BE784531A - 1-phenyl biguanides et leur preparation - Google Patents

1-phenyl biguanides et leur preparation

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BE784531A
BE784531A BE784531A BE784531A BE784531A BE 784531 A BE784531 A BE 784531A BE 784531 A BE784531 A BE 784531A BE 784531 A BE784531 A BE 784531A BE 784531 A BE784531 A BE 784531A
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BE
Belgium
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emi
hal
alk
phenyl
biguanides
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BE784531A
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J Diamond
G H Douglas
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Rorer Inc William H
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1>  <EMI ID=2.1> 

  
de relaxation du système nerveux central. 

  
Les compositions pharmaceutiques que 1'on utilise actuel- 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
sécrétion gastrique sont l'atropine, 1lhomatropine, le'bromure de

  
 <EMI ID=4.1> 

  
qui ne ressemblent pas, d'un point de vue structural, aux biguani&#65533; des de la présente invention. Du fait des propriétés anticholiner&#65533;

  
gigues des composés utilisés antérieurement, on sait qu'ils produisent des effets secondaires indésirables, tels que la mydriase, la

  
 <EMI ID=5.1> 

  
aides de l'invention sont des agents pharmacologiques de valeur,

  
présentant des propriétés spasmolytiques et des propriétés d'arrêt 

  
de la sécrétion gastrique. 

  
On a aussi trouvé que les composés de l'invention ne

  
présentent pas d'effets secondaires anticholinergiques qui accompagnent "habituellement l'utilisation des agents spasmolytiques et des

  
agents arrêtant la sécrétion gastrique. On a en outre trouvé que

  
les composés de l'invention sont d'un faible ordre de toxicité.

  
Ces composés permettent un traitement efficace des affec1:ions gastro-intestinales, comme les ulcères du duodénum et les 

  
ulcères peptiques. 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
hypertension et d'activité de relaxation du système nerveux cen- 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
L'invention englobe également des compositions pharmaceu- 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
l'invention à titre d'ingrédient actif, de telles compositions étant

  
intéressantes pour les indications thérapeutiques mentionnées. 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
intéressants dans le traitement des affections gastro-intestinales  que l'on peut vaincre ou soulager par l'utilisation d'un agent spasmolytique ou d'un agent arrêtant la sécrétion gastrique. Ces

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'activité contre l'hypertension et de relaxation du systole nerveux central, et ils sont en outre intéressants comme tranquilli-  sants modérés.

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Dans la description suivante, il faut tenir compte des  définitions générales données ci-après.

  
L'expression "alkyle inférieur" désigne un groupe hydrocarburé de 1 à environ 8 atomes de carbone, pouvant être à chaîne  droite ou ramifiée. Le radical "acyle" peut être constitué par tout  radical organique dérivant d'un acide organique par enlèvement de  son groupe hydroxyle, et il peut s'agir du radical acétyle, propio-   <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
invention concerne une classe de nouveaux composés chimiques* Clam

  
 <EMI ID=20.1> 

  
suivante -:

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
l'iode* et Z représente l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brosse ou l'iode, à la condition que X ou Y soit autre qu'un substituant

  
 <EMI ID=24.1> 

  
dition aussi que, lorsque X et Y sont tous deux un substituant chlore et se trouvent en- des positions autres que les positions

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1>  <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
invention concerne une fiasse de nouveaux composés chimiques qui *

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Ces composés sont illustrés par la formule développée

  
 <EMI ID=34.1> 

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
des sels d'addition d'acide non toxiques de composés aminés, actifs  * au point de vue armacologique, ne diffèrent pas des activités de 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
lisibilité approprié. 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
invention. en leurs sels d'addition d'acide non toxiques par des 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
doses envisagées, de tels sels englobant ceux préparés à partir 

  
 <EMI ID=43.1> 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
On peut préparer les composés de la présente invention 

  
par les procédés généraux suivants.*  C'est ainsi qu'on peut envisager la condensation d'un 

  
 <EMI ID=45.1>  

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique,

  
 <EMI ID=48.1> 

  
acides ,les phosphates acides alliés, et des composés fortement: ;  acides similaires.

  
Au lieu d'ajouter un tel composé acide au mélange de 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
soit dans un milieu polaire, soit sans solvant, et en employant des températures accrues. Le sel utilisé peut être n'importe quel  sel aminé d'addition d'acide mais il s'agit dont de préférence du sel d'un acide minéral. Le milieu polaire peut être une solution 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
sir un solvant qui refluera à la température de réaction désirée. Les solvants tout particulièrement préférés sont l'eau ou un alcool, mais on peut employer d'autres solvants, tels que le suif oxyde de

  
 <EMI ID=52.1>   <EMI ID=53.1>  oeuvre la réaction à un* température suffisamment élevée pour qu'une  condensation se produise facilement, mais non suffisante pour provo- 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
procédé connu en pratique.. 

