dérivé de 2-amino' 
 EMI34.12 
 méthylindole (II) par hydrogénation d'un dérivé d'indole-2oarbonitrile (XI).

   On peut effectuer l'hydrogénation du dérivé 
 EMI34.13 
 d'indole-2-carbon.itrile (XI) par un prouédé habituel, par exemple, par réduction éleotrolytiquo, réduction au moyen d'un mé- 
 EMI34.14 
 tal alcalin dans de l'alcool, réduction catalytique au moyen de palladium, de nickel ou de platine, réduction par de l'acétate de chrome/alcali ou réduction par des complexes d'hydrures 
 EMI34.15 
 métalliques comprenant l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydruro 

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 do bore et leurs mélange s avec un acide tel que le chlorure 
 EMI35.1 
 d'aluminium, le ohlorure ferrique, la ¯trifluorure de bore, l'acide cblorh3d:l:'ique ou analogues.

   Plus particulièrement, aux points de vue simplicité et sélectivité, la réduction au moyen d'hydrure de lithium-aluminium ou du mélange, par exemple, d'hydrure de lithium-aluminium et de chlorure d'aluminium, de   borohydrure   de sodium et de chlorure d'aluminium, de borohydrure de sodium et de trifluorure de bore ou analogues, est pré-   férée,  
Suivant la présente invention, parmi les dérivés de 2aminométhylindole (II), il y par exemple, les composés suivante: 
 EMI35.2 
 le 2-aminométhyl..5-méthyl-;-phénylindole, le 2-amînométhyl--5-méthox3r-3-phénylindoleg le 2-am1nométhyl.

   (ou 4)-méthoxy-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-5-bromo-6 (ou 4)-méthoxy--phnylindale, le -amiaomdthyl-.3phéngl-5-trituromthylindol, le 2-aminométhyl"3-phényl-6 (ou 4))-trifluorométhylindole, le 2-aminométhyl..5-méthylsulfonyl-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-5-éthylsulfonyl-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-,5-diméthylamino-3-ph6nylindole, le 2-aminométhyl-5-diétbylamino-3-phénylindole, le 2-aminométhyl..;-phényl-5-pipéridino-indole, le -am.nomthyl.3p(o-ohlarophnyl)-5-méthylindole le 2-aminométhyl-3-(o-ohlorophényl)-5-méthoxy-indola, le 2am,aomthyl-.

   (o-chlorophnyl)-..dimthylaino-indo.a, le 2.8:minomdthyl.3-(o-rluoraphényl)-5-mtthy7.indole, le 2-am1nométhyl-}-(o-tluorphényl)-5-métboxy-indole, le 2-aainométhyl-3-(o-fluorophényl)-5-trifluorométhylindole, le 2-aninonéthyl-3-(0-fluorophényl)-5-métllyleulfonylindole, 

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 EMI36.1 
 le 2-aninométhyl-3-(o-fluorophényl)-5-diméthylM4no-indola, le 2-aminométhyl-l.5-diméthyl-3-phénylindolo, le 2-aminométhyl-5-méthoxy-1-méthyl-3-phênylindoleo le 2-wninométhyl1-éthyl-5-méthylsultonyl--phény11ndole, le 2-nminométhyl-l-méthyl-,-méthylsulfonyl-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-5-éthyleulfonyl-l-métbyl-;

  -phénylindole, le 2-aminométhyl-1-néthyl-3-phényl-5-trifluorométhylindolo, le 2-aminométhyl-3-(o-tluorophényl)-1-méthyl-5-tritluorométhyl- 
 EMI36.2 
 indole, 
 EMI36.3 
 le 2-aminométhyl-3-(o-tluarophényl)-1-méthyl--méthylsultonyl- 
 EMI36.4 
 indole ; 
 EMI36.5 
 le 2-aminométhyl-,-(o-chlorophényl)-5-diméthylamino-l-méthyl- 
 EMI36.6 
 indole, 
 EMI36.7 
 le -aminométhyl-5-diméthylamino-l-métbyl-3-(0-tr1tluorométhyl) 
 EMI36.8 
 -indole, 
 EMI36.9 
 le 2-aminométhyl-5,6-diméthyl-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-5,6-diméthoxy-3-phénylindole, le 2-aminomét!hyl'-5-ohloro-7'-'m6thyl-5-phénylindolo;

   le 2-aminomêthyl-5-mêthyl-7-nitro-3-phènylindole, le 2-amînométhyl-5-méthyl-3-(p-tolyl)-Indole$ le 2-amïnométhyl-5-m6thyl-3-(p-mêthoxyphényl)-indole, le 2-aminométhyl-3-m6thyl-5-(p-nitrophényl)'-indole, de même que leurs chlorhydrates, leurs brombdrates, leurs sulfatée et leurs acétates 
 EMI36.10 
 De plus, suivant le procédé de la présente invention, on 
 EMI36.11 
 peut également transformer un dérivé de (th1o)-amide 1ndole- 
 EMI36.12 
 2-carboxylique répondant à la formule 
 EMI36.13 
 

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 EMI37.1 
 dans laquelle R, Rl, n2 et ont respectivement les mlme$ GÎgnifications que celles définies ci-dessus et il représente un atome d'oxygène ou de soufre, en dérivé de 2-aminométhyl-indole   (II).   



   Dans la formule (XIII), lorsque W représente un atome de soufra (c'est-à-dire dérivé de   thioamide     indole-2-oarboxylique),   on prépare le composé   (XIII),   par exemple par réaction du déri- 
 EMI37.2 
 vé d .ndole-2-oar.boxai,.da (XIII) avec du pentasulfure de phos-   phore.   



   On effectue la transformation du dérivé de (thio)-amido 
 EMI37.3 
 indole-2-carboxyl,ique (XIII) en dérivé de 2-amino-méthylindole (II) par réduction   életrolytique,   réduction au moyen d'un métal alcalin dans des alcools, réduction catalytique en présence d'un catalyseur tel qu'un catalyseur de platine, de palladium, de nickel et analogues, ou par réduction au moyen d'un composé complexe d'hydrure métallique.

   Les agents réducteurs particulièrement préféras sont les complexes d'hydrures métalliques, 
 EMI37.4 
 par exemple l'hydrure de 11 thi UJn-" J.w:ü:' .::!. 'Q::- Suivant la présente invention, parmi les dérivés de 2- 
 EMI37.5 
 wninQméthylindolEI (II), il y a, par exemple, les composée suivanta:

   le -aminométhyl--mêthyl-3-rphênyl.ndole, le 2-aminométhyl-5-méthoxy-3-phénylinàole, le 2-aminométhyl-6 (ou 4)-méthoxy-µ-phénylinàole, le 2-aminométhyl-5-bromo-6 (ou 4)-méthoxy-µ-phénylinàole, le 2-aminométhyl-3-phényl-5-trifluorométhylindole, le 2-am4.nométhyl-5-phénàrl6 (ou 4. )-trifluorométhylindole, le 2-aminométhyl-5-méthylsulfonyl-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-5-é%hylsulfonyl-5-phénylindole, le 2-aninométhyl-5-diméthylsmino-3-phénylindolo, 

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 EMI38.1 
 le 2-aminonéthyl-5-àiéthylumino-5--phéayiinàole, le 2-amino!Eéthy-'"pié!yl'-5'"pip3''idino'<'Lndcle9 le 2-amiRométhyl-3-(o-ohlorophnyl)-'5-méthylin.do3.e9 le 2-aminosiéthyl-3-(o-chlorophényl)-5''thoxy<-indels le 2-amino!nôthy3.-3-'(o-chlorophényl)-5-d.mé-t:

  hylamiao-'indol<a, 1 e 2-aminométhyl-3-(o-fluonophényl)-5-mé%hyl,indol.o, le 2-aminométhyl3'-(o-fluorophényl)-5-'Diethoxy"indo3.a le '2-aminométhyl-3-(o-±luorophényl)-5-tlifluorométhylinàoloh le 2-aminométhyl-3-(o-fluorophényl)-5-méthylsulfonylinàole, le  .am.nométhy..3--'luoroph6y1)-â-dimthylam.no.zado.a le -eminométhyZ-1,5-dimëtbyl-3 phë,y..ndole le 2-auinométhy.-5-méthox,y.-méth!.-3-phényliadQla la 2-aminométhyl-1-éthyl--méthrlauxfon,yl3-phén;y.ind.olel le 2-aminométhyl-1-méthyl-5-métbylsulfonyl-3-phénylindoloq le 2-alninométhy7.-5-éthylsulfonyl-3...méthy3-?r-phén,Ylid.o3.ag le 2-aminométhyl-1-.méthyl-3-phényï--trif..orométhrl.ndoâ.t le 2-.aminomëthyl..3-(ofluorophërzyl).l-méthy3..-,.-:

  r.i'haoométia7. 
 EMI38.2 
 indole, 
 EMI38.3 
 le 2-aninométhyl-5-(o.fluorophényl)-1-méthyl-5-méthylaulfonyl- 
 EMI38.4 
 indole, 
 EMI38.5 
 le 2-atninom6thyl-3- (o-chloronhényî)-.d.néthy.ami.o-:métbyl 
 EMI38.6 
 indole, 
 EMI38.7 
 le 2-aminométhyl-5-diméthylamino-1-méthyl-3-fl.triflutcmtyl)- 
 EMI38.8 
 indole, 
 EMI38.9 
 le 2..aminométhyl5,6 dimétbyl i-hénylindo,ay le 2-aminomé hyl-5'6-diméthtxy.-phénylin<3o.e le 2-aminom6thy.-5-ahloro-.?-réthyl...-phény3.indcal8a le 2-aminométhyl-5-Nëthyl-'7"!iitro'-3''phéQylindole le -amnométhyl--5-méthyl-3 tF-'olyl).indo.e 

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 EMI39.1 
 le -am.ncant3ayï,P-métby..3-(p-mthoxyphén,y7)-indole, le 2-aminoéthy-5-mthy--(p-n.trophny,)-indai, de même que leurs chlorhydrates, leurs bromhydrates, leurs sulfates et leurs acétates,
Le composé de 2-aminométhyle (II),

   obtenu par les   procé-   dés ci-dessus, peut être transformé en sel correspondant par traitement avec un acide, par exemple, un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique,   l'acide     bromhydrique,   l'acido sulfurique et l'acide phosphorique, ou un acide organique tel que l'acide acétique. 
 EMI39.2 
 



  De plus, on peut également "''''''A'''+-U8:r 1%", '..1 .g Ra-S ,... -1" dérivé du (tbio)amide de l'acide indole-2-carboxylique, analo- 
 EMI39.3 
 gue à celle employée dans le cas de la N-alooylst10n du décri- vé d'acide indole-2-carboxylique (Ville). 



    V -   Préparation des dérivés de benzodiazépine (I)
Suivent le procédé de la présente invention, on prépare les dérivés de benzodiazépine (I) en faisant réagir un dérivé 
 EMI39.4 
 de 2-aminowéthylindole (II) avec un agent oxydant. 



   Lorsqu'on effectue le procédé de préparation des dérivés de benzodiazépine suivant la présente invention, on fait réa- 
 EMI39.5 
 gir un dérivé de 2-aminométhylindole (II) ou son sol avec un agent oxydant approprié, par exemple, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, un peracide (par exemple l'acide performique, 
 EMI39.6 
 l'acide peracéticue et l'acide perbenzolque)t l'acide chromi- que et le permanganate de   potassium.   L'agent oxydant utilisé dans le procédé de la présente invention n'est cependant pas limité à ceux cités plus haut à titre   d'exemple.   L'anhydride chronique et l'ozone sont les agents oxydants préférés. En règle générale. on effectue facilement la   r6action à   la température ambiante.

   On trouve parfois qu'une température plus élevée ou plus basse est plus satisfaisants. 

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   On peut effectuer la réaction en présence d'un,   solvant.   



  Le choix du solvant dépend de l'agent oxydant   utilisé   et il est choisi.parmi   l'eau,   l'acétone, le tétrachlorure de   carbone,   l'acide acétique, l'acide sulfurique et d'autres solvants. On 
 EMI40.1 
 emploie l'agent oxydant en une quantité etoechiomé'cr1que ou plue. 



   Lorsqu'on effectue l'oxydation on utilisant du   trioxyde   de chrome en présence d'acide acétique, il est   préférable   d'employer une quantité 2-3 fois équimelaire d'anhydride chromique et d'effectuer la réaction à la température ambiante* 
 EMI40.2 
 On dissout un dérivé de 2-aminométhylindole ou son sel% tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le nitrate,   l'acétate   et analogues ou on le met en suspension dans un solvant, puis on y ajoute un agent oxydant, tout en agitant. La réaction est généralement terminée au bout d'environ 24 heures,
On peut séparer le dérivé de benzodiazépine désiré du mélange réactionnel sous forme d'un produit brut, par extraction après neutralisation ou sans neutralisation et par évaporation à sec.

