"Imidazo(2,l-b)thiazoles et leur préparation" <EMI ID=1.1>
sitions pharmaceutiques contenant de tels composés.
On connaît plusieurs médicaments hypoglycémiques pou-
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sang à jeun chez des animaux non traités ou traités au glucose, mais ils n'agissent pas de cette manière chez des animaux rendus
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ont une réserve pancréatique d'insuline, comme chez les nori-diabétiques ou les- diabétiques moyens, dont la maladie a débuté à l'âge d'adulte, en exigeant une dose journalière d'insuline inférieure à 10 unités. Par contre, ces composés n'agissent pas chez des patients souffrant d'un diabète sévère et dans les cas de diabètes du type juvénile ou,du type du début de la croissance. De plus, on ne peut pas les utiliser chez des patients présentant une tendance à une cétose ou à une acido-cétose. Ils peuvent provoquer une hypoglycémie sévère avec l'état neurologique aigu de l'hémiparésie et du coma. Ces composés ne possèdent pas d'activité directe du type de celle de l'insuline.
La phenformine et certains autres biguanides sont plus efficaces que les arylsulfonylurêes car ils produisent aussi une hypoglycémie chez des sujets ayant subi une pancréatectomie ou dans des cas-de diabètes sévères provoqués par alloxanne. La di-
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en = 135) est atteinte-avec de la phenformine chez des animaux présentant une concentration de départ de glucose dans le sang de
250-300 mg/100 ml. Toutefois, une certaine activité ( & moyen =
90) est encore atteinte à une concentration de départ allant jusqu'à 380 mg/100 ml. Cependant, la dose thérapeutique de phenformine est proche de la dose toxique chez les êtres humains et elle peut produire de l'anorexie, des nausées, des vomissements et par <EMI ID=5.1>
plus stable un patient diabétique labile et il s'agit là de l'une des principales applications cliniques. D'autres applications se font dans des cas d'un diabète en début de maturité, s'accompagnant d'obésité,ou dans les cas de défaillances des arylsulfonylurées.
Il est par_conséquent nécessaire de pouvoir disposer d'un nouveau médicament non toxique, antidiabétique, présentant un mécanisme d'action du type de celui de l'insuline, agissant par voie orale sur les diabètes les plus sévères, comme par exemple dans le cas du diabète juvénile ou du diabète du début de la croissance.
On a maintenant trouvé que, da façon surprenante, certains imidazo(2,1-b)thiazoles apportent des propriétés améliorées par rapport aux médicaments connus.
Certains des composés suivant la présente invention ont une activité antihyperglycémique statistique moyenne, qui est plus forte que celle de la phenformine et ils sont particulièrement efficaces dans le traitement de diabètes sévères chez les rats. Lorsque la concentration de départ du glucose du sang est supérieure à 380 mg/100 ml, la valeur LA peut atteindre un chiffre de plus de 230 avec une valeur A % de 55. Sous des conditions
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vement de 50 et de 10 %. La durée d'activité est plus longue que celle de la phenformine (5 heures) et le produit est encore actif après 24 heures. Il n'y a pas de glucosurie, ni d'activités antidiurétiques ou autres, en tant qu'effets secondaires indésira-
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imidazo(2,1-b)thiadiazoles sur des êtres normaux est très faible
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ainsi un coma hypoglycémique possible.
La présente invention concerne donc des imidazo(2,1-b)thiazoles de la formule générale (I) :
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dans laquelle au moins l'un des substituants A, B, C et D repré-
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où n a une valeur de 0 à 2, R désigne un radical alkyle (droit ou ramifié), aryle, aralkyle ou alicyclique, un atome d'hydrogène, un cation inorganique, par exemple du sodium ou du calcium, ou
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l'hydrogène ou bien des radicaux hydroxyalkyles, alkyles, alkylamino (éventuellement substitués), alkylcarbalkoxy ou alkylcarboxy
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tituée ou non, une amine cyclique, une hydroxylamine ou un groupe d'hydrazine, X représente un atome d'halogène ou bien un radicel hydroxy, mercapto, alkoxy, aryloxy ou aralkoxy, ou bien encore
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ou ramifié), aryle, aralkyle ou hétérocyclique, les substituants A, B, C et D ne représentant pas l'un-des groupes précédents désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (droit ou rami-
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sels d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acide, physiologiquement acceptables,des composés ci-dessus, le tout à l'exclusion de:
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dans laquelle A' désigne un radical COOR", R" désigne un atome d'hydrogène, un cation d'hydroxyalkylammonium, un cation inorganique ou un groupe d'alkyle inférieur, ou bien A' désigne un ra-
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nyle éventuellement substitué, C' désigne le méthyle, le butyle tertiaire ou un groupe phényle éventuellement substitué, et D' désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle.
Le radical alkyle comporte avantageusement de 1 à 8 atomes de carbone, le radical aryle est de préférence un radical phényle, diphényle ou naphtyle.substitué ou non. Le radical hétérocyclique est de préférence choisi parmi les radicaux d�imidazoJyle, de pyridyle, de thiényle ou de furyle substitués ou non. A titre d'acides convenant dans la préparation des sels d'addition d'acide, on peut mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique. Toutefois, on peut aussi utiliser certains acides organiques. A titre d'esters préférés dans la préparation des sels d'ammonium quaternaire, on peut mentionner les esters d'acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique et de certains acides sulfuriques aromatiques.
Les deux composés qui ont été exclus ci-dessus en tant que produits chimiques ont été décrits par Ochiai, Ber. 69, 1650
(1936). Toutefois, aucune activité pharmaceutique n'a été signalée pour ces composés en sorte qu'ils restent englobés dans le cadre de la présente invention en tant que médicaments dont l'activité-pharmaceutique est proposée ici pour la première fois.