  
Une forme de réalisation spéciale de l'invention englobe un nouveau procédé de préparation des composés biguanides en cause. On a trouvé que," de façon inattendue, lorsque la réaction de l'ani-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
que cette réaction se développe sur des anilines comportant un fort empêchement stérique, aussi bien que sur des anilines très

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
de précipiter le sel du produit à partir du mélange de réaction

  
 <EMI ID=59.1> 

  
alcalin le mélange de réaction et de procéder à une extraction  avec de l'éther.. 

  
Les anilines de départ sont bien connues ou peuvent être

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
acétanilide ou d'une aniline dans de l'acide acétique ou en pré-  sence d'une petite quantité d'iode dissoute dans un solvant inerte,

  
 <EMI ID=62.1> 

  
de chlore ou de brome tour en maintenant la température au voisinage  <EMI ID=63.1> 

  
que ou en présence d'unie petite quantité d'iode dissous dans un

  
 <EMI ID=64.1>   <EMI ID=65.1> 

  
On peut faire réagir un composé halo, dans lequel le radical hale représente du chlore, du-brome ou de l'iode, avec du

  
 <EMI ID=66.1> 

  
des produits substitues. 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
 <EMI ID=68.1> 

  
efficaces pour réduire le volume et l'acidité du suc gastrique   <EMI ID=69.1> 

  
On peut utiliser les composés de l'Invention seuls ou 

  
en combinaison avec d'autres antiacides connus, tels que l'hydroxyde l'aluminium, l'hydroxyde de magnésium, le trisilicate de magnésium, le glucinate d'aluminium, le carbonate de calcium, etc. 

  
Les composés de la présente invention présentent des

  
 <EMI ID=70.1> 

  
les comme agents réduisant l'hypertension. 

  
Pour tous les besoins mentionnés, on peut normalement

  
 <EMI ID=71.1> 

  
Mettes, de suspensions aqueuses ou huileuses, de granulés ou de poudres pouvant se disperser, d'émulsions, de capsules dures ou 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
l'utilise ici .englobe les injections sous-cutanées, intraveineuses, intramusculaires ou intrasternales, ou encore des techniques d' infusion .

  
On peut préparer les compositions destinées à une utili-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
pour la fabrication de compositions pharmaceutiques, de telles  .compositions pouvant contenir un ou plusieurs agents choisis dans le groupe comprenant les agents adoucissants, les agents aromatisants, les agents colorants, et les agents de conservation, afin de présenter une préparation appropriée du point de vue pharmaceutique et agréable au gant. Dans le cas de tablettes, on peut utiliser des tablettes contenant l'ingrédient 1-aryle ou aralkyl bigua-  <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1>   <EMI ID=76.1> 

  
vent aussi contenir un ou plusieurs agents de conservation, -par   <EMI ID=77.1>   <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
1.*aptitude des composés de 18 invention à présenter des réactions 

  
 <EMI ID=80.1>   <EMI ID=81.1> 

  
On réalise cet essaime la façon suivante. On met des rats à la  diète pendant 4 à 8 jours et on leur donne de l'eau à volonté. on 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
traite les animaux dans le duodénum en utilisant le composé essayé

  
 <EMI ID=83.1> 

  
au sphincter du pylore. Les animaux sont ensuite sacrifiés au 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
lorsqu*on- les soumets aux essais précédents de sécrétion gastrique, montrent une aptitude remarquable à diminuer le volume gastrique et l'acidité gastrique- On connaît ces essais comme étant en Tienne corrélation avec l'activité gastrique chez les êtres humains et il

  
 <EMI ID=85.1> 

  
période de 24 boires, on enlève les estomacs et on les examine pour déterminer l'ulcération. Les ulcères sont cotés sur une échel-

  
 <EMI ID=86.1>   <EMI ID=87.1>  <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
tensifs pour les êtres humains. Un essai de ce genre est défini par Ryo Tabei, Sydney Spector, William J. louis et Albert Sjoerdsma

  
 <EMI ID=93.1> 

  
2,269-74 (1970). Cette méthode d'essai est connue comme étant bien

  
 <EMI ID=94.1> 

  
et constitue un essai classique utilisé pour déterminer les propriétés de lutte contre l'hypertension. En raison des résultats

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
tension. 

