BE826066A - Nouveaux derives a squelette tetrahydroquinoleine prepares a partir de la tabersonine - Google Patents

Description

  Nouveaux dérivés à squelette tétrahydroquinoléine préparés

  
à partir de la tabersonine. 

  
La présente invention qui est due à Monsieur

  
Jean LEVY: demeurant 18iter rue Houzeau-Muiron à Reims

  
(FRANCE) , Monsieur Jean LE MEN, demeurant 1 avenue Kennedy  à Reims (FRANCE) et Monsieur Jean HANNART demeurant 98,

  
avenue De Fré à Bruxelles (BELGIQUE), se rapporte à des

  
nouveaux composés et dérivés à squelette tétrahydroquinoléine préparés à partir de la tabersonine.

  
Ces composés sont obtenus en soumettant une

  
chloro-16 indolénine telle que la chloro-16 déhydro-1

  
tabersonine à un réarrangement catalysé par un acide minéral

  
pour obtenir des composés nouveaux possédant le squelette: 

  
"r  
 <EMI ID=1.1> 
 Les composés nouveaux ainsi obtenus, possèdent l'enchaînement tétrahydroquinoléine auquel sont attachés des propriétés intéressantes en chimiothérapie.

  
L'invention concerne le composé nouveau dans

  
 <EMI ID=2.1> 

  
son entre les carbones 14 et 15 et ses dérivés possédant l'enchaînement A, dans lesquels :

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un groupement halogénure d'acide aliphatique linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, on groupement ester

  
de phénol, un groupement ester d'amino alcool tel que les diméthylamino ou diéthyl amino éthanols, un groupement amide

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
R3 comporte de un à cinq atomes de carbone; dans lesquels R2 est un oxygène bivalent, ou représente un hydrogène et un hydroxyle, ou représente un hydrogène et un groupement

  
 <EMI ID=6.1> 

  
atomes de carbone);

  
et dans lesquels C (14) et C (15) portent chacun deux hydrogènes ou bien encore ne portent qu'un hydrogène et sont alors liés par une liaison supplémentaire.

  
La présente invention s'applique notamment aux chloro-16 indolénines préparées respectivement selon le brevet belge de la demanderesse n[deg.] 763.730 à partir de la

Q 

  
(-) tabersonine naturelle (obtenue avantageusement par

  
 <EMI ID=7.1> 

  
n[deg.] 712.841 de la demanderesse), de la (+) tabersonine, du mélange racémique de ces deux composés, de la (-) vincadifformine, de la (+) vincadifformine, du mélange racémique de ces deux composés (préparé avantageusement par la synthèse faisant l'objet du brevet belge n[deg.] 801.324 de la demanderesse.)

  
De manière plus détaillée, les composés faisant l'objet de l'invention sont préparés de la manière suivante : 

  
Une chloro-16 indolénine telles que celles

  
dont la préparation est précisée ci-avant est chauffée en solution dans un acide minéral dilué, pendant 10 minutes

  
à deux heures. La solution est refroidie et les substances basiques sont isolées par alcalinisation jusqu'à pH 9 au moyen d'un agent alcalin, suivie de filtration du précipité ou d'extraction au moyen d'un solvant organique non miscible à l'eau.

  
L'acide minéral peut être l'acide sulfurique 2 N, et la température de la réaction peut être de 20 à 110[deg.]. L'agent alcalin peut être la soude, la potasse, l'ammoniaque, ou encore un carbonate alcalin dilués.

  
Le solvant non miscible à l'eau peut être le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène.

  
Le produit obtenu est purifié par cristallisation dans un alcool tel que le méthanol dans l'éther, ou encore par chromatographie sur colonne de silice ou d'alumine.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
par action ménagée d'un borohydrure alcalin sur les composés

  
 <EMI ID=9.1> 

  
D'une manière générale, deux composés stéréoisomères, séparés par chromatographie sont alors obtenus. 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
sont préparés par action d'un chlorure ou d'un anhydride

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
préparés par action de l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium dans l'éther, ou encore par action de borohydrure alcalin en excès dans le méthanol sur les composés dans

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Les composés dans lesquels R; = CH20COR3 sont préparés par action d'un chlorure ou d'un anhydride d'acide

  
 <EMI ID=14.1> 

  
en présence d'une base organique telle que la pyridine. Les composés dans lesquels les carbones 14 et
15 portent chacun deux hydrogènes sont préparés, soit à

  
 <EMI ID=15.1> 

  
de la (-) et de la (+)vincadifformine selon le réarrangement acide , soit encore par hydrogénation catalytique en présence de platine ou de palladium des composés insaturés correspondants.