   On peut éventuellement purifier davantage le produit par recristallisation dans un solvant approprié tel que l'éthanol, l'isopropanol et analogues,
Suivant la présente invention, parmi les dérivés de benzo-   diazépine   (I), il y a, par exemple, les composés suivantes 
 EMI40.3 
 la ?-méthyl5phényl.l,-dihydro.-2 1,4'enxodazpinon, la 7-méthoxy--phényi .,-.dihydroi-i,.i9anxodiexfpin-2..onem la 8-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4fbenzodiazépin-2-onoe, la $IüéthOXß ,-.lJroEüo-"'phéilßL-..,3'"fl..ilyd.rQHw.'4-b$lodj.5lpilp, 2-one, la ?-triflU r InôthYl-5->hônYl-1,3-àihydr<-2H-1,4-benzodiazépm-   2-one   

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
 la 6 (ou 6)-trifueï?omthyl-5-phényl'.l,3-dihydro-'SH-l,4-beazcdiezépin-2-one, la ?...méthylsultor1-phén11-17,-d1hydro-2H-l,4-benzod1azépin- 
 EMI41.2 
 2-one,

   
 EMI41.3 
 la ?-étbylsul!orl-'-phényl-l,;-dibydro-2H-l,4-benzod1azép1n-2- 
 EMI41.4 
 one, 
 EMI41.5 
 la ?-dimétbylaroino-5-phényl-l,;-dihydro...2H-l,4-benzodiazépin- 
 EMI41.6 
 2-one, 
 EMI41.7 
 la -?-diéthylamino-,-phényl-l,,-dibydro-2H-l,4-benzodiazÓpin-2 
 EMI41.8 
 one, 
 EMI41.9 
 la 7-pipéridino-5-phényl-l3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2- 
 EMI41.10 
 one, 
 EMI41.11 
 la 5-(o-cbloropbnyl)...?-mthoxy-l,3-dihydro-ZH-l,4-benzod1az- 
 EMI41.12 
 pin-2-one, 
 EMI41.13 
 la 5-(o-chlorophé.nyl)-?-méthyl-l,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazé- 
 EMI41.14 
 pin-2-one, 
 EMI41.15 
 la 5-(o-chlorophényl)-7-diméthylamino-l,,-d1hydro-2H-l.4-banzodiazépin'-2-ona, la 5-(o-tluorophényl)-?-méthyl-1,3-dihydro-2X-1,4-bonzodiazé- 
 EMI41.16 
 pin-2-one, 
 EMI41.17 
 la 5-(o-fluorophényl)-7-'thoxy-l,-dihyd-'-t .4-benzodiazépin-2-ons, la ;

  -(o-tluorophényl)-?tr1tluorométhyl-l,-d1hydro-2H-l.4bentodiazépin-2-cne# la '-(o-tlorophényl)"?-méthylsultonyl-lt-dihydro-2H-lt4bonzodiazépin-2-one% la 5-(o-tluorophênyl)-?-diméthylamino-1,3-dïhydro-2H-1,4- 
 EMI41.18 
 benzodiazépin-2-one, 
 EMI41.19 
 la 1,?diméthyl-5.phényl-lt5d1hydro-2H-l,4-benzodiazép1n.2-one, 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 1<,, '?-iz4<blioty-1-mµtliyl-5--p%Bny>,-i,,µ-tli,hyà o ?ù-1,1S-l;>iiinàiaaé:

  > p.n-2-'oM, la l-6thyl-.?-méthyl8ulfoïl"$-phênyl .l,3-dibyd?o-'SH" 9 benzodiaiépin-2-onw, la 1-méthyl-?-mévhylsulfunyl-5-phépyl-1,$-dihydro-21I-ol,4benzodiazepin-.2-.one, la ?-éthylsulfonyl-1-méthyl-5-phényl-1,3-àihyàro-2X-1,lRobonzo.- 
 EMI42.2 
 diazépin-2-one, 
 EMI42.3 
 la l-méthyl-5-phényl-?-trifl1.lorométhyl-l"...dihydro...2U...l$4- 
 EMI42.4 
 benzodiazépin-2-one, 
 EMI42.5 
 la 5-(o--fluorophényl)-1-néthyl-?-trifluorophényl-1,5-àihydro- 2H-l, ,4-benzodiazépin-2-one la 5-(o-fluorophényl)-1-méthyl...?-méthylaulfonyl-l.-diJd1'0- 2H-l,4-benzodiazépin-2-ono, la 5-(o-chlorophényl)-7-diméthylamino-I-méthyl-l,,-dihydro- 2H-lt4-benzodiazêpîn-2-onet la ?-diméthylamino-1-méthyl-5-(o-trifluot0nébÎiyl)..1,5-4ihydPo- 2H-114-benzodiazépin-2-one, la 7,8-diméthyl-5"phényl-l,3-dihydro-2H-3.

   ,4-beazodiazépin"2* 
 EMI42.6 
 one, 
 EMI42.7 
 la ?,8-diméthoxy-5-phényl-1,µ-àihydro-2H-1,4-benzodiaàépin-2  
 EMI42.8 
 one, 
 EMI42.9 
 la ?-chloro-9-méthyl-5-phényl-1,µ-dihydno-2X-1,4 benaodiaz6pin- 
 EMI42.10 
 2-one, 
 EMI42.11 
 la ?-méthyl-9-nitro-5-phényl-l,,-dihydro...2H-l.4-benzcd1az6p1u- 
 EMI42.12 
 2-one, 
 EMI42.13 
 la 7-'mét!hyl-5-(p-tolyl)-l,3-'dihydro-2H"3.,4-benzodias6pin-2-ona, la ?-méthyl-5-(p-méthoxyphényl)-1,-dihydro-2Hlt4-b4nzod1az6- 
 EMI42.14 
 pin-2-one, 
 EMI42.15 
 la ?-méthyl-5-(p-nitrophényl)-1,5-dihydro-2X-1,4-benzoàiazépin- 
 EMI42.16 
 2-one. 

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   On peut également isoler les dérivés de benzodiazépine (I) obtenue suivant le procédé ci-dessus sous forme d'un sel d'addition acide par traitement avec un acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique ou chronique, ou un acide organique tel que l'acide   maléique;   fumarique, souccinique, formique ou acétique. 



  Exemple 1
A une solution de 16,4 g d'acide phénylpyruvique dans 
 EMI43.1 
 350 ml d'éthanol, 9n ajoute 10,7 g de p-méthylphénylhydrazinet et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes-. 



   Au terme de la   réactiont   on élimine le solvant par distillation pour obtenir presque quantitativement la p-méthyl-phé-   nylbydrazone   de l'acide   phénylpyruvique   sous forme huileuse. 



    Exemple  2 
 EMI43.2 
 A une solution de 16,4 g d'acide phénylpyruvique dans 3,0 ml d'éthanol, on ajoute 12,3 g de p-méthoxyphényihydrazine et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 30 minutes. On sépare lo solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir une p-méthoxyphénylhydrazone de   l'acide     phénylpyruvique   nous forme huileuse. 



   D'une manière analogue, on prépare les composés suivantes 
 EMI43.3 
 la p-tr1tluoroétbylphénylhydrazone de l'acide phénylpyruviquoe, la p-méthylaulfonylph6nylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la p"dimthylamillopbnylbydrazone de l'acide ph6nylpyruviqut,' la P-d1éthylaminc'phénylhydraone de l'acide phénylpyruvique, la p-(l'-'pipérazinyl)phénylhydrazone de l'aoide ph6nylpyruvique, la 3,4-diméthylpxbnylhydrazone de l'acide phénylpyrdvique, la 4-bromo-µ-métb'oxyphénylhydrazone de l'acide ph6nylpyruviquov la p-méthylphénylhydrazona de l'acide o-chlorophénylpyruvique, 

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 EMI44.1 
 la p-méthoxyphényihydrazone de l'acide o-chloaccaphëny3pyreaig,.a' la   p-diméthylaminophénylhydrazone   de l'acide   o-chlorophényl-   pyruvique, 
 EMI44.2 
 la p-méth,

  y7.phénylhydxazane de l'acide o-fluorophénylpyruvique, la p-méthoxyphénylhydrazone de l'acide o-tluorophénylpyruvique, la p-trifluoroaëfhylphényihydrazone de l'acide o-fluorophénylpyruvique, la pméthylBll1tonylphénylhydrazone de l'acide o-fluorophényipyruvique, la p-dimêthylaminaphénylhydrazone de l'acide ofluorophénylpyruvique, la N -méthyl-p-mét;hy7.phénylhydrazone de l'acide phénylpyruvique, la NI-méthyl-y-trifluorométhylphénylbydrazone de l'acide phényl.. pyruvique; la p-eéthylph6nylhydrazone du phénylpyruvate de méthyle, la p-môthylphényihydrazone du phénylpyruvate d'éthyle* Exemple 3
On fait passer de l'acide chlorhydrique sec dans une solution de 82 g de   p-méthylphénylhydrazone   du phénylpyruvate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol anhydre.

   On agite le mélange pendant une heure à 70-75 C On refroidit le mélange réactionnel   à   la glace et on recueille le précipite par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche pou obtenir le 5- 
 EMI44.3 
 mdthy3.--ph6nyl.nda.e-2.oaboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 125-126 C Exemple 4 
 EMI44.4 
 Dans une solution de 25,3 g de pméthylphénylhydraxctat d'acide phénylpyruvique dans 20 ml d'acide acétique; on inlrro- duit de l'acide chlorhydrique anhydre gazeux et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiance pendant deux heures. 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 
 EMI45.1 
 



  Pat filtration! on recueille le précipité obtenu, on le lave avec de l'eau et on le recristailise dans un mélange d'eau et d'acétone pou.r obtenir 18 g d'acide 3-phényl-5-méthyl'-indole -a...carbo711que, Point de fusion 22?'C* 
 EMI45.2 
 D'une manière analogue, on prépare les composés suivantes 
 EMI45.3 
 l'acide 6 (ou 8-méthoxy-'-phény.3ndola-2-carboxyliçua l'acide 5-%rifluvrométhyl-µ-phénylindolo-2-carboxyliqua, l'acide 5-méthylsulfonyl-3-phénylinàole-2-carboxyliquo, l'acide 5-éthy16ulfonyl-µ-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5-diwéthylamino-5-phénylinàole-2-oarboxylique, l'acide 5-diéthylamino-µ-phénylindole-2-carboxylique, 1 ' acide 5-pipériàino-5-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 3'-(o-'chlorophényl)-5*'!néthylindole-2-carboxyliqU8t l'acide '',-o--chlorophényl,-5-méthoxy-indolo-2-caxboacylique l'acide -o-chlorophényl)--diméthylamino-,

  ndole-2-carbaxyli- 
 EMI45.4 
 que, 
 EMI45.5 
 l'acide 3.-o-fluoxophényl)-5.-métüylindolQ-2-carboxylique, l'acide -;oTflutroghnyl-5-méthox.y-indole-2-carboxyli.que, l'acide µ-(o-fluorophényl)-5-trifluorométhylindole-2-carboxy- 
 EMI45.6 
 lique, , 
 EMI45.7 
 l'acide µ-(o-fluorophényl)-5-méthylsulfmnpii=/ni.o-2-carboxylique t l'acide 1,5-àimébhyl-3-phénylindole-2-oarboxylique, l'acide 3--méthyl-3-phényl-5-trîfluorométhylindole-2-carbox7li- 
 EMI45.8 
 que, 
 EMI45.9 
 la 5-méthyl-3-'ph$nyliad9le-'2"carboxylate d'éthyle, le 5-mé%hyl-µ-phénylinàole-é-carboxyla%e de méthyle, le 5-aethyl-'5''ph'ãylindole'-'2-carboxylate de tert-butyle, le -métbrl-3-ph'ny.indoae-carboxy.ato d'éthylet le µ-phényl-5-tr:Lfluorométhylindole-2-carboxylato d'éthyle. 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 
 EMI46.1 
 le 5-méthy.ou2onyi-.gh;

  .r..zdcis-carfioa s d'±%lwle, le 5-éthylsulfonyl-µ-phénfilindol -±-ae>boxylato d'éthyle', le 5ad.néthylamiao-phéx;..neïo3.s--os.rtox;la's d'éthyle; la 5-dithyï,amino-3-phén:,'lindois--ca.bosiats d'éthyle, le 5-(o-fluorophényl)-5-méthylinàole-2+cerboxylate d'éthyle, le 3-(O-fluorophényl)-5-méthoxy-indole-2-carboxylate d'éthyle, le 3-o-'luorophêtaylj-5-tri'luorométhy3i.do.s--osrbocyis.ts d'éthyle, le '-(o-fiuorophényZ-5-méthylsu,ory,indole--cur'cxy.t d'éthyle, le 3 o-chlorophény.)-5-méthpâcy ,ndoâ,o- carbo.s.ts d'éthyle, le 3-(o-ch3.orophlny7,),-diméthylam.n,o.indoâ,e.-2-ca baxy.t s d'éthyle, le 5-bromo-6-méthoxy-3-phérnylindole-2-carboxylate de6thylet le 5-méthyl-µ-(p-tolyi)-indola-2-carboxylate d'éthyle. 



  Exemple 5
Pendant 2 heureson chauffe   à.   75-80 C,une solution de   26,9   g de   p-méthoxyphénylhydrazone   d'acide phénylpyruvique dans 30   ml   d'acide acétique. Lorsque le mélange réactionnel est refroidi, on y ajoute de l'eau.