On peut préparer les composés de la formule générale
(I) par divers procédés. Un procédé de préparation de composés de la formule générale (I) comprend la condensation d'un dérivé a-halocarbonyle de la formule générale (II) :
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dans laquelle C et D ont la signification donnée précédemment, Y désigne un atome d'halogène, et le groupe carbonyle peut Être
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dans laquelle A et B ont la signification précédente, pour former ainsi un dérivé thiocarbonyle de la formule générale (IV):
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dans laquelle A, B, C et D ont la signification donnée précédemment et, si le groupe carbonyle du dérivé halocarbonyle de la formule générale (II) a été protégé, l'application au composé obtenu, d'une réaction de séparation acide, le dérivé thiocarbonyle de la formule générale (IV) étant converti en le composé de la formule générale (I) avec un réactif approprié par cyclisation et déshydratation par des méthodes connues en soi.
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mules générales (II) et (III) est de préférence réalisée dans un solvant inerte approprié. A titre de solvants convenables, on peut mentionner, à titre d'exemples, des alcools, comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, ou des solvants aprotiques, par exemple l'acétonitrile, le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), etc.
La réaction de condensation est réalisée à des températures qui varient entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant.
On peut réaliser la réaction dans n'importe quel milieu convenable, par exemple dans un milieu alcalin, neutre ou acide. Dans le cas où la réaction est réalisée dans un milieu alcalin, on utilise un hydrure ou un alcoolate de métal, et le produit principal de réaction est le dérivé thiocarbonyle de la formule générale (IV). Lorsque la réaction est réalisée dans un milieu
à la température ambiante, le principal produit de réaction est le sel halhydrate correspondant du dérivé thiocarbonyle de la formule générale (IV) . Cependant, dans le cas ou la réaction de condensation est réalisée dans un milieu neutre à une températu- <EMI ID=24.1>
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sont réalisées directement et on obtient le composé désiré de la formule générale (I).
Le dérivé thiocarbonyle de la formule générale (IV) n'est pas toujours isolé, comme on l'a signalé ci-dessus. Dans cartains cas, on obtient directement le composé final de formule générale (I). Parfois, le cycle est fermé mais la réaction de déshydratation doit être réalisée. Dans le cas ou on isole un composé intermédiaire, la cyclisation et/ou la réaction de déshydratation peuvent être réalisées par diverses méthodes. Suivant un procédé préféré, la base du dérivé thiocarbonyle de formule générale (IV) ou le dérivé hydroxydihydrothiazole est traité au reflux dans de l'oxychlorure de phosphore ou de l'acide sulfurique. Un autre procédé consiste à traiter au reflux un
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approprié, par exemple du butanol.
La durée de réaction pour la cyclisation et la déshydratation peut varier dans une grande mesure, c'est-à-dire qu'elle peut être comprise entre 10 minutes et 24 heures suivant les substituants et les conditions de réaction.
Les dérivés thiocarbonyles de la formule générale (IV) sont des composés nouveaux sauf en ce qui concerne le 2-thioacé-
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de ce fait aussi ces nouveaux composés.
Un autre procédé de préparation des composés de la formule générale (I) comprend la condensation d'un dérivé a-halocarbonyle de la formule générale (V) :
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dans laquelle A et B ont la signification donnée précédemment et Y désigne un atome d'halogène, avec un dérivé de 2-aminothiazole de la formule générale (VI)
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dans laquelle C et D ont la signification donnée précédemment.
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rie entre quelques minutes et plusieurs jours suivant les substi- tuants et les conditions de réaction.
On connaît la plupart des composés répondant aux formules (II), (III), (V) et (VI). Ceux qui sont nouveaux peuvent facilement être préparés par des procédés analogues à ceux par lesquels on prépare les composés connus.
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dant à la formule générale (I) peuvent être introduits soit directement au cours de l'un des procédés précédents, soit grâce à- la conversion d'un composé de la formule générale (I) en un autre composé par des méthodes connues en soi.
C'est ainsi que, par exemple, on peut introduire les ra-
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la meilleure manière par transformation de la fonction carbalkbxy, par exemple par réduction en hydroxyméthyle, halogénation en chlorométhyle et aminolyse avec une aminé primaire, secondaire oucy-
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un chlorure d'acide convenable de la fonction hydroxyméthyle
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coolate ou phénate approprié de métal donne l'éther désiré (X =
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à partir de l'ester ou via le chlorure d'acide, et on peut obte- nir le groupe cyano à partir de 1,'amide.
Les composés de la formule générale (I), dans laquelle le trait interrompu désigne 2 atomes d'hydrogène, peuvent se préparer par réduction d'un dérivé thiocarbonyle de la formule géné-
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cool de la formule générale (Vil) :
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inerte et en ajoutant, à la solution obtenue, une solution de la'
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A titre de solvants appropriés, on peut mentionner no- tamment l'éthanol, l'acétonitrile, etc.
On obtient les sels d'addition d'acide des composés de la formule générale (I) par des procédés connus en soi, par exemple par dissolution de la base dans un solvant approprié '(par .
exemple des alcools, de l'acétate d'éthyle, de l'acétonitrile, etc.) et ensuite addition de l'acide choisi à une température de
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Les sels d'ammonium quaternaire des composés de la formule générale (I) peuvent également être préparés par des procédés connus en soi, par exemple en faisant réagir la base avec un ester approprié de l'acide désiré, par exemple du bromure de butyle, du sulfate de méthyle, du p-toluènesulfonate de méthyle, etc., avec un solvant approprié ou sans solvant.
La présente invention englobe également les compositions pharmaceutiques contenant, comme substance active, au moins un imidazo(2,l-b)thiazole de la formule générale (I). Ces nouvelles compositions s'administrent-de préférence par voie orale. Toutefois, si on le désire, on peut les administrer sous n'importe quelle autre forme convenable, par exemple par injection, sous forme de suppositoires, etc.
Les nouvelles compositions suivant la présente invention <EMI ID=43.1>
foires, etc: On prépare ces compositions d'une manière tradition-
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Naturellement, ces compositions devraient comprendre
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posé suivant la présente invention. Ces;doses peuvent'varier
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l'invention. Ces doses varient suivant le composé utilisé, la
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le médicament est administré et la manière suivant laquelle on l'administre.