  
Pour déterminer l'activité de relaxation du système nerveux central des composés de l'invention, on estime la suppression de l'activité motrice spontanée chez des souris normales (18-22 gr) et chez de jeunes rats (90-100 gr) par une variante de la méthode

  
 <EMI ID=97.1> 

  
essai montrent une augmentation relative de l'activité de relaxation. 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
lés illustrant la préparation des composés de- la présente invention, ces exemples n'étant cependant que de pures illustrations de celle-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
dant 15 minutes. On dissout lé produit de réaction résultant, ressem-

  
 <EMI ID=101.1>   <EMI ID=102.1> 

  
250 ml d'éther. On lave deux fois la couche éthérée avec 10 ml d* 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
On immerge un mélange agité de 4,3 gr (0,03 mole) de 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
dine dans un bain d'huile à 210[deg.]C pendant 15 minutes. On dissout le  ! produit de réaction résultant, ressemblant à du verre, de couleur ambre ,dans 100 ml d'eau, on alcalinise avec une solution à 40%

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
nate de sodium, on filtre et on rend la solution éthérée fortement  acide avec une solution éthérée acide d'acide chlorhydrique - On

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
puis 1,74 gr (0,0164 mole) de chlorate de sodium dans 4 ml d'eau.

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
et on extrait à l'éther. On traite la couche éthêrée avec de l'eau,

  
on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore jusqu'à siccité.  On prépare ensuite le sel chlorhydrate avec de l'acide chlorhydri- 

  
 <EMI ID=114.1>   <EMI ID=115.1>  <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1>   <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
rend bas igue avec de l'hydroxyde de sodium à 40% et on extrait avec

  
 <EMI ID=122.1> 

  
On chauffe au bain-marie bouillant pendant 1 heure, un

  
 <EMI ID=123.1> 

  
300 ml de m-crésol. On refroidit ensuite le mélange de réaction

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
te 250 ml d'éther. On sépare le précipité par filtration et on dissaut dans 100 ml d'eau chaude, puis on traite au charbon, on filtre 5 et on refroidit dans un bain de glace. On ajoute alors une solutionà 10% d'hydroxyde de sodium pour rendre le mélange fortement basi-

  
 <EMI ID=128.1>   <EMI ID=129.1> 

  
chlorate de sodium dans 15 ml eau. On maintient la température

  
 <EMI ID=130.1> 

  
alors une solution à 40% d'hydroxyde de sodium ;ainsi que de la

  
 <EMI ID=131.1> 

  
l'eau, on sèche sur sulfate d e magnésium et on évapore jusqu'à

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
mélange de réaction et on décharge le brome n'ayant jpas réagi avec  du bisulfite de sodium. On rend le mélange fortement alcalin et on

  
 <EMI ID=135.1> 

  
tion et on décharge le brome n'ayant pas réagi avec du bisulfite de sodium. On rend le mélange fortement alcalin et on extrait dans

  
de l'éther. On sèche la couche éthérée sur du Na&#65533;SO&#65533;, on traite au

  
 <EMI ID=136.1>   <EMI ID=137.1> 

  
A ce mélange, on ajoute goutte à goutte avec agitation une solo-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1>  .dans de l'éther et on lave la solution avec de la saumure, <EMI ID=142.1> 

  
cessaire. A la fin Se l'addition de lucide nitrique,, on agite le

  
 <EMI ID=143.1> 

  
2,41 % à température et pression normales, on cesse de secouer et   <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
les produits correspondants. 

  

 <EMI ID=147.1> 
 

  

 <EMI ID=148.1> 
 

  

 <EMI ID=149.1> 
 

  

 <EMI ID=150.1> 
 

  

 <EMI ID=151.1> 
 

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  

 <EMI ID=153.1> 


  

 <EMI ID=154.1> 
 

  

 <EMI ID=155.1> 
 

  

 <EMI ID=156.1> 


  
 <EMI ID=157.1> 

  
On prépare 10.000 tablettes pour une utilisation orale, 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 


  
 <EMI ID=161.1> 

  
séchage, on ajoute les ingrédients suivants : - 

  

 <EMI ID=162.1> 


  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  

 <EMI ID=168.1> 


  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
solution pour remplir des ampoules qui sont stérilisées à chaud de  la manière 'habituelle. 