   On recueille le précipite 
 EMI46.2 
 par filtration et on le recriatal11so dans un mélange d'acétone et d'eau pour obtenir 19,2 g d'acide .5-phénylms-méthoxyB indole-2-carboxylique sous forme   d'aiguilles   incolores* Point de fusion 218 C   Exemple,  6
A une solution de   18   g d'acide phénylpyruvique dans 30   ml   d'acide acétique, on ajoute   10,7 g   de   p-méthylphénylhydrazine   et on chauffe le mélange réactionnel à 75-80 C   pendant   3 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on y ajoute de l'eau. 

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   On recueille le précipité par filtration ot on le   reoris-   tallise dans un mélange d'acétone et d'eau pour obtenir   18,2   g 
 EMI47.1 
 d'acide 3-phényl.-5-méthylindole-2-carboxylique. Point de fusion   227 0.   Exemple 7 
 EMI47.2 
 A une aolution de 18 g d'acide phènylpyruvique dans 30 ml d'acide acétique, on ajoute 3.2,3 g de p-m6thoxyphénylhydratines On chauffe le mélange réactionnel 75-80*C pendant 3 heures* Après refroidissement du mélange réactionnel, on y ajoute de l'eau. 
 EMI47.3 
 



  On recueille le précipité par f41+rnttnm et 0" le vn<, :.tailiae dans un mélange d'acétone et d'eau pour obtenir 17,9 g d'acide 3-phényl-5-mébhoxy-indole-2-carboXylique. 



  Point de fusion 218 C
D'une manière analogue, on prépare les composés   suivants!   
 EMI47.4 
 l'acide 6 (ou 8).-méthoxy-3-phénylindolo-2-carboxylique, l'acide 5-triflUotométhyl-µ-phénylindole-2-carboxyliquo, 1'acide 5-méthylaultonyl-3-phénylindole-2-carboxyliquo, l'acide 5-éthylaiilfonyl-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5-diméthylar.no--phénylindo.a-2-carboxylique' l'acide 5'-diéthylaniino-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5-pipsidino-3-phEzlindole-2-carbox3iquo, l'acide 3-(o-ohl<xophényl)-5-méthylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-ohlorophényl)-5-méthoxy-indole-2-carboxyliquo, l'acide 5-(o-ohlorophnyi).-5-dimthylamino-indols-2-carbox..

   lique, l'acide 3-(o-fluoroph6nyl)-5*'méthylindole-2-carboxylique, l'acide 3-(o-tluorophnyl.)-5-méthoxy-indole..2..carboxylique l'acide 3-(o-tluorophényl)-5-trifluotométhylindolo-2-carboXy- lique, 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 
 EMI48.1 
 l'acide 3-(o-fluorophényl)-5-méthylsulfonylindole-2-carboxçqlique, 1'acide 1,5-diméth>'1-µ=phénylindole-2-cRnboxylique, l'acide 1-zéthyl-j-phénà.1-5-trifluononéthylindole-2-catboxylique, le 5-méthyl--phény1indole..-carboxylate d'éthyle.

   le 5-méthyl--phénylindole-2-carboxylate de méthyle, le 5-méthyl-µ-phénylindole-2-aarboxylate d'éthyle, le 3-phbnyl-5-txifluorométhylizda.es2-çax boxrlate d'éthyle, le 5-néthylsulfonyl-µ-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, le 5-6thylaul.fonyl, 3 phényïirzdole  cax bax,ylato d'éthyle, le 5 -diméthy.amino-5-phénylindola-24carboxy2at$ d'éthyle, le 5-diéthylamino-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle* xap1l?lo q A une solution de 55 g d'alpha-benzylacétoacétate d'éthy. le dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 85 ml d'une solution aqueusa d'hydroxyde de potassium à 50%, puis 500ml d'eau glacée, tout en refroidissant.

   Au mélange refroidi à la glace, on   ajou-   te goutte à goutte la solution do sel de diazonium préparée à partir do 26,7 g de   p-toluidino,   do 100 ml d'acide   chlorhydri-   que concentr.., de 150   ml   d'eau et d'une solution aqueuse   (le   17,9 g de nitrite do sodium dans 60 ml d'eau. On agite le mélange à 5 C pendant une heure et on l'extrait avec de   l'éther.   



  On   sèohd   l'extrait d'éther sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant. On dissout le résidu huileux dans 200 ml d'éthanol et on fait barboter do l'acide chlorhydrique gazeux sec dans la solution. Il a'ensuit une réaction exothermique et on maintient le mélange à 70-75 C au cours du barbotage.   On   laisse reposer le mélange pendant deux heures, Après refroidissoment, on recueille le précipité par filtration, on le lave 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 avec de l'eau   et   on le sèche pour obtenir la 5-méthyl-3-phénylindole-2-carboxyltae   d'éthyle.   Par recristallisation dans de   l'éthanol,   on obtient l'échantillon analytiquo, sous forme d'aiguilles incolores, d'un point de fusion de 125-126 C Analyse pour C18H17O2N;

     Calculés 0   77,39H 6,13 N 5,01 % Trouvé : C 77,53, H 6,04, N   5,01   %. 



    Exemple 9.    



     On   chauffe en solution un mélange de 28,3 g de p-anisidine, de 95   ml   d'acide chlorhydrique concentré et de 120 ml d'eau, puis on le refroidit en dessous de 0 C On ajoute, au mélange,une solution de   16,5   g de nitrite de sodium dans   50   ml d'eau et on agite vigoureusement le mélange, puis on l'extrait avec de l'éther. On sèche l'oxtrait d'éther sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant. On dissout le résidu huileux dans 100 ml d'éthanol anhydre. On fait passor de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans la solution pendant 50 minutes, tout en maintenant la température à 70-75 C  avec   refroidissement par intermittence. On laisse reposer le mélange pendant 2 heures.

   Après refroidissement sur de la glace, on recueille le précipité par filtration, on le lave avec de l'éthanol, puis avec de l'eau et on le sèche pour obtenir du 5-méthoxy-3-phénylinodle-2-carboxylate d'éthyle. Deux recristalisations dans de   l'éthanol   donnent un échantillon analytique, sous forme (l'aiguilles incolores, d'un point de fusion de 120-121 C Analyse pour C18H17O3N: Calculé! C 73,20 H   5,80,   N   4,74 %   Trouvé : C 73,07;

   H 5,61,N   4,50   % Spectre IR V   max     3270;     1655,  1600,   1530   cm-1 

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 EMI50.1 
 D'une manière analogue, on prépare les composés suivants: le -mthyl.-3-Phel.nds e--o.boTZ.a de méthyle le 5-néthyl-µ-phénylindola-2-caTboitylate de tert-buty16& le 3-phényl-5-trifluoroMéthylindclo'-2-oarboxylate d'éthyle;

   le 5-méthylsulònyl-3-phénylindolé-2-oarbox3tlato d'éthyle, le 5-éthylaulionyl-3-phénylindole-2-carboxyla"ù d'éthyle, le 5-dimthylamina--phénylindole-2-oaxboxy,ato d'éthyle, la 5-diéthylamino-µ-phénylindole-2-carboxy,late d'éthyle, le 3-(o-fluorophényl)-5-méthylindole-2-earboxylate d'éthyle, le µ-(o-fluorophényl)-5-méthoxy-indole-2-carboxylabe d'éthyle le µ-(o-fluorophényl)-5-toeifluorométhylindolo-2-carboxylato 
 EMI50.2 
 d'éthyle, 
 EMI50.3 
 le µ-(o-fluorophényl)-5-méthylsulfonylindolo-2-carboxylato 
 EMI50.4 
 d'éthyle 
 EMI50.5 
 le -(o-ohiorophény.)-5-métiaocy3adoïo--saboxy.ato d'éth11e. le 3-(o-chlorophényl)-5-diwébhylamino-indole-11-carboxylata 
 EMI50.6 
 d'éthylo, 
 EMI50.7 
 le 5-.bromo-6-méthoxy-3. phnylindo.c..oarboxrR.to d'éthyle; le 5-méthyl-3-(p-tolyl)-indole-2-canboxylatoe d'éthyle. 



  Exemple 10 
 EMI50.8 
 A une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium dans 10 ml 
 EMI50.9 
 de dïméthylformamidet on ajoute une solution de 14,? g de 3phényl-5-méthoxy-indole-2-carboxylate d' éthylo' dana 40 ml de diméÔhy1foxmamido. 



  On agite le mélange à 20*0 pendant une heure, puis on zig 
 EMI50.10 
 ajoute 8 g d'iodure de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiance. 



  On verse le mélange obtenu dans de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 



   On lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate da sodium. 



   On sépare :Le solvant par distillation pour obtenir un produit huileux.   On   cristallise la produit   huiloux   dans un mélange d'éthanol et d'hexane pour obtenir 11,6 g de 1-méthyl- 
 EMI51.1 
 3-'phényl-5-Béthoxy-indole-2'-carboxylate d ' éthyle. 



  Point de fusion 45-50 C Exemple11
A une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium dans   10   ml 
 EMI51.2 
 de diméthyltormac1da. on ajoute une solution de zizi,9 g de -phény.-5-méthyliaidoio-2-carbc. -.... t ..pî¯ ' , Ganw "" -- # dimêthyllormamides   On   agite le mélange à la température ambiante pondant une heure, puis on y ajoute   8   g   d'iodure   de méthyle. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 heures. On verso le mélange réactionnel dans de l'eau ot on l'extrait avec -le l'éther.   On   lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. 



   On sépare le   eolvant   par distillation pour obtenir un produit huileux,, On recristallise le produit huileux dans un mélange   d'éthanol   et d'hexane pour obtonir la,8 g de   1,5-dimé-   
 EMI51.3 
 thyl-3-phénylindole-2-carboxylato d'éthyle.

   Point de fusion 48-52 C   D'une   manière analogue, on prépare les   composés   suivante.- 
 EMI51.4 
 le 1,5-dimrth3l -phénylindo2c.2-carboxylato de méthyle, le 3-phényl-5-1-mêthyl-trifluorométhyl--indolo-2-carboxylate d'éthyle, le l-méthyl-5-mthylaulfonyl-3-phénylindole-2-carboxylate d'éthyle, 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 le 5-éthylsulfonyl-1-méthyl-3-phénylindole-2-carboxylaito 
 EMI52.2 
 d'éthyle, 
 EMI52.3 
 1 5-dinéthylamino-1-méthyl-µ-phénylindole-2-carboxylate 
 EMI52.4 
 d'éthyle, 
 EMI52.5 
 le 5-diéthylamino-1-méthyl-3-phénylindole-2-oarboxylate 
 EMI52.6 
 d'éthyle, 
 EMI52.7 
 la µ-(o-fluorophényl)-1,5-diméthylindole-2-oarboxyla%o 
 EMI52.8 
 d'éthyle, 
 EMI52.9 
 le 3-(o-fluoroph6nyl)-5-méthoxy-1-méthylindole-2-carboxylate 
 EMI52.10 
 d'éthyle, 
 EMI52.11 
 le 3-(o-fluorophênyl)

  -l-mëthyl-5-'trifluorométhyliadole-S'oarboxylate d'éthyle, le 3-(o-.uorophénya).-1-méthy.-5méthyiuïonyïindolaw' carbmlato d'éthyle, le -(owthlorophénylj..lrmétihylp5-mbth4y-.tdolo--oarb0cy.at 
 EMI52.12 
 d'éthyle, 
 EMI52.13 
 le -f a-oh.oxophbny.}-5-dimêtiy2amiro. l-méthyl.iudol,e--our. 
 EMI52.14 
 boxylate d'éthyle, 
 EMI52.15 
 le 5-bromo-6-méthoxy-1-méthyl-3-pfiénylindol -2-carboxylat;

  o 
 EMI52.16 
 d'éthyle$ 
 EMI52.17 
 le 1,5-âiméthyl-3-(p-tolyl-.ndo.o2..carboxylat d'éthyle, l'acide 1, 5--diaéthyl-3-phéryï3.ndoïo--carbnxylique' l'acide 5-méthoxy-1-méthyl-3-phénylindoie-2-oarboxylique, l'acide 6 (ou 8)-mdthoacy.-1.-méthyl-3-phényiindola-2-oarboa..gues l'acide 1-méthyl-5-trifluorométhyl-3-phénylindole-2-carboityli..