La présente invention englobe également un procédé pour réduire le taux de sucre du sang chez des patients.souffrant du diabète, procédé suivant lequel on administre à ces patients une composition comprenant une dose efficace du point de vue thérapeutique d'un composé suivant la formule générale (I).
La présente invention sera encore illustrée par les
Exemples suivants qui sont donnés sans aucune intention limitative. Toutes les températures sont données en [deg.]C.- Les points de fusion sont des points non corrigés. Les solvants indiqués entre parenthèses après les points de fusion sont ceux dans lesquels on a recristallisé les substances.
Exemple 1
On met en suspension 158 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole, [préparé comme décrit dans JACS.71, 644-647
(1949)] dans 1,5 1 de mêthanol sec contenant 1 mole de méthylate de sodium, et on ajoute ensuite lentement à la suspension 169 g de diméthyl acétal de bromoacétaldéhyde. Après reflux de la suspension pendant 16 heures, on y ajoute 1,5 1 de benzène et on évapore le méthanol. Le diméthyl acétal de 2-[4(5)-carbométhoxyimidazolyl] thioacétaldéhyde précipite après extraction du précipité avec de l'isopropanol et évaporation du solvant, on obtient 228 g d'une substance que l'on dissout dans 1,2 1 d'une so- <EMI ID=48.1> ',<1>,3-dihydrothiazole.--
On traite au-reflux la substance précédente pendant 2 heures dans 1,4 1 d'oxychlorure de phosphore. On sépare le solvant par distillation sous vide ; on ajoute de l'eau et du chloroforme au résidu et on ajoute ensuite du bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 7,5. La couche au chloroforme est lavée à l'eau et la phase aqueuse est extraite au chloroforme. La solution au chloroforme séchée est évaporée et le résidu est cristallisé pour obtenir 84 g de 6-carbométhoxy-imidazo(2,l-b)-
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Exemple 2
Le 6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b)thiazole préparé comme décrit dans l'Exemple 1 est additionné d'une solution d'isopropanol contenant du HC1 sec jusqu'à obtention d'un pH de 2 après dissolution de la substance. On évapore le solvant et le résidu qui est le chlorhydrate de 6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b)thiazole est cristallisé dans de l'alcool absolu ; point de fusion de
182-185[deg.]C..
Exemple 3
On agite pendant 2 heures à la température ambiante une solution de 15 g de 2-aminothiazole et de 31,4 g de bromoacétate d'éthyle dans 200 ml d',acétonitrile. Après reflux de la solution
pendant 3 heures, on la décolore et on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu obtenu dans de l'eau, on neutralise avec du bicarbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On sèche le solvant et on évapore. Le résidu est alors dissous dans de l'acétone, puis on laisse tomber goutte à goutte de l'acide nitrique concentré dans.la solution jusqu'à obtention d'un pH de 4,5. On obtient une cristallisation de 32 g de nitrate d'imidazo(2,1-b)thiazole-6-acétate d'éthyle ; point de fusion de 102-
106[deg.] (acétone).
Exemple 4
On traite au reflux pendant 2 heures une solution de 4,25 g d'imidazo(2,1-b)thiazole-6-acétate d'éthyle base (obtenu <EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
de 8 g d'hydroxyde de baryum octahydraté dans 200 ml d'eau. On laisse alors tomber goutte à goutte l'acide sulfurique dans la solution jusqu'à obtention d'une.précipitation totale du sulfate
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Après séparation du précipité par filtration, on lave la solution au chloroforme et on concentre jusqu'au quart du volume initial pour obtenir.3,2 g d'acide imidazo(2,1-b)thiazole-6-acétique ; point de fusion de 193-195[deg.]..
Exemple 5
On traite au reflux pendant 12 heures, une solution de
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point de fusion de 198-200[deg.]. On évapore la liqueur-mère et on dissout le résidu dans du chloroforme. Après lavage avec une eau alcaline et séchage, on évapore le solvant et on dissout le reste dans de l'éther. On ajoute une solution de HCl sec dans de l'isopropanol jusqu'au pH de 3 pour obtenir 10,2 g de chlorhydrate de
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de 175-178[deg.] (éthanol absolu).
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On agite à la température ambiante 18,6 g de 2-mercap-
<EMI ID=56.1> <EMI ID=57.1>
point de fusion de 123-124[deg.] (acétate d'éthyle).
On traite au reflux 13 g du composé précédent dans 130 ml d'oxychlorure de phosphore ; après évaporation sous vide du solvant, on dissout le reste dans de l'eau glacée et on neutralise avec du carbonate de sodium pour obtenir, après filtration,
7 g de 5-méthyl-6-carboéthoxy-imidazo(2,l-b)thiazole ; point de fusion de 102-103[deg.] (hexane).
Exemple 7
(a) On réalise la même réaction que celle décrite par Ochiai [Ber., 69,. 1650 (1936)j, c'est-à-dire que l'on fait réagir du 2-mercapto-4(5)-carboéthoxy-5(4)-méthyl-imidazole avec de la chloroacétone à la température ambiante pour obtenir du 2-thioacétonyl-4(5)-carboéthoxy-5(4)-méthyl-imidazole. Ce dérivé d'imidazole est mis en réaction avec de l'oxychlorure de phosphore <EMI ID=58.1>
le; point de fusion de 141-142[deg.].
(b) On traite au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 5 heures une solution de 11,4 g de 2-amino-4-méthyl-thiazole et de.21 g de a-bromoéthylglyoxalate d'éthyle dans 200 ml d'acétonitrile, puis on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. Après décoloration et évaporation du solvant, on dissout le reste dans de l'eau et on neutralise la solution obtenue avec du carbonate de sodium. On obtient un précipité de <EMI ID=59.1>
l'on sépare par filtration ; point de fusion de 141-142[deg.] (acétate d'éthyle).