  
 <EMI ID=171.1>   <EMI ID=172.1> 

  
total de 1 litre. On mélange la solution à fond, on la filtre et

  
 <EMI ID=173.1> 

  
On prépare des capsules en utilisant les quantités et  types suivants de matières:, 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
.On mélange à fond les ingrédients et on place ce mélange  <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1>   <EMI ID=179.1> 

  
mélange les granules desséchés _avec de. l'amidon et du stéarate de magnésium' et on comprisse en .noyaux de - dragée, pesant chacun 225 mgr. On enrobe alors ces- noyaux par -une première couche élastique d* une 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
couche de gélatine et .le saupoudrage sont répétés environ 5 fois. Les noyaux ainsi traités sont enrobés de sucre dans le récipient

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1>   <EMI ID=185.1> 

  
solution résultante isotonique. On fait, passer la solution finale 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=189.1>
    d'acide non toxiques, ces biguanides étant caractérisés par le fait qu'ils répondent à l'une dès formules suivantes
    <EMI ID=190.1>
    <EMI ID=191.1>
    <EMI ID=192.1>
    différent d'un substituant 2-méthyle lorsque Hal est un substituant
    chloro ou 4-bromo en même temps que R représente de l'hydrogène ou
    <EMI ID=193.1>
    l'hydrogène; X, Y et 2 peuvent se situer à n'importe quelle posi-
    <EMI ID=194.1>
    <EMI ID=195.1>
    dition aussi que, lorsque X et Y sont tous deux du chlore et dans
    des positions autres que les positions 2 et 6, Z soit alors diffé-
    <EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1>
    fluorosulfonyle.
    2. Composé suivant la revendication 1^ caractérisé en
    <EMI ID=198.1>
    d'addition d'acide non toxiques, ce composé étant caractérisé en
    <EMI ID=199.1>
    <EMI ID=200.1>
    chloro ou bromo.
    5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce
    <EMI ID=201.1>
    <EMI ID=202.1>
    <EMI ID=203.1>
    méthyle.
    <EMI ID=204.1> <EMI ID=205.1>
    9. Compositions pharmaceutiques pour le traitement de <EMI ID=206.1>
    que approprié^ une quantité efficace du point de vue thérapeutique
    <EMI ID=207.1>
    <EMI ID=208.1>
    <EMI ID=209.1>
    <EMI ID=210.1>
    <EMI ID=211.1>
    <EMI ID=212.1> <EMI ID=213.1>
    <EMI ID=214.1>
    <EMI ID=215.1>
    <EMI ID=216.1>
    et Z représente de l'hydrogène ou un substituant fluoro, chloro,
    <EMI ID=217.1>
    tuant 4-chloro ou 4-bromo, tandis que Z est de l'hydrogène, à la
    <EMI ID=218.1>
    trouvent dans des positions autres que les positions 2 et 6, Z soit
    <EMI ID=219.1>
    <EMI ID=220.1>
    <EMI ID=221.1>
    <EMI ID=222.1>
    acétyle ou trifluorosulfonyle, ce procédé étant caractérisé en ce
    <EMI ID=223.1>
    <EMI ID=224.1>
    <EMI ID=225.1> <EMI ID=226.1>
    <EMI ID=227.1>
    <EMI ID=228.1>
    <EMI ID=229.1>
    exemple -du phénol du crésol on au xylénol.
    <EMI ID=230.1>
    ce que la condensation de l'aniline substituée ou d'un sel d'addi&#65533;
    <EMI ID=231.1>
    <EMI ID=232.1>
    <EMI ID=233.1>
    <EMI ID=234.1>
    <EMI ID=235.1>
    <EMI ID=236.1>
    <EMI ID=237.1> <EMI ID=238.1>
    dation aussi que, lorsque X et Y sont tous deux du chlore et Sans
    <EMI ID=239.1>
    <EMI ID=240.1>
    <EMI ID=241.1>
    <EMI ID=242.1>
    l'introduction d'un substituant consistant en un halogène ou en
    <EMI ID=243.1>
    formules données ci-dessus mais ne comportant pas cet -halogène eu
    <EMI ID=244.1>
    <EMI ID=245.1>
    <EMI ID=246.1>
    <EMI ID=247.1>
    <EMI ID=248.1> <EMI ID=249.1>
    <EMI ID=250.1>
    <EMI ID=251.1>
    14. Les 1-phényl substitué biguanides, leurs prépara.- . 1:ions et leurs utilisations, comme décrit ci-dessus, notamment:
    dans les exemples donnés.
BE784531A 1970-03-02 1972-06-07 1-phenyl biguanides et leur preparation BE784531A (fr)

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US13257871A 1971-04-08 1971-04-08
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