   
 EMI52.18 
 que, 
 EMI52.19 
 l'acide 1-méthyl-5#méthylsulfonyl-3-i,)hênylindcite-2-carboxD,li- 
 EMI52.20 
 quo, 
 EMI52.21 
 1'acide 3.-éthyl-5-môthylsulfonyl-3-phényl.ndoLra-é.-c.rbo.3.- 
 EMI52.22 
 que, 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 l'aoido l-méthr.-5-éthylsulfonyl--phénylindola-2-carboxylique, 1 ' acide --dimthyiam.rio-mtbl--phény.irdolo-.carbox,3iqua, 1 ' acide r ditkylaaafno..i-xiéthyl-3-phnylindolc--carboxyl.que! l'acide 1-méthyl..p,pr,d.aQ-a-phryliadolo--carbaeyhiqusi l'acide 3  o-ch3'rophényl-1, -dimthylir.dol.Q.--carboxylique, l'acide 3-(o-chl<5Tophényi)-5-méthoxy-1-méthylindole-2-carboxylique, l'acide µ-(o-chlbtophényl)-5-diméthylanino-1-méthylindole-2oarboxyliquo, l'acide 3-(o-±luoiophényl)-1,5-diméthylindole-2-cArboxyliquo, l'acide 3-(o-flut'rophényl)-5-méthoxy-1-méthylindole-2-carboxylique.

   l'acide 3-io-.lucsrophényla-1-méthyl-5-trifluorométhylindole- 2-carboxylique} l'acide 3-(o-fluorophényl)'-l-m6thyl-5-méthylsulfonylindole-2carboxylique, l'acide l"éthyl'-5-Néthyl*'3-'phénylindole-2-oarboxylique   Exemple,   12 
 EMI53.2 
 Pendant deux: heures, on chauffe à reflux, un !JI&" """'00'<> '" 20 g de 5-méthoxw3-phênylindola--.caooxylate d'éthyle, de 7,6 g d'hydroxyde de sodium et de   250   ml d'éthanol.

   On refroidit le mélange à 0 C et on recueille le précipité par filtration, on le dissout dans 120 ml d'eau et on l'acidifie aveo 7 ml d'acide chlorhydrique concentrés On recueille le   précipi-   té par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche 
 EMI53.3 
 pour obtenir 16,5 g d'acide 5-méthoxy-3-phénylindole-o2-oar- boxylique sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de   215 0   (décomposition). 



   Par   rocristallisation   dans un mélange d'acétone et d'eau, on obtient le produit d'un point de fusion de 218 C   (décompo-     sition).   

 <Desc/Clms Page number 54> 

 



  Analyse pour C16H13C3N: Calcula  0   71,90 H   4,90, N   5,24 % 
 EMI54.1 
 Trouvé ! C 71,66, il 4.a'3 5,18 $É Exemple13
Pendant deux heures, on chauffe à reflux, un mélange de 
 EMI54.2 
 20 g de -mthy,-phnyzindo3cw c,xo!rzate d'éthyle, de zizi g d'hydroxyde de potassium et de 250 ml d'thanoz..9,;pra élimination du solvant, on dissout la résidu dans   150   ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, tout en vefrei-   dissant.   On recueille le précipité par filtration,   on   le lave avec de l'eau et on le sèche pour quantitativement de l'acide 
 EMI54.3 
 5-méthyl-3-phénylindolo-2-carboxylique* 
Par recristallisation dans de l'acétone aqueuse, on obtient des aiguilles incolores d'un point de fusion de 227 C (décomposition). 



  Analyse pour C16H13O2N: 
 EMI54.4 
 Calculé! 0 6,.7, H 5,22, N 5,5? % Trouvé   C   76,70, H 5,06., N 5,58 %
D'une manière analogue, on prépare les composés   suivants:   
 EMI54.5 
 l'acide 6 (ou 8)-néthoxy-5-phénylindole-2-carboxyliquo, llacide 5-trifluorométhyl-3-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5-méthy.sulfony3-phény3.indoze-2..oarboxyziqu, 1'acide 5-éthyleultonyl-3-phénylindole-2-carboxyliquet 1'acide -diméthy.am,.na-3--phénylindole-..carbox,yJ.ique' l'acide 5-diéthylamino-µ-phénylindole-2-carboxylique, l'acide 5-pipéridino-3-phénylîndole-2-carboxylique# l'acide 3-(o-ohlorophényl)-5-!oéthylindole-2-.carboxyliqua l'acide 3p(b-cYiorophénylj--mthoey-iztdoze-2.oarboeyziqut l'acide 3-(o-chlorophényl)-$-dimétbylamino-indole-2-carboxyli- que, 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 1'acide 3.(o-tluroplényl,

  -5-mëthylindole-2-oarboliquc l'acide µ-(o-fluonophényl)-5-méthoxy-indole-2-carboxylique, 3,'acide 3-(o-fluarophényl)-5-trifluorométhyliBdole"2-oarboxylique, l'acide ' 3"(o-fluc'rophényl)-'5"méthylsulfonylindole-2-carboxylique, 1 acidJ.,S-d.méthy.--Phénylindola--carboxyliqug9 l'acide ! l'-méthyl-3-phényl-5-trifluoromêthylindole-2-oarbo3qy-   lique,   Exemple 14
On chauffe à reflux, pendant une heure, un mélange de 
 EMI55.2 
 18 g d'acide 5-méthyl-3-phénylindole-2-cayboxylique ot de   59,5   g de chlorure de   thionyle.   Lorsque la réaction est achevée on élimine   1'excès   de chlorure de   thionylo   sous pression réduite et   on   mot le résidu an suspension dans du tétrahydro-   turanne   sec.

   On fait barboter do   l'ammoniac   gazeux dans la suspension pendant deux heures, tout en refroidissant à la glace et en agitant. On poursuit l'agitation pendant uno nuit tout en refroidissant à la glace. On filtre le mélange et on concentre la filtrat à sec sous pression réduite pour obtenir un sirop que l'on cristalline par filtration avec de l'éther pour 
 EMI55.3 
 obtenir 13 g do 5 méthyl-µ-phénylindole-2-carboxamide. 



  Par recristalliHation dans un mélange d'acétone et d'eau, on obtient un échantillon analytique d'un point de fusion de   222-223 Ce   Analyse pour C16H14O2N; Calculé; C   76,?8,   H 5,64 N   11,19   % Trouvé : C 76,56, H 5,44 N 10,93   %.   
 EMI55.4 
 



  Spectre IR 1) parliffine : Max 3430, 3150 (large), 1660, 1590 ca""1 

 <Desc/Clms Page number 56> 

   Exemple   15
On chauffe à reflux, pendant 1,5 heure, un mélange de 16 g 
 EMI56.1 
 d'acide 5-méthoXy-3-phénylindole-2o*oarboXyliquo, de 20 ml de benzène et do 21,4 g de   chlorure   de thionyle On élimine le solvant et l'excès de chlorure de   thionyle   sous pression ré-   duite.   Au résidu, on ajoute   100   ml d'éther anhydre et 350 ml de   tétrahydrofuranne,  et on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans le mélange pendant deux heures, tout en refroidissant   à   la glace.

   On agita le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on   la   filtre., On concentre le filtrat à soc sous pression réduite et, par addition d'éthor au résiud, on ob- 
 EMI56.2 
 tient 11,5 g de 5-néthoxty-3-phénylinàol -2-carboxaz4da d'un point de fusion do 180-192 C Spectre IR)   paraffine,   3420, 3150 (large),   1650,     1580   cm-1.

   D'une manière analogue, on prépare les composes suivants:   la   6 (ou   8)-méthoxy-3-phénylindole-2-carboxamide,   
 EMI56.3 
 la 5-trifluoromêthyl-3-phénylindole-2-carboxamidee le 5-méthylsulfonyl-5-phénylinàole-2-catboxRmiàe, la 5-éthylBulfonàl-3-phénylindole-2-oarboXamide, le 5-diméthylanino-µ-phénylindole-2-carboxanide, le 5-diéthylamino-3-phénylindole-2-carboxamide, le 5-Pipéridino-µ-phénylindole-2-carboxmmide, le 3-(o-chlorophényl)-5-méthylinàple-2-carboxa&ide, le -ia-ohloacophén,y,)-5-nthoxy-,zdoo-2-aarboacmmid° le 3-(o-chlorophnyl)-5-dimthylaino-indala-2-carbpxamida le 5-(0.'luoraph6nyl)-5-mthylindola2-orxboxam.da la µ-(o-±luorophènyl)-5-méthoxy-indole-2-car'àoxawido, 10 3-(O-fluorophén3.1)-5-trifluonométhylinàole-2-Cart>oxamiàe, le ;

  -( o-f luaraphnyl)-5-uthylaul'onylind3.a-2-carbtxaan.i,do. le 1 5-d.méthyl-3-phzyl3.ndole-2-carboxami.o 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 
 EMI57.1 
 le l-méthyl-3-phényl-5-tril1uoromthylindola2-carboxamide le r-mthoxy-1-méthyl-3-phénylindola---carboxanm..do, le 1-thy3...mtbyisulony.-3-Tbénylindole-2-.carboxam.ide, le 1-méthyl-5-méthylaultonyl-3-phénylindole-2-carboxamide, le 5-thylsuifanyi-im.thyi-3-phényiindolo-2-carboxamid, le 1-méthyl-3-phênyl-5-trifluorométhylindole-2-carboxamidet le 3-(o-!luorophényl)-1-méthyl-5-tritluorométhylindole-2- 
 EMI57.2 
 carboxamide, 
 EMI57.3 
 le 3-(o-fluorophênyl)-l-méthyl-5-méthylsulfonylindole-2-car-' 
 EMI57.4 
 boxamide, 
 EMI57.5 
 le 3-.o-chlrophâtylj-.!>-dimétiy.amino-1-mthylindole2-carr boxamide, le 5-d.méthy.arni;Za-1-mtthyl..3.-(otrifluoacométhyl)w.ndole-2- 
 EMI57.6 
 carboxamide, 
 EMI57.7 
 le 5,6dimt,y3.-:

  .-phérylirdo.s-.2-carbxau.dQ, le 5,±-d.mthoxy.,-.phrzy.indole--carboxamid, le 5-ohloro-7-mél.*,hyl-3-phénylindole-2-carboxamide, le 5-néthyl-?-nii;ro-µ-phénylindolo-2-carboxamide, le 5-méthrl-3-(P 'tolyl)-.ndo.c-.-a --:ü:3. . le 5-méthyl-3-(p..méthoxyphényl)-indole-o2-carboxamide, le 5-mâthyl-3-(p witrophfnyl)-indoleT2-carboacim3de: , Exem le 16 
 EMI57.8 
 A une suspension de 0,25 g d'hydrure de sodium dans 10 ml 
 EMI57.9 
 de diméthylformamide, on ajoute une solution de 2,5 g de 5méthyl-3-phényliridoli-2-carboxamide dans 30 ml de diméthyliorraamldop On agite le mélange à la température ambiante pon- 
 EMI57.10 
 dant une heure, puis on y ajoute 2 g d'iodure de méthyle. On 
 EMI57.11 
 agite la mélange à 40*C, pendant 4 heures. 
 EMI57.12 
 



  On verse le mélange obtenu dans de l'eau et on. 1'extrait avec du chloroforme. 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 on lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. On sépare le solvant par   distilla-   tion. On cristallise le résidu dans de   l'éthanol   pour obtenir 
 EMI58.1 
 le 1,5-diméthyl-3-phénylinàole-2-caiboxamide. Point de fusions 188-191 C. 



  Exemple 17
A une suspension de 0,25 g d'hydrure da sodium dans 5 ml 
 EMI58.2 
 de diméchy7.trmamïde, on ajoute une solution de 2,6 g de 5méthoxy-5-p ény?Îndole-2-carboxamiàe dans 30 mu do diméthyl... 'ormazn,de, On agite le mélange à ?0 a pendant une heure$ puis on   ajouto   2 g   d'iodure   de méthyle au mélange. On agite la mé-   lango   réactionnel à 30 C pendanb 6 heures. 



   On verse le mélange obtenu dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme. On lave la couche organique avec de l'eau et on la sèche avec du sulfate de sodium. 



   On sépare-le solvant par   distillation,  
On cristallise le résidu dans de l'éthanel pour obtenir 
 EMI58.3 
 le 5-méthoxy-l-méthyl-3-phényHndole-2-carboxamidet Point de fusion 152-155 C
D'une menière analogue, on prépare les composta suivants; 
 EMI58.4 
 le i-wëty.-5 -Phnyl-5 tn;

   :.uor. ométhy l.iudols-2-.oarioxamid le 5-méti.ax,-1.-méthy3-phny3.indolo-2-oarboxamide9 la i-tthyl--5-nthylsulonyï-3--phgnylindole-2-carkaocan.dey le 1-mcthyl 5-néthyïau.îonyl-3-Phay3.indola.2-oarboxam.da le 5-éthylsulfon3.1-1-nethyl-3-phénylindole-2-carboxan4de, l.e l-méthyl-3-phényl-5-trifluorométhylindolo-2-carbo9camide le 3io-luoropbervi)-.-mthyl 5-trifluorométJ.indo.e-2 carboxamide, le 3-(o-fluoiophenyl)-?-néthyl-5-méthylaulfonylindole-2- carboxamide 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 le 3-(O-Ohlorophényl)-5-dim6thylamino-1-méthylindole-2-carboxa-   mide.   



  Exemple 18
On chauffe à reflux pendant 15 minutes, un mélange do 2 g 
 EMI59.2 
 de -méthyl-3-phnylindola-2-carboxamide ùt de 10 g d'oxychlo- rure de phosphore. 



   On filtra le mélange réactionnel refroidi 4 la glace, on le lave avec de l'eau froide et on le sèche pour obtenir 1,6 
 EMI59.3 
 g de 5-méthyl-3-phérylindole-2-oarbonitrile, point de fusion 194-19? Ce Exemple19
On chauffe à reflux pendant 15 minutes, un mélange de 
 EMI59.4 
 2 g de 5-métboxy-phénylin.dolo--carouxumxua et de 10 g d'oxychlorure de phosphore. 