Exemple 8
(a) On traite au reflux pendant 20 heures une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole et de 10,17 g <EMI ID=60.1>
la solution et on ajoutè de l'éther pour former, après filtration,
<EMI ID=61.1>
fusion de 169-174[deg.] (acide acétique).
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une atmosphère d'azote une solution de.15;8 g de 2-mercapto-4(5)-
<EMI ID=63.1> 0 ����*, �����
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
2 heures la base qui a un point de fusion de 106,5-107,5[deg.] et qui a été obtenue à partir du chlorhydrate. On concentre alors la solution sous vide et on ajoute de l'eau glacée au résidu. Après neutralisation avec du bicarbonate de sodium, on extrait la solution aqueuse au chloroforme. Le solvant est ensuite évaporé pour former 17 g de 3-méthyl-6-carbométhoxy-imidazo(2,l-b)thiazole ; point de fusion de 170-173[deg.] (isopropanol).
Exemple 9
On dissout 5 g de 3-méthyl-6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b) thiazole obtenu comme décrit dans l'Exemple 8, avec agitation à la température ambiante, dans 100 ml d'acétonitrile contenant 10
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de 3-méthyl-6-carbométhoxy-imidazo(2,l-b)thiazolium cristallisent et sont séparés par filtration. Le filtrat est alors évaporé et on dissout le reste dans de l'eau, puis on extrait la solution aqueuse obtenue avec du chloroforme. On sépare l'eau par distillation sous vide et on extrait de façon continue au chloroforme le résidu obtenu. Après concentration, on ajoute de l'éther pour donner 2,5 g supplémentaires du sel quaternaire précédent, point de fusion de 179-180[deg.] (décomposition).
Exemple 10
On traite au reflux pendant 2 heures dans 500 ml d'une solution aqueuse à 10 % de NaOH, 100 g de 3-méthyl-6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b)thiazole (obtenu comme décrit dans l'Exemple 8). On laisse tomber goutte à goutte de l'acide acétique dans la solution jusqu'à obtention d'un pH de 5. On refroidit alors la solution pour obtenir, après filtration, 71 g d'acide 3-méthylimidazo(2,l-b)thiazole-6-carboxylique ; point de fusion de 245-
2470.
Exemple 11
On traite au reflux dans 10 ml d'éthanol, 1 g d'acide
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
te tion, point de fusion de 196-197[deg.].
Exemple 12
On traite au reflux dans 10 ml d'éthanol, 1 g d'acide
<EMI ID=70.1>
crit dans l'Exemple 10, et on ajoute une solution de 0,49 g de 2-amino-2-méthyl-l-propanol dans 5 ml d'éthanol. Après refroidissement, on obtient une précipitation de 1 g de 3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylate de 2'-méthyl-l'-propanol-2'-ammonium que l'on sépare par filtration, point de fusion de 235-238[deg.].
Exemple 13
On traite au reflux dans 25 ml d'éthanol, 1 g d'acide 3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylique obtenu comme décrit dans l'Exemple 10, et on ajoute une solution de 0,55 g de triéthylamine dans 5 ml déthanol. On ajoute de l'éther à la solution refroidie jusqu'à apparition d'une couche huileuse. on évapore ensuite le solvant pour obtenir du 3-méthyl-imidazo(2,1-b) thiazole-6-carboxylate de triéthylammonium huileux.
Exemple 14
On traite au reflux dans 25 ml d'éthanol, 1 g d'acide
<EMI ID=71.1>
crit dans l'Exemple 10, et on ajoute une solution de 0,56 g de diméthylaminopropylamine dans 2 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant pour obtenir 1,5 g de 3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole6-carboxylate de 3'-diméthylaminopropyl-l'-ammonium soluble dans l'eau, huileux.
Exemple 15
On dissout 0,41 g de chlorhydrate d'ester méthylique de
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bicarbonate de sodium jusqu'au pH de 7 et on procède ensuite à une extraction rapide avec 2 fois 10 ml de chloroforme. On ajoute à l'extrait précédent une solution bouillante de 1 g d'acide 3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylique obtenu comme décrit dans l'Exemple 10 dans 25 ml d'éthanol. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant pour obtenir 1,2 g de 3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylate-éthanoate de méthylammonium.
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
flux pendant 3 heures. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu obtenu, qui est du chlorhydrate de chlorure de 3-méthyl-
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
On sépare le solvant et on dissout le résidu obtenu dans de l'eau.
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
de fusion de 117-119[deg.].
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
Exemple 18-
D'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple
<EMI ID=81.1>
thiazole, d'un point de fusion de 96-98[deg.] (la durée de réaction entre le chlorure d'acyle et l'alcool est d'environ 24 heures).
Exemple 19
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
thiazole, d'un point de fusion de 79-83[deg.].
<EMI ID=84.1>
D'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple
16, on prépare 4,2 g de-3-méthyl-6-carboisobutoxy-imidazo(2,1-b) thiazole, d'un point de fusion de 80,5-81,5[deg.] (hexane).
Exemple 21
D'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
thiazole-6-carboxyle et le butanol secondaire est d'environ 14 heures).
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
re ensuite le solvant et on neutralise le résidu avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme. On sépare ensuite le .solvant et on obtient une huile. Le résidu-huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acide nitrique concentré goutte à goutte jusqu'à ce que le pH soit égal à 3. On obtient 6 g de nitrate de 3-méthyl-6-
<EMI ID=90.1>
Exemple 25
D'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
tion de la diéthylamine).
Exemple 26
(a) On laisse tomber goutte à goutte 48 g de 3-méthyl- <EMI ID=94.1>
l'Exemple 8, en suspension dans 400 ml de tétrahydrofuranne sec
(THF), dans une suspension de 12 g de LiAlH. dans 150 ml de THF sec. La température de réaction est maintenue à 25-30[deg.]. A la fin de la réaction,on maintient la suspension pendant 1 heure à 3a température ambiante et on détruit l'excès de LiAlH. par addition d'acétate d'éthyle et d'eau.