   On filtre le mélange réactionnel refroidi à la glace, on le lave avec de l'eau glacée et on le sèche pour obtenir 1,5 g de   5-méthoxy-3-phénylindole-2-carbonitrilo   d'un point de fusion de 184-188 C
D'une manière analogue, on prépare les composée suivants: 
 EMI59.5 
 le 6 (ou 8)-métho.Ky-3-phénylindoloe-2-carbonitrilo, le 5-trifluoromét hyl-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 5-néthylsulfonyl-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 5-étbyleultonyl-3-phénylindole-2-carbonitriloq le 5-diméthylamino-3-phénylindolo-2-carbonitrila, le 5-diéthylanino..3-phénylindole-2-carbonitrile, le 5-9ipéridino-3-phénylindole-2-carbonitrile, le 3-(9-chlorophéryl)-5-néthylindolo-2-carbonitrile, le -(o-chlorophétyl)-5-méthoxy-i.adole-2-carbonitrile, le 3-(o-chloroDhéryl)-5-dimétbylamino-indole-2-carbonitrilet le j-(o-fluorophényl)

  -5-néthylindole-2-earbonitrile, 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 
 EMI60.1 
 le 3-(o-fluorophényl)-5-mêthoxy-indole-2-carbOnitrilet le 3.(o-fluorophényl)-5-trifluorométhylindole-2-carboaitrile, le µ-(o-fluorophényl)-5-méthylsulfonylindola-2-oarbonitrile, la 1-aâthyl-.-ph$nyl-5-triiuoromtbyl.ndola-2-oarbon,trie? la 5-mbthaxy-1méthy3.3-phénylindole-2-carbonitr.3.$ le 1-éthyl-5-m6thylxulfonyl-3-phénylinàole-2-oarbonitnile, le 1-méthyl-5-néthylsulfonyl-5-phénylindole-2-Qarbonitrile, le 5.thylsulfonyl-1-méthyl-3 phny.indole-2-aarbonit;

  cile, le 3..méthyl--ph6nyl-5tritiuorom6thylindole-ëanrbonitr,.aa le 3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-trifluorométhylindole-2-car- 
 EMI60.2 
 bonitrilo, 
 EMI60.3 
 le 3-(o-fluorophényl)-1.wéthyl-5-métbyl'xulfonglindole-2-oar- 
 EMI60.4 
 bonitrile, 
 EMI60.5 
 le 3-(o-chlorophényl)-5-diméthylawino-1-méthylindolo-2-Oarbo- 
 EMI60.6 
 nitrile, 
 EMI60.7 
 le 5d.néthy.iuui.no-1-méthyl-3-( o-tri.uoromthy3. )-indols 2 ocrbonitrïle' 10 5,6-diméthyl-3phnylindola-2-oarbon3tri., lo 5,6-diméthoxy-5-phénylindole-2-carbonitrile, le 5-ohloro-?-méthyl-3-phénylindole-2-oarbonitrile, le 5-méthyl-?-nitro-3-phénylindolo-2-carbonitrile, le 5-méthyl-3-(p-tolyl)-indole-2-çarbonitrîle, le 5-méthyl-3-(p-méthoxyphényl)-indole-2-carbonitrJ.:

  Leg le 5-méthyl-3-(p-nitrophényl)-indole-2-carbonitrile. 
 EMI60.8 
 Exemple 20 
 EMI60.9 
 A un mélange de 0,9 g de 5-méthyl-3-phénylindolo-2-carb0nitrile, de ? ml d'acétone et de 0,7 ml d'une solution aqueuse d lnydroxyd0 de potassium à z, on ajoute 0,7 ml de sulfate 
 EMI60.10 
 de diméthyle et on agite le mélange à la température ambiante 
 EMI60.11 
 pendant deux hourus. Ensuite, on élimine l'acétone par di8t 1.. lation sous pression réduite. On traite le résidu avec due l' >e,,1. 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 on le filtre, on le lave avec de l'eau et on la sèche pour ob- 
 EMI61.1 
 tenir 10 xdi;néthy.-3-phëny.indols-carboniarils.

   Point dot fusion 120-128 C Exemple21 
 EMI61.2 
 A un mélange do 1,0 g de 5-méthoxy-3-phénylindole-2-oar-   bouitrila,   de le   ml   d'acétono et de 0,8 ml   d'uno   solution aqueuse d'hydroxyde (la potassium à 70 %, on ajoute   0,8   ml de sulfate de   diméthyle   et on   agite   le   mélange à   la température ambiante pendant deux heures. Ensuite, on élimine l'acétone par distillation sous prossion réduite. On traite le résidu avec de   l'eau,   on le filtre, on le lave avec de l'eau et on le sèche pour ob- 
 EMI61.3 
 tenir le 5-néthoxy-1-méthyl-3-phénylindole-2-carbonitrile. 



  Point do fusion 103-110 C
D'une manière analogue, on prépare les composés suivants: 
 EMI61.4 
 le 1-méthyl-3-pliényl-5-brifluorométhylindole-2-carbonitrile, le 5-méthoXY-1-niéthyl-3-phénylindole-2-curbonitrilo, le 1-éthyl-5-néthyleulfonyl-3-phénylindole-2-earbonittilo, le 1-méthyl-5-méthylsulfonyl-µ-phényl-indole-2-caTbonitrile, le 5-éthylBulfonyl-1-méthyl-3-phénylindol -2-carbonitrile, le 3. méthyl-'-phényl-5-triluorométhylinàox-t w-?..,,-,i.-4'm, le 3'-(o-fluorophényl)-l'-méthyl-5-trifluorométhylindole-2carbonitrilo, le 3-(o-fluotophényl)-1-méthyloos-méthylsulfonylindole-2-carbonitrile, 113 3-(o-oh10roph,bnyl)-5-diméthylamino-1-néthylindolo-2-carbonitrile, le 5-diméthylamino-l-méthyl-3-(o-trifluorométhyl)"indolo-2-'   carbonitrile.   



  Exemple 22
A une suspension de   8, 5   g d'hydrure de lithium-aluminium 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 dans 400 ml d'éther anhydre,on ajoute, par   portions, 7 !     de   
 EMI62.1 
 5-méthy,-3-phénylindals-carboxam.ï.de et on chauffe le mélan- ge à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on décompose l'hydrure en   excès   par addition d'acétate d'éthyle et d'éther humide, puis avec de l'eau. On filtre   le   mélange obtenu ot on acidifie le filtrat avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 12 % On recueille le précipité par filtration et on le sè- 
 EMI62.2 
 che pour obtenir du chlorhydrate de 2-aminométhyl'-5-"'méthyl- 3-phénylindole. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient des aiguilles incolores d'un point de fusion de 240 C (décomposition). 



  Exemple 23
Pendant 4 heures et tout on agitant, on   chauffe à   reflux, un mélange de   11,1   g d'hydrure de lithium-aluminium, de 400 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de   9,7 g   de   5-méthoxy-3-phé-     nylindole-2-carboxamide.   Après avoir laissé reposer pendant une nuit à la température ambiante, on ajoute 130   ml     d'eau,   goutte à goutte, au mélange réactionnel*   On   filtre la mélange obtenu et on concentre le   filtrat   sec sous pression réduite* On dissout le résidu dans 40 ml   d'éthanol   et on le traite aveo de l'acide chlorhydrique   éthanolique.   Après avoir laissé reposer pendant doux heures à la température ambiante,

   on concentre le mélange ot on ajoute de   l'éther.   Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration pour obtenir 
 EMI62.3 
 le chlorhydrate du 2-aminométhyl-5-méthoxy-3-phénylindole d'un point de fusion supérieur à 300 C,
D'une manière analogue, on prépare les composés suivantes le   2-aminométhyl-6   (ou   4)-méthoxy-3-phénylindole,   
 EMI62.4 
 le 2-aminométhyl-5-bromo-6 (ou 4)-méthoJç/-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-3-phén-yl-5-trifluorométhylindole, le 2-aminométhyl-3-phényl-6 (ou 4)-triâluorométhylindo.a, 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 le 2-aminométhyl-soométhylsulfonyl-3-phénylindolv, le 2-aminomêthyl-5-éthyleulfonyl-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-5-diméthylanino-3-phénylindole, le 2-sminonéthyl-5-diéthylanino-3-phénylindolo,

   la 2-aminométhyl-3-phényl-5-Pipéridino-indole, le .am.nométhyi-3-(-oàlorophnylj-5-méthylinàola' le 2-aminométhyl-3-(o-chlorophbnyl)-5-méthoxy-indle, le 2-aminométhyl-3-(o-ohlorophényl)-5-dimé%hylamino-indole, le 2-aminométhyl-3-(o-fluorophényl)-5-méthylindole, le -aminomthyl 3-(otluorophdnyl)-5-méthcxy-inàola, la ,-rxm3.nométhyl-3-io-luorophészyl)-5-r.l;

  nrnmthy7".ndnl,8, le c-aminomcthyl-3o-fluorophényl)-.-néthylsultonylindolat le -aminomthyl-3- (o-fluorophEnyl)-5-üméthylamino-,ndole, le 2éuni.nométbyl l, 5-diméthyi-3.-phénylindolo, la 2-aminométhyi-5-méthoxy-1rabthyl-5-phnylindolo, le 2-aminométhyl..l-éthyl-5-méthylsulfonyl-3-phénylindolo, le 2-emiuométhyl-1-mdthyl-5-mthy.cultonyl-3-phbnylitdolo le ?aminon6thyl.5-thyleuxtonyl-1-méthyl-3-phnyl3ndolo, le -amiaQméthylx-mthyl-5-phnyl-5-tritluoromëthyl.ndol,o, le 2-aminombthyl-3-(o-fluorophényl)-1-méthyl-5-trifluorométhyl- 
 EMI63.2 
 indole, 
 EMI63.3 
 le 2-amino-3-(o-i'luoroph6nyl)-1-méthyl-5-néthylsulfonylindolo, le 2. ;

  minomthyl..3-(o-ahiorophényl)-5-diméthylamino.-1-r&thyl- 
 EMI63.4 
 indole. 
 EMI63.5 
 la -2-aminométhyl-5-diméthylamino-l-mÓthyl--(o-tritluorométhy1' 
 EMI63.6 
 indole, 
 EMI63.7 
 le -umi.mométhyl.,6-diméthyl--phrylindola, le 2-aminonéthyl-5,6-dinéthoxy-3-phénylindol , le 2-aminométhyl-5-ehloro-7-méthyl-3-phénylindoloq 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 le 2-wninométhyl-5-méthyl-?-nitro-3-phénylindolo, la 2-aminométhyl-5-méthyl-3-(p-tolyl)-indole, le -aminométhyl-5-mdthyl-.(p-méthephényl)-indole lo 2-aminométhyl-5-môthyl-3-(p-nitrophènyl)-indole, do même que loura   chlorhydratos,   leurs   bromhydrates,   leurs sulfates ot leurs acétates. 



  Exemple 24
A une suspension de 2 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 300 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte, 3,5 g de 
 EMI64.2 
 5-méthoxy-1-méthyl-µ-phénylindolJ-2-carbonitrile, tout en agitant. Après addition, on chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures. 



   On refroidit le mélange réactionnel avec de la glace et on ajoute, goutte à goutte, de l'eau au mélange. On sépare la couche   d'éther,   oh la sèche sur du sulfate do sodium et on sépare le solvant par distillation pour obtenir 3,2 g de 2- 
 EMI64.3 
 aminométhyl-'5-méthoxy"3tphénylindole. A une solution de 8<" aminométhyl-5-Béthoxy-l-naéthyl-3-phénylindole dans de l'éther, on ajoute de l'acide chlorhydrique   à   10% et on agite le mélange. 



   On recueille le précipité par filtration pour obtenir 
 EMI64.4 
 du chlorhydrate do 2-aainométhyl-5-méthoxy-i-wéthyl-3-phénylindole. Par rocristallisation dans de l'éthanol, on obtient des   cristaux   d'un point do fusion supérieur à 300 C. 



  Exemple25
A une suspension de 2 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 300 ml d'éther, on ajoute goutte à goutta 3,6 g de 1,5- 
 EMI64.5 
 d,m3thyl-3-phénylindol--carbonitriln' tout en agitant. 4près l'addition, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange réactionnel avec de la glace 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 et on ajoute de L'eau au mélange. On sépare la couche d'éther, 
 EMI65.2 
 on la sèche sur ,iu sulfate de sodium. A la solution d'éther, on ajoute de l' a,3.de chlorbydr1Q.ue à los  et on agite vigoureu- 
 EMI65.3 
 semant le mélange On recueille le précipité par filtration pour obtenir 
 EMI65.4 
 du chlorhydrate ne 2-aminoméÉhy1-1,5-dinéthyl.µ-phénylindole. 



  ?oint de fusion 260-270"C (décomposition). 
 EMI65.5 
 



  D'une manière analogue, on prépare les composés suivante! 
 EMI65.6 
 le 2-aminométhyl"6 (ou 4)-méthoxy-3-phénylindole, le 2-aninomôthyl..5-bromo-6 (ou 4)-méthoxy-3-phénylindole, le -am.nométhyl3-phnyl-5-trifluoromthylindolo' le 2 amitométhylâ-phényl-f (ou 4)-trifluorométhylindole, le -aminométhyl5-méthylsulfony,..3-phénylindole, le G-chuLLnoiQthyl'S-l3thy.i.sti.l.oiii%1 wx .#'.j..1, le -aminomthy.-f-dimth;

  plamino-3-phénylindole, le -aainométhyl-5-dithylamino.-3-phén,Ylindole, le 2-aninométhyl-,3 phényl-5-pipôridino-indole, le c-aminoméhyl-3-(o-chlorophényl)-5-méthylindo3.' 10 2-aminométhyl,,'3-( o-chlorophényl )-5-méthoxy-indole, le 2-aminométhyl-3-(o-chlorophényl)-5-diméthylamino-indole, le 2--am3.nométhyl--(o-fluorophnyl)-5-méthylïndole, le 2-.aminométhyl--(oTfluorophzyl)-5-méthaxy-indole le 2-aminométhyl-3-(o-fluôrophényl)-5-trifluorométhylindole, le 2-aminométhyl-3-(o-fluorophènyl)-5-méthyleulfonylindolet le 2-aminométhyl-5-(o-fluorophényi)-5-diméthylamino-indole, le 2-aminométhyl-5-méthoxy-1-néthyl-3-phénylindole, le 2-aminométhyl-1-éthyl-5-méthyleulfonyl-3-phénylindoloq le 2-aminométhyl-1-néthyl-5-néthylsulfonyl-5-phénylindole, le 2-aminométhyl-5-éthylaulionyl-1-méthyl-3-phénylindole,

   le 2-aminométhyl-l-méthyl-..phényl-5-tritluorométhylindole, 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 le 2-aminométhyl-3-(o-tluorophényl)-1-méthyl-5-%rifiUotométhylindole, le 2-am.n,ométhyl-..(o+.luorophny,l)-.-méthy,--mthyular.indole, le 2-oednométhyl-3-(o-chlorophényl)-5-dinéthylanino-1-néthylindole, le 2-aminom6thyl-5-diméthylamino-'l-méthyl-3-'(o-trifluorom'Hhyl) -indole, le ..aminomtnyi-5,s-.d.mthy..-3-.hnrlindo.e, le 2-aminonéthyl-5,6-diné%hoxy-3-phénylindole, le -aminométhy. S-chloro-?-méthyl-3-Pn3'indola le 2-am.nomthyl-5 mthyl-?--n.itro-3 phény,:ndoie, le 2-aminométhyl-5-méthyl-3-(p-tolyl)-indole, le 2-aminométhyl-5-méthyl-3-(p-méthoxyphényl)-indole, le 2-aminonéthyl-5-méthvl-3-(p-nitrophényl)-indole. 



  Exemple 26
On agite à la température ambiante, un mélange de 1,9 g 
 EMI66.2 
 de chlorhydrate do 2-aminomthyl-5.-méthyl-3-phénylind.ag de 40   ml   d'acide acétique glaoial et de 25 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Lorsque la réaction est achevée, on rend le mélango réactionnel basique avec de   l'eau   ammoniacale et on l'extrait avec de l'éther. On extrait l'extrait d'éther avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%, on le rend basique avec de l'eau ammoniacale, on l'extrait avec de l'éther, on le sèche sur du sulfate do sodium, puis on élimine le solvant sous pression réduite, On recristallise le résidu   dans   de 
 EMI66.3 
 l'acétone pour obtenir de la ?méthylSaphriyl-1,3-dihydrc 2H.. 



  1,4..'benzodiazin-c-ona d'un point de fusion de 2C?9-21Q C, 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 Exemple 27
On ajoute goutte à goutte, une solution de 3 g d'anhydride chromique dans 3 ml d'eau, tout en refroidissant, à un mélange 
 EMI67.1 
 agité do 3 g de ohlorhydrate de 2-ominométhyl-3-phényl-5-méthyl- indole et   de   30 ml d'acide acétique glacial.   On   agite le   mélan..   ge à la température ambiante pendant une nuit. On   dilue   le mélange réactionnel avec de l'eau, on le rond basique avec de l'eau ammoniacale et on l'extrait avec do   l'éthor.   On sèche l'extrait d'éther sur du sulfate de sodium ot on élimine le solvant sous pression réduite.

   On   rocristalliso   le résidu 
 EMI67.2 
 dans do l'acétone pour obtenir 1q ^ -^ro --phény7.-1,;-dihydro- 2H-l'4..benzodiapin-rone d'un point do fusion de 210-211 0. 



  Exemple 28
A un mélange de 3 g de chlorhydrate de   2-aminoéthyl-5-   
 EMI67.3 
 méÉhdxy-1-méthyl-µ-phénylindole et de 30 ml d'acide acétiquo, on ajoute goutte'   à   goutte une solution de 3 g d'anhydride chromique   dans 3   ml d'eau à 10 C. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réaotionnel dans une grande quantité d'eau, on l'alcalinise   avec   de l'ammoniaque aqueuse, ut on l'extrait avec de l'éther. 



     On   sèche la. couche d'éther sur du sulfate de sodium et on élimine la sclvant par distillation. 



   On cristallisa le résidu dans de l'isopropanol pour ob- 
 EMI67.4 
 tenir la ..mêthcacy-1-m6thyl--phényl.-1, j-dihydro-ü-i,tybouzo-   diazépin-2-one   d'un point do fusion de 112-120 C
D'une manière analogue, on prépare les composés suivants: 
 EMI67.5 
 la 8-méthoxy-5-j:hényl-l,3-dihydro-2H-l,4-bonzodiazépin-2-onot la 8.mtthox,-'=troraa-5-phny.-1,;

  -dihydxoAH-i,+-bvnzodirzpin-2-ono, la 6 (ou 8j-tr.fluoronéthyl-5-phéryl-1,-dihydro-2H-l,+-bsnxo- diseépin-2-non, 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 
 EMI68.1 
 la ?-mthyîaui'onys-5phnyi-à,--dihydro-H-3.'oa.zod.aaiw- 2-ono, la ?-dimbhy.rzm.no- phny..-,5-di.hydro-I-.,s.bsnzodia6pin 
 EMI68.2 
 2-one , 
 EMI68.3 
 la ?.-di.hylamino-5-pnyi-1,3-d.ihydro2i-.,-banzod.azpâ.r-one, la ?-pipénidino-5-phényl-1,µ-dihydi,o-2H-1,4-benzoàiazépin-2ons, La 5 (o-ohioroph6ny.)-?-mthoxy-1,3-d.hydcor-,e.benod.az- 
 EMI68.4 
 pin-2-one, 
 EMI68.5 
 la 5-(o-ahiorophényi)-?.-mthyl-.,3-.ihydro-H..,4.

   banzociazb pin-2-one, la 5-(o-chlotophényl)-?-dinéthylamino-1,3-dihydro-2H-1,+-benzodiazpin-2-pna la 5-(o-iluorophényl)-?-méthyl-1,µ-dihydro-2H-1,4-benzodiazé- 
 EMI68.6 
 pin-2-ono, 
 EMI68.7 
 la 5-(0-.l.ua.rophnyl.)-?-méthocy.-3.,5-dihydo-2H-i,F..'bsnzodiaz 
 EMI68.8 
 pin-2-one, 
 EMI68.9 
 la 5-(o-âluorophnyl)-7-mthyisu.fony3.-,,5-d.hydro-2H-.,+.. benzodiazépin-2-one la 5-(o-'luoroph#ny7.)-7-dimGhylamino-i9r-dhydrQ.I-l,+. bonzodiaz6pin-2-one, la y?-dimthyz-5-.phry.-1,-dirydro-2z-.,+-bnod.aZp.n-A ona, la ?-méthoxy-1-'nthyi.r5-phnyl-1,-dib.ro.-2H..,4..benodiax 
 EMI68.10 
 pin-2-one, 
 EMI68.11 
 la 1-éthyl-?-néthylsulfonyl-5-phényl-1,3-àihydro-2H-1,'k-benzo- 
 EMI68.12 
 diazépin-2-ono, 
 EMI68.13 
 la ,-oiyl-?-mthy.eul'onyZ-5-pï.rl-,3-a.ihaa-2i-,-.

   bonzodiazépîn-2-onot 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
 EMI69.1 
 la .3thy.ulapn,w-I-méthy.-5-phényl-l'3-dihydro-2H-.,t--benzodiazépin-2-one, la 3..-méihyl--phEinyi..-trif3uorométhyl-1,3-dü,ydro-H-l,+-benzo. 
 EMI69.2 
 diezépin-2-onu, 
 EMI69.3 
 la 5--(o-fluorophÉinyl)-l-méthyl-7-trifluorophényl1,5-dihyd:

  ro- 2H-I,4-benzodiazéopin-2-one, la 3-( p..fluoroph nyl )- --méthy3.-7-n6 4hy18ulf onyl-1,3-dihydro- 2X-1,4-bcnzodiazépin-2-one, la -o-ohlorophényl)--d.wéthy3traina-1-mëthy3.-7,3-dihydro-2Il ,1>-benzodinzôpin-2-ono, la .d.i.méthy7..a.m.no-1-méthyi.-5-(o-trifluo.ronéthyl)-1,3-d.hydroH-1,4-tanzodiazépin--pna, la ,8-.diméthyi-.5-phényl-1'3-dihydro-2H-1,4-bonzodiazépin-2-.

   
 EMI69.4 
 on, 
 EMI69.5 
 la ?,8-diméthoxy-5-phényl-1,µ-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2- 
 EMI69.6 
 ono, 
 EMI69.7 
 la -ohloro--méthyl-5-pkény-1,3-dir.,yaro 2H-.,4-bonzodiazépin- 
 EMI69.8 
 2-ona, 
 EMI69.9 
 la '?.-méthrl-9-nitr.--phly1-1,3-dihydro-.2H--a.,..benza.zept- 
 EMI69.10 
 2-one, 
 EMI69.11 
 la 7-métbyl-5-(p-Goolyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one, la ?-môthyl-5-(p-iùéthoxyphényl)-1,µ-dihydro-2H-1,4-benzodiazépîn-2-onal la -.mthyl-5-(p-nitrophényl)-1,3.dihydro-H-.,4-bunzodiazépin- 
 EMI69.12 
 2-one.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule EMI70.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, un groupe halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcyl-sulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupu dialcylamine de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridino, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène, un groupe alooyle, un groupe alcoxy ou un groupe halogénoalocyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle,

   alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé on ce qu'il consiste à fairo réagir un dérivé de 2-aminométhylindele répondant à la formule EMI70.2 <Desc/Clms Page number 71> dans laquelle R, R1, R2 et R ont respectivement les mômes si- gnifications quo celles définies ci-dessus, ou son sel, aveo un agent oxydant.

   2. Procédé de préparation de dérivés de bonzodiazépine répondant à la formule EMI71.1 dans laquelle R représenta un atome d'hydrogène ou un groupa alcoyle de 1 à 4. atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénoalcoylo de 1 à 4 atomes do carbone, un groupe alcoyl-sulfonyle de 1 à 4 atomùs de carbone, un groupe dialcoylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridino, R2 représonto un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoylo, alcoxy ou halogénoalcoyle do 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hy- drogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle,

   alcoxy ou halog6- noalcoylo do 1 à 4 atomes do carbone, caractérisé on ce qu'il consiste à hydrogéner un dérivé d'indole-2-carbonitrile répon- dant à la formule EMI71.2 <Desc/Clms Page number 72> dans laquelle R' R1, R2 et R3 ont respectivement! les mêmes significations que celles mentionnées ci-dessus, après sa 1alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylindole répondant à la formule EMI72.1 dans laquelle R, R1,R2 ot R3 ont rospoctivement les mêmes ,significations que celles définies ci-dessus, puis faire réagir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (Il), ou son sel, avec un agent oxydant.

   3. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépino répondant à la formule EMI72.2 dans laquelle R représenta un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle do 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcyle, alcoxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone;

   un groupo alcylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un <Desc/Clms Page number 73> groupe dialocylanine de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridine, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupa alcoyle, alcoxy ou halogéno- alcoylo de 1 à 4 atomos de carbone, caractérisé en ce qu'il consista à chauffer un dérivé d'indole-2-carboxanido répondant à la formule EMI73.1 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement los mêmes significations que celles définies ci-dessus, après sa 1-alooyl ation éventuelle,

   pour obtenir un @@@@ -2-carbonitrila répondant à le formule EMI73.2 <Desc/Clms Page number 74> dans laquelle R, R1, R2 et R3 ext respectivement les Bornes significations que collas définies ci-dessus, hydrogénr le dérivé d'indole-2-carbonitrile obtanu, sprÇs sa a-alcoylatiou éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylinodole répondant à la formule EMI74.1 (II) dans laquelle R, R1.R2 et R3 ont respectivement les mêmes si- gnifications que collas définies ci-dessus, puis faire réagir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (II), ou son sol, avec un agent oxydante 4,

   Prooédé de préparation de dérivés de bonzodiazépine répondant à la formule EMI74.2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alooxy, halogenoalcoyle de 1 à 4 atomes do carboao, un groupe alcoylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe <Desc/Clms Page number 75> dialcoylamino de 1 à 4 atomes do carbone ou un groupe pipri- dino, R2 roprésante un atome d'halogène ou d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle do 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atomo d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un dérivé de (thio)anide d'acide indole- 2-carboylique répondant à la formule EMI75.1 dans laquelle R, R1,R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que Celles définies ci-dossus et W représente de l'oxygène ou dit soufre, après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylindele répondant à la formule EMI75.2 <Desc/Clms Page number 76> dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement los mêmes significations que celles définies ci-dessus, puis te.ire réagir lo dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (II), ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzo- diazépino de formule (1) 5.