<EMI ID=95.1> thiazole, préparé comme décrit dans l'Exemple 8, dans 250 ml de THF sec. On agite la suspension pendant 2 heures à la température ambiante et on ajoute ensuite lentement 25 ml d'eau. On filtre alors la suspension et on concentre le filtrat pour obtenir
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
On traite au reflux pendant 2 heures dans 100 ml de
<EMI ID=98.1>
préparé comme décrit,dans l'un des procèdes de l'Exemple 26. On refroidit alors la solution et on ajoute 50 ml d'éther pour obte-
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Exemple 2 8
On introduit avec agitation 3,4 g de chlorhydrate de
<EMI ID=101.1>
crit dans l'Exemple 27, dans une solution refroidie de 3,5 g de phénate de sodium dans 100 ml de THF. Après environ 1 heure, on sépare-par filtration le chlorure de sodium qui précipite, on évapore le solvant et:on ajoute de l'eau acide au résidu. On extrait la solution aqueuse au pH de 3-6 avec du chloroforme. Le pH est alors élevé jusqu'à 7-7,5 et on extrait à nouveau la solution aqueuse au chloroforme. L'extrait est séché et le solvant est alors évaporé pour obtenir 4 g de 3-méthyi-6-phénoxyméthyl-
<EMI ID=102.1>
éthyl cétone).
Exemple 29
On ajoute lentement 3,4 g de 3-méthyl-6-chlorométhyl-
<EMI ID=103.1>
tée..On poursuit-l'agitation pendant 1 heure à la température ambiante et pendant une autre heure à 40-50[deg.]. On filtre la sus- <EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
5-6 avec de l'eau et, après séchage, elle est évaporée. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu pour former 4,5 g de 3-méthyl6-morpholinométhyl-imidazo(2,1-b)thiazole, d'un point de fusion de 203-204[deg.] (méthyl éthyl cétone)
Exemple 30
On laisse tomber goutte à goutte une solution de 5 g de
<EMI ID=107.1>
chloroforme sec, à 35[deg.], dans une solution de 15 ml de chlorure de butyroyle et 12 ml da pyridine dans 75 ml de chloroforme sec. On agite la solution obtenue pendant 1 heure à la température ambiante et ensuite-on filtre.- On concentre le filtrat par évaporation. Le reste obtenu est dissous dans de l'éthanol absolu et on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique sec dans la solution pour obtenir 4,5 g de chlorhydrate de 3-méthyl-6-butyroxyméthylimidazo(2,1-b)thiazole, d'un point de fusion de 126-128[deg.].
Exemple 31
On laisse tomber une solution de 5 g de 3-méthyl-6-hydroxyméthyl-imidazo(2,1-b)thiazole dans 100 ml de chloroforme sec, à la température ambiante, dans une solution de 20 ml de chlorure de p-chlorobenzoyle et de 12 ml de pyridine dans 75 ml de chloroforme" sec. On agite la solution pendant 30 minutes à la température ambiante et on filtre. On concentre le filtrat sous vide ; on dissout le résidu obtenu dans de l'isopropanol et on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique sec dans la solution pour obtenir 6 g de chlorhydrate de 3-méthyl-6-p-chlorobenzoyloxyméthyl-imidazo(2,1-b)thiazole, d'un point de fusion de 198-199[deg.].
Exemple 32
On met en suspension 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole dans une solution de 15,8 g de bromométhyl
éthyl cétone (que l'on prépare par bromation de méthyl éthyl cétone en présence d'un équivalent de chlorate de potassium dans
de l'eau ; point de fusion de 75-80[deg.]/60 mm de Hg ; 103-105[deg.]/150
mm de Hg) dans 100 ml d'éthanol absolu. On agite la suspension obtenue pendant 1 heure et on laisse ensuite reposer pendant la nuit à la température ambiante. 'On évapore ensuite le solvant.
<EMI ID=108.1>
une solution aqueuse 5 %'de carbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 6,5. On extrait la solution au chloroforme et on évapore ensuite le chloroforme afin d'obtenir 23 g du 4(5)-carbo-
<EMI ID=109.1>
traite ce composé au reflux pendant 5 heures dans 230 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore ensuite le solvant, on ajoute de l'eau glacée au résidu et on neutralise -la solution avec du
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
d'éthyle),.
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
thoxy-imidazole dans une solution de 16,5 g de bromométhyl propyl cétone (que l'on prépare par bromation de méthyl propyl cétone en présence d'un équivalent de chlorate de potassium dans de l'eau ; point d'ébullition de 88-94[deg.]/50 mm de Hg) dans 100 ml d'éthanol absolu. On agite ensuite la suspension pendant 2 heures à la température ambiante et on laisse reposer la-solution obtenue pendant la nuit. 'On évapore ensuite le solvant. Le résidu obtenu est dissous dans de l'eau, puis neutralisé avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium. On extrait ensuite la solution au chloroforme et on évapore le chloroforme pour obtenir
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
'-On soumet cette huile au reflux pendant 3 heures dans
<EMI ID=116.1>
vide, on ajoute de l'eau glacée et on neutralise la solution obtenue avec du carbonate de sodium, puis on extrait au chlorofor-
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
(éthanol absolu).
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
acétcnylthio)-imidazole précipite et est séparé par filtration. Après neutralisation du.sel, on obtient 19 g de la base libre ; point de fusion de 110-111[deg.] (éther).
On traite au reflux la base susdite pendant 12 heures dans 190 ml d'oxychlorure de phosphore (la réaction de cyclisation n'est pas complète et on peut trouver une certaine quantité du produit de départ à la fin de la réaction). On évapore le solvant sous vide, on dissout le reste dans de l'eau glacée et on neutralise la solution obtenue avec du carbonate de sodium, puis on extrait-au chloroforme. Le reste obtenu après évaporation du solvant est chromatographié sur de l'oxyde d'aluminium neutre et élué avec un mélange (20/80) de chloroforme et d'éther de pétrole
<EMI ID=123.1>
imidazo(2,1-b)thiazole, d'un point de fusion de 134-135[deg.].