   Procédé de préparation de dérivée de benzodiazépine répondant à la formule EMI76.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alooyle de 1 à 4 atomes do carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle do 1 à 4 atomos de carbone un groupe dialcoylamino de 1 à 4 atomes do carbone ou un groupe pipéridino, R2 représente un atomo d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalocoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérisé en ce qu'il consiste à fairo ragir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI76.2 <Desc/Clms Page number 77> dans laquelle R, R1,R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dossus' ou son dérivé réactif avec de ].'ammoniaque, après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d'indole-2-carboxyamide répondant à la formule EMI77.1 dans laquelle Et R1 R2 ot R3 ont respectivement les mêmes significations quo celles définies ci-dessus, chauffer le dérivé d'indolo obtonu de formule (X), après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d'indolo-2-carbonitrile répondant à la formule EMI77.2 dans laquelle R, R1,

   R2 et R3 ont respectivement les mêmes si-. gnifications que celles définies ci-dessus, réduire le dérivé d'indole-2-carbontrile obtenu de formule (XI), après sa 1-alcoylation éventuelle, en dérivé de 2-aminométylindole répondant à la formule <Desc/Clms Page number 78> EMI78.1 dans laquelle R, R1,R2 ot R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dassus, puis faire réagir le dérivé de 2-aminométhylindols obtenu de formule (11), ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de bonzodiazépino de formule (I), 6.

   Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule EMI78.2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alooyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alooxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino de 1 à 4 atomes de carbone un ou groupepipéridino, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hy- drogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy ou halogé- <Desc/Clms Page number 79> noalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide indole-2-oarboxyliquu répondant 4 la formule EMI79.1 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que colles définies ci-dessus, avoc un agent d'halogénation, après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obte- EMI79.2 nir un dérivé d'hclogénuro indo3.e-2-ccrboxyliquG répondant à la formule EMI79.3 EMI79.4 dans laquelle R, nl, R et R3 ont respectivezont les mûmes significations quo celles définies ci-dessus et Hal représente un atome d'halogéne, fairo réagir le dériv6 d'halogénuro indolo- 2-oarboxyliquo obtenu avec do l'ammoniaque, après sa 1-alcoylation éventuelle,

   pour obtenir un dérivé d'indole-2-oarboxamide répondant à la formule <Desc/Clms Page number 80> EMI80.1 dans laquelle R, R1,R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que oolles définies ci-dessus, chauffer la dérivé d'indole-2-carboxamido obtenu de formule (X), après sa 1-alooylation évontuolle, pour obtenir un dérivé d'indole- 2-carbonitrile répondant à la formule EMI80.2 dans laquelle R, R1,R2 ot R ont respectivement les marnée significations que celles définies ci-dessus, hydrogénez- la dérivé d'indolo-2-carboitrile obtenu de formule (XI), après sa 1-alcoylation éventuelle,

   pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylindolo répondant à la formule EMI80.3 <Desc/Clms Page number 81> dans laquelle R, R1,R2 et R3 ont respectivememnt les mêmes significations que selles définies si-dessus, puis faire réagir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (11), ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir un dérivé de bonzo- diazépine de fornule CI).

   7- Procédé ,de préparation de dérivés de bezodiazépine répondant à la formule EMI81.1 dans laquelle R :représente un écorne d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un grou- pe dialcoylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipé- ridno R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R représente un atome 'hydro. gène ou d'halogène ou un groupe alcoylo,

   alcoxy ou halogéno- alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer un dérivé d'ester d'acide indola-2- carboxylique répondant à la formule EMI81.2 <Desc/Clms Page number 82> dans laquelle R, R1 R2 et R3 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus et R6 représente un groupe alcoyle do 1 à 4 atomes do carbone, après se 1--alcoylation éventuelle, en un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI82.1 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement Ion mêmes significations que celles définies ci-dessus, faire réagir le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu de formule (VIIIb) ou son dérivé réactif,

   après sa 1-alcoylation éventuelle, avec de l'ammoniaque et ensuite,éventuellement, faire réagir les composés obtonus aveo du pentasulfure de phosphore pour obtenir un dérivé do (thio)amide d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI82.2 <Desc/Clms Page number 83> dans laquelle R, R1,R2, et R3 ont respectivement les mêmes significations quo celles définies i-dessus, W représente un atome d'oxygène ou,-.de soufre , réduire le dérivé d'acide indole-2-carboxyliquo obtenu de formule (XIII), après sa 1alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminomé- thylindole répondant à la formule EMI83.1 dans ,laquelle R, R1,

   R2 ot R3 ont respectivement les mêmes significations que colles définies ci-dessus, puis faire réagir lu dériva do 2-aminométhylindole obtenu de formule (II) ou son sol, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzodiazépine do formule (1).

   8. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule EMI83.2 <Desc/Clms Page number 84> dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénalocle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoylaulkenyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridino R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle,

   alcoxy ou halogé- noalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à transformer un dérivé d'ester d'acide indole-2carboxylique répondant à la formule EMI84.1 dans laquelle R, R1,R2 et R3 ont les mêmes significations que colles définies ci-dessus et R6 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de oarbono, après sa 1-alcoylation éventuelle, on dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI84.2 <Desc/Clms Page number 85> dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont los mêmes significations que celles définis ci-dessus, faire réagir le dérivé d'aoido indole-2-carboxylique obtenu de formula (VIIIb) avec un agent d'halogénation, après sa 1-alcoylation éventuelle,

   pour obtenir un dérivé d'halogénure indole-2-carboxyliquo répondant à la formule EMI85.1 dans laquelle R, R1,R2 et R3 ont respectivemont les mtmos significations que celles définies ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, faixe réagir l'halogénure indola-2-carboxylique obtenu avec de l'ammoniaque, après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d'indole-2-carboxamide répondant à la formule EMI85.2 dans laquelle R, R1,R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que-celles définies ci-dessus, réduire l'indolo- <Desc/Clms Page number 86> 2-carboxamide obtenu de formule (X), après sa, 1-alcylation éventuelle,

   pour obtenir un dériva do 2-aminométhylindole répondant à la formule EMI86.1 dana laquelle R, R1 R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations quo celles définies ci-dessu, puis faire réa- gir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (II) ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzodiazépine de formule (I) 9.

   Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule EMI86.2 dans laquelle R représenta un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alooyle, alcoxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de oarbone. un groupe alooylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe <Desc/Clms Page number 87> dialcylameine de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridino, R2 représente un ' atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomos de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle do 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide phénylpyruvique répondant à la formule EMI87.1 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupa alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R3 a la mêmes signification que celle définie ci-dessus, avec un dérivé de phénylhydrazine réponde.nt à la formule EMI87.2 dans laquelle R, R1 et R2 ont respectivement les mêmes significations que colles définies ci-dessus, pour obtenir un dérivé d'acide indolo-2-carboxyliquo répondant à la formule <Desc/Clms Page number 88> EMI88.1 dans laquelle R, R1,R2, R3 et R4, ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus,

   transformer évantuellement le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu (VIII), après sa 1-alocylation éventuele, pour obtenir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI88.2 dans laquelle R, R1 R2 et R ont respootivement les mêmes significations quo celles définies ci-dessus, faire réagir lo dérivé d'acide indele-2-carboxylique obtenu de formule VIIIb ou son dérivé réactif, avec de l'ammoniaque et ensuite, éven- tuullumont faire réagir le produit réactionnel avec du pentasulfure de phosphore, après sa 1-alooylation éventuelle, pour obtenir un dérivé do (thio)

   amide d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI88.3 <Desc/Clms Page number 89> dans laquelle R, ni$ R3 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus et W représente un atome d'oxygène ou de soufre, réduire le dérivé d'acida indole-2-carboxylique obtenu du formulo (XIII), après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylindole répondant à la formule EMI89.1 dans laquelle R, R1, R2 et R ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, puis fairo réagir le dérivé,,de 2-aminométhylindole de formule (II) ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzodiazépine de formule (I).

   10. Procédé de préparation do dérivés de benzodiazépine répondant à la formule EMI89.2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomus de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, <Desc/Clms Page number 90> un groupe alcoylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone ;

   un groupe dialcoylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pigé- ridino, R2 représente un atone d'hydrogène ou d'halogène!un groupe alcoyle, alooxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydro- gène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénealcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide phénylpyruvique répondant à la formule EMI90.1 dans laquallo R4 roprésente un sterne d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R3 a la même significa- , tion que celle définie ci-dessus,avec un dérivé de phénylhy- drazino répondant à la formule (III) EMI90.2 dans laquelle R, R1 et R2 ont respectivement les mêmes signi- fications que celles définies ci-dessus, pour obtenir un dérivé d'acide indole-2-oarboxylique répondant à la formule <Desc/Clms Page number 91> EMI91.1 dans laquelle R, R1, R2,

   R3 at R4 ot respectivement les marnes significations que celles définies ci-dessus, transformer éventulement le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu (VIII), après sa 1-alcoylation éventuelle, on un dérivé d'aci- de indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI91.2 dans laquelle R, R1R2 et R' ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, faire réagir le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu de formule (VIII) ou ses dérivés réactifs, avec de l'ammoniaque, après sa '1alcoylation éventulle, pour obtenir un dérivé d'indole-2carboxamie répondant à la formule EMI91.3 <Desc/Clms Page number 92> dans laquelle R,

   R1,R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, réduire le déri- vé d'acide indole-2-carboxylique obtenu de formule (X), après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d'indole-2- carbonitrile répondant à la formule EMI92.1 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivemant les mêmes significations que colles défiies ci-dessus, hydrogéner l'indole-2-carbonitrile obtenu (XI), après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir le dérivé de 2-aminométhylindole répôn- dant à la formule EMI92.2 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que Cellas définies ci-dessus,

   puis taire réagir la dérivé de 2-aminométhy;lindole obtenu de formule (II) ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzodiazépine de formule (1) , <Desc/Clms Page number 93> 11. Procédé de préparation de dérivas do benzodiazépine répondant à la formule EMI93.1 dans laquelle R représente un atom d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes do carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénoalcoyle do 1 à 4 atomes do carbone, un groupe alcoylsulfoe de 1 à 4 atomes de carbone, un graupe dialcoylamine do 1 à 4 atomos de carbono ou un groupe pipé- ridino, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,

   un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydro- gène ou d'halogène ou un groupe alcoylo, alcoxy ou halogéno- alcoyle de 1 à 4. atomes de carbone, caractérisé on ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'ester de bête-céto-aoide répondant à la formula EMI93.2 <Desc/Clms Page number 94> EMI94.1 dans laquelle R5 représenta tin groupe RICOYIO de 1 à 4 atoaes de carbone et R6 représenta un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R3 a la même signification que oelle EMI94.2 définie ci-dossus,

   avec un sel de bctn!5ène"diazonium répondant à la formule EMI94.3 dans laquelle R1 ot R2 ont les mêmes significations que celles défines ci-dessus et Y représente un atome d'halogène, pour obtonir un dérivé d'hâter d'acide indolo-2-carboxylique répondant à la formule EMI94.4 EMI94.5 dans laquelle Ri Ruz, R et R Qnt reapect1vement les m3mes significations que celles définies ci-dessus, transformer le dérivé d'ester d'acide indolo-2-oarboxylique de formule (Villa), après sa l-alcoylation éventuelle) on un dérivé d'acide indole- 2-carboxyliquo répondant à la formule EMI94.6 <Desc/Clms Page number 95> dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus,

   faire réagir le dérivé d'acide indole-2-carboxylique de formule (VIIIb) ou son dérivé réactif, avec de l'ammoniaque, après sa l-alxoylation éventuelle et ensuite, éventuellement, faire réagir le composé obtenu avec du pentausofure de phosphore pour obtenir un dérivé de (tbio)amide d'acide indola-2-oarboxylique répondant à la formule EMI95.1 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, 'il représente un atome d'oxygène ou de seufre, réduire le dérivé de (thio) amide d'acide indole-2-carboxylique obtenu (XIII), après sa 1-alcoylation évantuelle, en un dérivé de 2-aminométhylindolo répondant à la formule EMI95.2 <Desc/Clms Page number 96> dans laquelle R, R1,

   R2 et R3 on% respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, puis faire réagir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (11), ou son sel, avec un agent oxydant pour obtenir un dérivé de bonzodiazépine de formule (1).