Exemple 35
On agite pendant 2 heures et demie à la température ambiante une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole et de 22 g de LJ-bromo-acétophénone [que l'on prépare comme décrit dans Zhuk.Obshch.Khim 33, 1135 (1963)] dans 100 ml d'éthanol absolu. On sépare par filtration 30 g de bromhydrate
<EMI ID=124.1>
La base libre, cristallisée dans de l'acétone, est traitée au reflux pendant 5 heures dans 250 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore le solvant sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans de l'eau glacée, on neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 6 et on extrait ensuite avec du chloroforme. On sèche l'extrait et on évapore le solvant pour obtenir 21 g de 3-phényl-6-carbométhoxy-imi-
<EMI ID=125.1>
Exemple 36
On agite pendant 2 heures à la température ambiante, une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole
<EMI ID=126.1>
bromation de 17 g de p-chloroacétophénone dans du dioxane/éther, 1/2) dans 150 ml d'éthanol absolu. On ajoute alors 200 ml <EMI ID=127.1>
(p-chloro-phénacylthio)-imidazole.
On traite au reflux pendant 10 heures 30 g de la base libre obtenue du bromhydrate susdit, dans 250 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore alors le solvant sous vide, on ajoute du chloroforme et de la glace au résidu et on ajoute lentement du carbonate de sodium à la solution jusqu'au pH de 7. On sépare la couche au chloroforme, on sèche et on évapore pour obtenir 17 g de 3-p-chlorophényl-6-carbométhoxy-imidazo(2,l-b)thiazole, d'un point de fusion de 229-230[deg.] (décomposition)(méthanol).
Exemple 37
On agite pendant 2 heures à la température ambiante une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole et de 29,7 g de 'W-bromo-p-phényl-acétophénone (que l'on prépare par
<EMI ID=128.1>
dans 400 ml d'éthanol absolu et 250 ml de chlorure de méthylène sec. On obtient 37 g du bromhydrate de 4(5)-carbométhoxy-2-(pphénylphénacylthio)-imidazole.
On traite au reflux 29 g de la base libre obtenue à partir de ce bromhydrate pendant 7 heures dans 300 ml d'oxychlorure de phosphore. La solution est alors traitée de la manière décrite dans l'Exemple 36 pour former 22 g de 3-p-phényl-phényl-6carbométhoxy-imidazo(2,l-b)thiazole, d'un point de fusion de 186-
188[deg.] (acétonitrile).
Exemple 38
On agite pendant 2 heures à la température ambiante,
une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole
<EMI ID=129.1>
J.O.C., 11, 21 (1946)] dans 150 ml d'éthanol absolu. On obtient
25 g du bromhydrate de 4(5)-carbométhoxy-2-naphtacylthio-imidazole. On neutralise ce sel pour obtenir 21 g de la base libre, d'un point de fusion de.162-163,5[deg.] (éthanol absolu). On traite la base au reflux pendant au moins 36 heures dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore et on traite alors la solution d'une manière semblable à celle décrite dans l'Exemple 36 pour donner
<EMI ID=130.1>
d'un point de fusion de 187-188[deg.].
:a- 8.......
<EMI ID=131.1>
On met en suspension 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbo-
<EMI ID=132.1>
furyl-cétone (que l'on prépare par bromation de méthyl-a-furylcétone dans du dioxane/éther) dans 150 ml d'éthanol absolu et on agite ensuite la solution pendant 2 heures à la température ambiante pour obtenir 26 g du bromhydrate de 4(5)-carbométhoxy-2-
(a-furacylthio)-imidazole. Après neutralisation, on obtient 20 g de la base libre, d'un point de fusion de 139-141[deg.] (acétate d'éthyle).
On traite la base au reflux pendant 12 heures dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore ensuite le solvant sous vide, on dissout le reste dans de l'eau et on sépare par filtration le chlorhydrate de 3-(2'-furyl)-6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b)thiazole. Après neutralisation, on obtient la base libre, d.'un point de fusion de 169-170[deg.] (méthyl éthyl cétone).
Exemple 40
On met en suspension 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole dans une solution de 20,5 g de W-bromométhyla-thiényl-cétone (que l'on prépare par bromation de méthyl-athiényl-cétone dans du dioxane/éther) dans 150 ml d'éthanol absolu. On agite ensuite la suspension pendant 2 heures et on laisse ensuite reposer pendant la nuit à la température ambiante pour obtenir 26 g du bromhydrate de 4(5)-carbométhoxy-2-(a-thiénacylthio)-imidazole.
On dissout le sel dans l'eau, on neutralise la solution avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On évapore l'extrait pour obtenir 22 g de la base libre, point de fusion de 125-126[deg.] (acétate d'éthyle).
On traite la base au reflux pendant 10 heures dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore ensuite le solvant sous vide. On dissout le reste dans de l'eau glacée, on neutralise la solution obtenue avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On évapore le solvant pour obtenir 17,5 g de 3-
<EMI ID=133.1>
de fusion de 161,5-163,0[deg.] (éthanol absolu).
Exemple 41
On dissout 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imi- <EMI ID=134.1> ambiante. On évapore le solvant, on a joute de l' eau et du chloroforme au résidu et on neutralise la solution obtenue avec du carbonate de sodium. Après extraction au chloroforme, séchage, dé-
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
On traite ce composé au.reflux pendant 2 heures dans
360 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore le solvant et on ajoute de l'eau et du chloroforme au résidu. On neutralise la solution avec du carbonate de sodium et on extrait ensuite au
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
point de fusion de 187..189[deg.] (acétate d'éthyle).
Exemple 42
On agite pendant 24 heures à la température ambiante
une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole et de 20,9 g de bromoacétoacétate d'éthyle dans 250 ml d'acétonitrile.. Après décoloration, on évapore le solvant et on dissout le reste dans un mélange de chloroforme et d'eau ; on ajoute alors du carbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 7,5. La phase aqueuse est extraite plusieurs fois au chloroforme et la phase de chloroforme est parfois extraite avec de l'eau. Les extraits au chloroforme sont combinés, séchés, puis le solvant est
<EMI ID=139.1>
thioacétoacétate d'éthyle.
On traite l'huile au reflux pendant 15 minutes dans 180 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore le solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau et on neutralise la solution obtenue avec du bicarbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme. On sèche l'extrait au chloroforme, on évapore le solvant et on dissout le résidu obtenu dans un mélange de benzène-éther. On concentre la solution pour former 14 g de 6-carbométhoxy-imi-
<EMI ID=140.1>
152-154[deg.].
Exemple 43
On agite pensant 24 heures à la température ambiante, une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole <EMI ID=141.1>
4 mm de Hg) dans 100 ml d'éthanol absolu. On sépare par filtra-
<EMI ID=142.1>
et on dissout le résidu dans un mélange d'eau-chloroforme. On neutralise la solution avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On évapore le chloroforme pour obtenir 11 g de
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
On traite le composé au reflux pendant 4 heures dans
110 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore le solvant. On dissout le reste obtenu dans de l'eau glacée et on neutralise la solution avec du carbonate de sodium pour obtenir 10,5 g de 2-
<EMI ID=145.1>
sion de 155-156[deg.] (méthyl éthyl cétone):
Exemple 44
On agite pendant 2 heures à la température ambiante une
<EMI ID=146.1>
15,1 g de a-bromoéthyl méthyl cétone (que l'on prépare d'une façon analogue à celle décrite dans l'Exemple 32 ; point d'ébullition de 87-88[deg.]/150 mm de Hg) dans 120 ml d'éthanol absolu, puis on laisse reposer pendant la nuit. On évapore alors la solution, on dissout le résidu obtenu dans de l'eau et on neutralise la solution avec du carbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme. On évapore le chloroforme pour obtenir 23 g de 4(5)-carbomé-
<EMI ID=147.1>
On traite ce composé au reflux pendant 3 heures dans
230 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore le solvant, on dissout le reste dans de l'eau glacée et on neutralise la solution avec du carbonate de sodium pour obtenir 17 g de 2,3-diméthyl-6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b)thiazole, d'un point de fusion de 180-181[deg.] (éthanol absolu).
Exemple 45
On agit : pendant 2 heures à la température ambiante une suspension de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole dans une solution de 16,5 g.de a-bromopropyl méthyl cétone
(que l'on prépare d'une façon analogue à celle décrite dans l'Exemple 33 ; point d'ébullition de 76-82[deg.]/50 mm de Hg) dans <EMI ID=148.1>
l'eau. On neutralise la solution avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On évapore l'extrait pour obtenir
<EMI ID=149.1>
point de fusion de 105-106[deg.]..' .
On traite le composé au reflux pendant 2 heures et demie dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore la solution, on dissout le reste dans de l'eau glacée, on neutralise la solution obtenue avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On évapore le solvant pour obtenir une huile qui,
<EMI ID=150.1>
2-isoamyl-3-méthyl-6-carboéthoxy-imidazo(2,1-b)thiazole
Exemple 46
On agite pendant 1 heure à la température ambiante, une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-ïmidazole et
de 23,4 g de a-bromobenzyl méthyl cétone dans 150 ml d'éthanol absolu. On sépare le solvant par distillation et on dissout le reste dans de l'eau. On neutralise la solution avec du carbonate de sodium et on. extrait au chloroforme. On sèche l'extrait et on évapore le chloroforme pour obtenir 38,5 g d'une huile qui est du
<EMI ID=151.1>
On traite l'huile au reflux pendant 1 heure dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore et on évapore ensuite le solvant sous vide. On dissout le reste dans de l'eau glacée et on ajoute du bicarbonate de sodium à la solution obtenue jusqu'au pH de 7,5. On extrait la solution-au chloroforme. L'extrait est séché et évaporé pour former 17 g de 2-phényl-3-méthyl-6-carbométhoxyimidazo(2,1-b)thiazole, d'un point de fusion de 155-157[deg.] (acétate d'éthyle).
Exemple 47
On chauffe à 80[deg.] pendant 1 heure une solution de 15,8 g de 2-mercapto-4(5)-carbométhoxy-imidazole et de 17,7 g de a-bro- <EMI ID=152.1>
dans de l'eau. On neutralise la solution obtenue avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. on sèche l'extrait, on évapore le solvant et on chromatographie le reste sur une colonne d'alumine pour obtenir 14,5 g de 2-carbométhoxy-imidazo
(2,1-b)-5,6,7,8-tétrahydro-benzothiazole, d'un point de fusion de
97-99[deg.] (mélange d'éther/éther de pétrole).
Exemple 48
On introduit lentement 0,5 g de NaBH4 dans une solution agitée de 5,5 g de 4(5)-carbométhoxy-2-acétonylthio-imidazole
(que l'on prépare comme décrit dans l'Exemple 8b) dans 60 ml de méthanol. On maintient la température à 5-10[deg.]. On agite la solution pendant 1 heure à cette température, puis on évapore le solvant. On ajoute de l'eau au reste et on neutralise la solu-
<EMI ID=153.1>
bométhoxy-2-(�-hydroxypropylthio)-imidazole, d'un point de fusion de 153-154[deg.].
On traite ce composé au reflux pendant 2 heures dans
55 ml d'oxychlorure de phosphore, et le résidu obtenu après l'évaporation du solvant est dissous dans de l'eau glacée. La solution obtenue est neutralisée avec du carbonate de sodium et extraite au chloroforme. L'extrait est évaporé et on obtient 3,2g de 3-méthyl-6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b)-2,3-dihydrothiazole, d'un point de fusion de 94-95[deg.] (éther).