   12. Procédé de préparation de dérivée de benzodiazépine répondant à la formule EMI96.1 dans laquelle R représenta un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle do 1 à 4 atomes de carbone, R1 représenta un groupe alcoyle, alcoxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes do carbone, un groupe alcoylsulfonyle du 1 à 4 atomes de carbone, un groupo dialooylamino de 1 à 4 atomes do carbone ou un groupe pipéridino, R2 représente un atoma d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alocyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 ,atomes de oarbono ou un groupe nitre ut R3 roprésonte un atome d'hydrogèno ou d'halogèno ou un groupe alcoyle, alcoxy ou halogène'- alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérise en ce qu'il consiete à faire réagir un dérivé d'ester de bôta-céte-acide répondant à la formule EMI96.2 <Desc/Clms Page number 97> dans laquelle R5 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R6 représente un groupe alcoyio do 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R3 a la môme singification que celle définie ci-dessus, avec un sol de bonzène-diazonium répondant à.

   la formule EMI97.1 dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus ot Y représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé d'aster d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI97.2 dans laquelle R1, R2, R3 et R6 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, transformer le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu do formule (Villa), après sa 1-alcoylation éventuolle, on un dérivé d'acide indolo- 2-carboxylique répondant à la formule <Desc/Clms Page number 98> EMI98.1 EMI98.2 dans lnquolle R,

   Ri R2 et n3 on% respectivement les m6m$s significations quo celles définies ci-dessus, taire réagir le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu do formule (VIIIb) EMI98.3 ou son d6riv6 réactif, avec de l'ammoniaque, après sa 1-alooylation évontuollo, pour obtenir un dérivé d'indole-2-onrboxami- de répondant à la formule EMI98.4 dana laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que Celles définies ci-dessus, déshydrater le EMI98.5 dérivé d'indolo-2-oarbo'xamido obtenu (X), après sa 1-alòylation éeon,

   tullap pour obtenir un dérivé d'indole-2+carbonitrile répondant à la formule EMI98.6 <Desc/Clms Page number 99> dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, hydrogéner le dérivé d'indole-2-carbonitrile obtenu (XI), après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylindole répondant à la formule EMI99.1 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que cellus définira ci-dessus, puis faire réa- gir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (II) ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzodiazépine de formule (1).

   13' Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule EMI99.2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe <Desc/Clms Page number 100> alooyle, alcoxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, EMI100.1 un groupe alcoyleulfonyle de 1 z 4 atomes de carbone, un grou- pe dialooylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridino, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogéncalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R2 représente un atome d'hydri- gène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, alooxy ou halogénealcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide phénylpyruvique répondant à la formule EMI100.2 dans laquelle R3 a la même signification que celle définie ci-dessus et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, avec un dérivé de phényl- hydrazine répondant à la formule EMI100.3 EMI100.4 dans laquelle R, Ri et R2 ont rospectivomqnt las momes çigni- fications qua celles définies ci-dessus, pour obtenir un déri- .va de phénylhydrazone répondant à la formule <Desc/Clms Page number 101> EMI101.1 dans laquelle R, R1, R2, R' et R4 ont respectivement lea mômes significations que celles définies ci-dessus, traiter le dérivé de phénylhydroazone obtenu (VII), après sa N-alcoylation éventuelle,

   pour obtenir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI101.2 dans laquelle R, R1,R2, R3 et R4 ont respectivement les mêmes significatiosn quo celles définies ci-dessus, transformer éven- tuellement le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu (VIII), après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI101.3 <Desc/Clms Page number 102> dans laquelle R, R1R2 et R3 ont respectivement les mômes significations que Celles définies ci-dessus, faire réagir le dérivé d'acide indole-2-oarboxylique obtenu de formule (VIIIb) ou son dérivé réactif, avec de l'ammoniaque et ensuite,

   éventeullement faire réagir le produit réactionnel avec du penta- sulfure de phosphore, après sa 1-alcoylation éventuelle,pour EMI102.1 obtenir un dérivé de (thio)anide d'ae.da indole-2-carboxy-' liquu répondant à la formule EMI102.2 EMI102.3 dans laquelle R, Rl, R2 et R3 ont respectiver4ont les mtaes significations que celles définies ci-dessus, W représente un atome d'oxygène ou de soufre, réduire le dériva d'acide indole- 2-carboxylique obtenu de formula (XIII) après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylindole répondant 4 la formule EMI102.4 <Desc/Clms Page number 103> dans laquelle R, R1,

   R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, puis faire réagir le dérivé de 2-aminométhylindole obtonu de formule (II), ou son sel, avec un agent d'oxydation pour obtenir le dérive de benzodiazépine (le formule (I).

   14. Procéda de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule EMI103.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénoalcoylo do 1 à 4 atomos de carbone, un groupe alcoylsulfonyle de 1 à 4 atomos do carbone, un groupe dialcoylamine de 1 à 4 atomos de carbone ou un groupe pipéridino, R2 reprdsente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle do 1 à 4 atomes do carbone ou un groupe nitro et R3 représante un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle, aloxy ou halogéno- alcoyle de 1 à 4.

   atomes de oarbonu, caractérisé un ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide phänylpyruvique répondant à la foxuule EMI103.2 <Desc/Clms Page number 104> dans laquelle R3 a la mûme signification que celle définie cidessus et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe al- coyle de 1 à 4 atomoe de carbone, avec un dérive de phénylhydra- zine répondant à la formule EMI104.1 EMI104.2 dans laquelle R' RI et R2 ont respectivoment 188 mOes 81gnifi oations que celles définies oi-dessus, pour obtenir un dérivé de phénylhydroazone répondant à la formula EMI104.3 EMI104.4 dans laquelle R,

   Rit R2t R et R ont respeotivemont log m3mee significations que colles définies ci-dessus, traiter le dérivé de phénylhydrazone obtenu (VII) après sa N¯alcoylatoin éven- EMI104.5 tuelle, pour obtenir un dérivé d'aoide indole-2-oarboxylique répondant à la formule EMI104.6 <Desc/Clms Page number 105> dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont respectivement les mêmes aignifications que celles définies ci-dessus, transformer éventuellement le dérivé d'acide indele-2-carboxylique obtenu (VIII) après sa l-alcoylation éventuelle, en un dérivé d'aoi- de indolo-20carboxylique répondant à la formule EMI105.1 dans laquelle R, R1 ,

   R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, fairo réagir le dérivé d'acido indole-2-carboxylique obtenu de formule (VIII) ou ses dérivés réactifs, après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d'indole-2-carboxamide répondant à la formule EMI105.2 dans laquelle R, R1, R et R3 out respectivemont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, réduire le dérivé d'acide indole-2-carboxylique obtenu de formule (X), après <Desc/Clms Page number 106> EMI106.1 sa 1-aiooylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d#lnrlolû- 2-carbonitriiw répondant à la fo?au3.'& EMI106.2 dans laquelle R1, R1,R2 et R3 ont respectivement les modes significations quo celles définies ci-dessus, hydrogéner l'indole-2-carbonitrile obtenu (XI)

   après sa 1-alcoylation éven- EMI106.3 tuelle, pour obtenir le dérivé de 2-aminométhylindole répon- dant à la formule EMI106.4 dans laquelle R, R,1 R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, puia faire réagir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (II) ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de ben- zodiazépine de .formule (I).

   15. Procédé de préparation de dérivés de benzodiazépine répondant à la formule <Desc/Clms Page number 107> EMI107.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de oarbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialcoylamino de 1 à 4 atones do carbone du un groupe pipê- ridino, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoylo de 1 à 4 atomes do carbona ou un groupe nitro ot R représente un atome d'hydro- gène ou d'halogène ou un groupe alcoyle,

   alcoxy ou halogéno- alooyle de 1 à 4 atomes de carbone,caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel de benzène-diazonium répondant à la formule EMI107.2 dans laquelle R1 et R2 ont respectivement les mêmes aignifications quo celles définies ci-dessus et Y ropr6sante un atomo d'halogène, avec un dérivé d'enter de bêta-céto-acide répondant à la formulu EMI107.3 <Desc/Clms Page number 108> dans laquelle R a la même signification que celle définie ci- dessus, R5 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R6 reprdsone un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   pour obtenir un dérivé de phénylhydrazone répondant à la formule EMI108.1 EMI108.2 dans laquelle Ri, R2# R ot HG ont roepaativemont les m8mee signfications que oelles définies ci-dessus, traiter le dérivé de phénylhydrazono obtenu (VIla) après sa N-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dériva d'acido indole-2-carboxy. lique répondant à la formule EMI108.3 dans laquelle R1,R2, R3 et R6 ont respectivement? les accès EMI108.4 significations que callen définies ci-deeaus, tpanafermer le dérivé d'estor d'acide indole-2-carboxyliquo obtenu do formule (Villa) après sa 1-alcoylation éventuelle, en un dérivé d'aci- EMI108.5 de lndole-2-carboxylîquo répondant à la formule <Desc/Clms Page number 109> EMI109.1 dans laquelle R, R1,

   R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, faire réagir le dérive d'acide indole-2-carboxylique obtenu de formule (VIIIb) ou aon dérivé réactif avec de l'ammoniaque, après sa 1-alcoylation éventuelle et ensuite, éventuellement faire réa- gir le composé obtenu avec du pantasulfure de phosphore pour obtenir un dériva de (thio)amide d'acide indole-2-carboxylique répondant à la formule EMI109.2 dans laquelle, R R1,R2 et R ont respectivement les mêmes significations qua celles définies ci-dessus, W représente un atome d'oxygène ou de soufre, réduire le dérivé de (thio) amide d'acide indole-2-carboxyliuqe obtenu (XIII)

   après sa 1-alcoylation éventuelle, on un dérivé de 2-aminométhylindole répondant à la formule <Desc/Clms Page number 110> EMI110.1 (II) dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations quo celles définies ci-dessus, puis ,t'aire réa- gir le dérivé de 2-aminométylindole obtenu de formule (II) ou son sel, aveo un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzodiazépine de formule (I) 16.

   Procédé do préparation de dérivas de benzodiazépine répondant à la formule EMI110.2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénocalocyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alocylsulfonyle de 1 à 4 atones de carbone, un groupe dialcoylamineo do 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipéridino, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halo- gène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle,alcoxy ou <Desc/Clms Page number 111> halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

   caractérisé en ce qu'il consiste à, faire réagir un sel de bonzène-diazonium répondant à la formule EMI111.1 dans laquolle R1 et R2 ont respectivement les mêmes aignifioations que colles définira ci-dessus et y @@@@ente un atome d'halogène, avec un dérivé d'ester de bôta-céto-acide repon- dant à la formule EMI111.2 dans laquelle R3 a la même signification que cello définie ci-dessus, R5 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R6 représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomoa de carbone, pour obtenir un dérivé de phénylhydrazono répondant à la formule EMI111.3 <Desc/Clms Page number 112> EMI112.1 dans laquelle Rit R2, R3 et R on respectivoment leu m8me.

   significations que celles définies ci-dessus$ traiter le dérivé de phénylhydrazone obtenu (VIIa) après sa N-alcoylation EMI112.2 éven%uelle, pour obtenir un dérivé d'acide in,do.a-2..oarboxy lique répondant à la formule EMI112.3 dans laquelle R1 R2, R3 et R6 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, transformer le dérivé d'acide indole-2-oarboxylique obtenu de formule (Vllla) après sa 1-alcoylation éventuelle, on un dérivé d'acide indole- 2-oarboxyliquo répondant à la formule EMI112.4 dans laquelle R, R1, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations quo celles définies ci-dessus, faire réagir le EMI112.5 dêrJ,

   v6 d'acide indolo-2-carboxyliquo obtenu de formule (VIIIb) ou son dérivé réactif, avec de l'amnoniaque, après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé d'indole-2-carboxamide répondant à la formule <Desc/Clms Page number 113> EMI113.1 dans laquelle R; Fil, R2 et R3 ont respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, déshydrater le dérivé d'indole-2-carboxamide obtenu (X) après sa 1-alooyla- tion évontuelle, pour obtenir un dérivé d'indole-2-carbonitrile répondant à la formule EMI113.2 dans laquelle R .

   R1,R2 et R ont respectivement les memes si- gnifications que celles définies ci-dessus, hydrogéner le dérivé d'indelo-2-carboniutrile obtenu (XI), après sa 1-alcoylation éventuelle, pour obtenir un dérivé de 2-aminométhylindole répondant à la formule EMI113.3 <Desc/Clms Page number 114> dans laquelle R, R1, R2 et R3 ent respectivement les mêmes significations que celles définies ci-dessus, puis faire éagir le dérivé de 2-aminométhylindole obtenu de formule (II) ou son sel, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de lento- diazépine de formule (1).

   17' Procédé de préparation do sala de dérivés de benzodiazépino répondant à la formule EMI114.1 dans laquelle R représonte un atone d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un groupe alcoyle, alcoxy, halogénalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alocylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe diclcoylamino do 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe pipé- ridino, R2 représente un atone d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou halogénoalocl de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro et R3 représente un atome d'hydro- gène ou d'halogène ou un groupa alcoyle,

   alcoxy ou halogénoalcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de 2-aminométhylidole répondant à la formule <Desc/Clms Page number 115> EMI115.1 dans laquelle R, R1, 82 et R3 ont respectivement les mêmes significations quo celles définies ci-dessus, ou son selk, avec un agent oxydant, pour obtenir le dérivé de benzodiazépine de formule (I) et faire réagir lo dérivé do benzodiazépine de formule (1) avec un seide pour obtenir son sel