Exemple 49
On traite au reflux pendant 2 heures dans 25 ml de NaOH à 10 %, 4,5 g de 2,3-diméthyl-6-carbométhoxy-imidazo(2,1-b)thiazole (préparé comme décrit dans l'Exemple 44). On refroidit la solution obtenue jusqu'à 40[deg.] et on laisse tomber goutte à goutte de l'acide acétique dans la solution jusqu'au pH de 5. On refroidit ensuite la solution.pour obtenir, après filtration, 4,1 g d'acide 2,3-diméthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylique, d'un point de fusion de 260-261[deg.].
Exemple 50
On traite au reflux pendant 2 heures dans 5 ml de NaOH à 10 %, 1,5 g de 2-éthyl-3-méthyl-6carbométhoxy-imidazo(2,1-b) thiazole (obtenu comme décrit dans l'Exemple 45). On traite la solution obtenue de la même manière que suivant 1
<EMI ID=154.1>
carboxylique, d'un point de fusion de 243-245[deg.]C.
Exemple 51
On traite au reflux dans 50 ml d'éthanol, 2,1 g d'acide 2-éthyl-3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylique, obtenu comme décrit dans l'Exemple 50, et on ajoute une solution de 1,2 g de 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-1,3-propanediol dans 10 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant pour obtenir 3 g de 2-éthyl-3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylate de 2'-(hydroxyméthyl)-
<EMI ID=155.1>
(isopropanol).
Exemple 52
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
comme décrit dans l'Exemple 50, et on ajoute à la solution, une solution de 0,75 g de triéthanolamine dans 5 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant et. on obtient un sel huileux qui est le 2-éthyl-3-méthyl-imidazo(2,1-b)thiazole-6-carboxylate de triéthanolammonium.
Exemple 53
<EMI ID=158.1>
thiazole-6-carboxylique (préparé comme décrit dans l'Exemple 49) à une solution de 3,3 de pentachlorure de phosphore dans 70 ml de méthylène sec et on traite la solution obtenue au reflux pendant 3 heures. Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le résidu dans 100 ml d'éthanol absolu et on traite ensuite la solution au reflux pendant 24 heures. On évapore ensuite le solvant et on dissout-le résidu dans de l'eau, puis on neutralise la so-
<EMI ID=159.1>
ration jusqu'à siccité, on obtient 2,1 g de 2,3-diméthyl-6-carbo-
<EMI ID=160.1>
(acétone),
Exemple 54
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
On prépare 100.000 comprimés en utilisant les substances suivantes :
<EMI ID=165.1>
On prépare les comprimés de la façon suivante. On granule ensemble les substances A et B. Ensuite, on ajoute le composé C qui donne un mélange granulé humide. Ce mélange est séché, puis broyé. On introduit alors les composés D dans le mélange précédent et on prépare les comprimés à partir du mélange final obtenu.
Exemple 56
On prépare 100.000 comprimés à action prolongée, en utilisant les substances suivantes :
<EMI ID=166.1>
On prépare les comprimés de la façon suivante. On granule ensemble les substances A et B. On sèche le mélange obtenu et on le broie ensuite. Le mélange broyé est mélangé avec les substances C.- On prépare-les comprimés à partir du mélange ainsi obtenu.
<EMI ID=167.1>
Certains des nouveaux composés suivant la présente invention ont été essayés sur des rats diabétiques traités à l'alloxanne (concentration de glucose dans le sang de 250-450 mg/
100 ml). Dans l'essai, on a administré par voie orale une dose de
200 mg/kg et on a ensuite établi une courbe de sensibilité-dose.
La concentration du glucose dans le sang a été déterminée au départ, puis après 5 et après 24 heures suivant l'administration par voie orale. Dans certains cas, une courbe temps-sensibilité a été déterminée à 0-3-5-8-24 heures.
L'influence des produits sur des rats traités au glucose hyperglycémiques et sur des rats normaux lors d'une administration par voie orale ou d'une administration dans le péritoine, a également été déterminée pour certains composés. La concentration de glucose dans l'urine a aussi été vérifiée et, dans de nombreux cas, le "screening" pharmacologique général a été suivi.
Des.résultats sont présentés par les Tableaux I-V, où
<EMI ID=168.1>
du sang (mg/100 ml) au cours de "n" expériences à l'heure indi-
quée et :
<EMI ID=169.1>
formule dans laquelle C est la concentration moyenne de glucose du sang au départ
Tous les composés sont des composés de formule I et les substituants A, B, C et D sont ceux qui ont été présentés pour cette même formule.
<EMI ID=170.1>
Rats diabétiques, traités à l'alloxanne
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
TABLEAU II
Rats diabétiques, traités au glucose
<EMI ID=174.1>
TABLEAU III
Rats normaux
<EMI ID=175.1>
I.P. = dans le péritoine <EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
TABLEAU V
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
tion inorganique, par exemple de sodium ou de calcium, ou un ion
E"
<EMI ID=188.1>
l'hydrogène ou des radicaux hydroxyalkyles, alkyles, alkylamino (éventuellement substitués), alkylcarbalkoxy ou alkylcarboxy iden-
<EMI ID=189.1>
ou non, une amine cyclique ou un groupe d'hydroxylamine ou d'hydrazine ; X désigne un atome d'halogène ou bien un radical hydroxy, mercapto, alkoxy, aryloxy ou aralkoxy, ou bien encore un.grou-
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
ne désignent pas l'un des groupes précédents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (droit ou ramifié), aryle, aralkyle ou hétérocyclique : C et D peuvent former, avec la liaison qui les réunit, un radical cycloaliphatique ; la ligne en trait interrompu désigne soit 2 atomes d'hydrogène, soit une liaison C=C ; ainsi que les sels d'ammonium quaternaire et les sels d'addition d'acide, acceptables pharmacologiquement, des composés ci-dessus, à l'exclusion du 2-carbométhyl-3,5-diméthyl6-carboéthoxy-imidazo(2,1-b)thiazole et du 3,5-diméthyl-6-carboéthoxy-imidazo(2,1-b)thiazole, sauf quand ces deux derniers composés sont utilisés en tant que composés purement pharmaceutiques.
<EMI ID=192.1>