  
Les exemples suivants illustrent sans caractère limitatif, la portée de l'invention. Tous les composés ci-après sont nouveaux à la connaissance de la demanderesse et sont donc revendiqués comme partie indépendante de l'invention.

  
1) Dérivé 1 : 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
dans 36 ml d'acide sulfurique 2 N est chauffée 30 minu-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
avec 50 ml d'eau, alcalinisée à pH 9 par addition de carbonate de sodium et épuisée par 300 ml de chloroforme.

  
La phase chloroformique, lavée par 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et. évaporée à sec, fournit un résidu (528 mg) qui est cristallisé dans le méthanol pour donner I :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
300 mg de dérivé I dans 30 ml de méthanol à O-5[deg.]C sont additionnés en 30 minutes sous agitation, de 750 mg de borohydrure de sodium, puis agité pendant 30 minutes supplémentaires.

  
Après dilution par 150 ml d'eau glacée, l'extraction par le chloroforme fournit 280 mg d'un mélange qui est séparé par chromatographie séparative sur couche mince de silice.

  
On élue par ordre de polarité croissante :
- le dérivé II :
 <EMI ID=20.1> 
 
 <EMI ID=21.1> 
- le dérivé III, non cristallisé. <EMI ID=22.1> 

  
Spectre U.V. : 251 (4,03); 303 (3,52).

  
 <EMI ID=23.1> 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
- le dérivé v, amorphe. <EMI ID=25.1> 

  
Spectre U.V. : 253 (3,63), 255 (2,94).

  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 
 

  
3) Dérivé IV par une autre voie.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
sont chauffés à reflux en présence de 100 mg de LiAlH. pendant 3 heures. L'excès de réactif est détruit par addition d'éther humide et de solution saturée de sulfate de soude. Après filtration, le précipité est épuisé par 30 ml de chloroforme.

  
Les phases organiques réunies et séchées, fournissent le dérivé IV, qui est cristallisé dans l'éther.

  
4) Dérivé VI (R; = CH20 COCH3. R2 = H, OCOCH3) .420 mg de dérivé IV dissous dans 10 ml de pyridine et <EMI ID=29.1> 

  
12 heures.

  
Après dilution dans 150 ml d'eau glacée, et neutralisation par le carbonate de sodium, l'extraction au moyen de chlorure de méthylène suivie de filtration sur une colonne de 2 g de silice fournit le dérivé VI, amorphe.

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Spectre U.V. : 254 (4,13), 304 (3,49).

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1. Composés nouveaux obtenus à partir de la tabersonine caractérisés en ce qu'ils possèdent le squelette ci-après :

  

 <EMI ID=33.1> 


  
ces composés possédant l'enchaînement tétrahydroquinoléine auquel sont attachées des propriétés intéressantes en chimiothérapie.

  
2. Procédé d'obtention des composés suivant

Claims (1)

1. la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet une chloro-16 indolénine telle que la chloro-16 déhydro-1 tabersonine à un réarrangement catalysé par un acide minéral.

   3. Composé nouveau suivant la revendication 1 dans lequel : <EMI ID=34.1>

   et qui possède une double liaison entre les carbones 14 et 15 et ses dérivés possédant l'enchainement A, dans lesquels : <EMI ID=35.1>

   groupement halogénure d'acide aliphatique linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement ester de phénol, un groupement ester d'amino alcool tel que les diméthylamino ou diéthyl amino éthanols, un groupement amide

   ,n <EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>

   <EMI ID=38.1>

   lequel R3 comporte de un à cinq atomes de carbone, dans lesquels R est un oxygène bivalent, ou représente un hydrogène et un hydroxyle, ou représente un hydrogène et

   <EMI ID=39.1>

   un à cinq atomes de carbone); et dans lesquels C (14) et C (15) portent chacun deux hydrogènes ou bien encore ne portent qu'un hydrogène et sont alors liés par une liaison supplémentaire.

   4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'il s'applique aux chloro-16 indolénines préparées respectivement selon le brevet belge de la demanderesse N[deg.] 763 730 à partir de la (-) tabersonine naturelle, de la (+) tabersonine, du mélange racémique de ces deux composés, de la (-) vincadifformine, de la (+) vincadifformine, du mélange racémique de ces deux composés (préparés avantageusement par la synthèse faisant l'objet du brevet belge ? 801 324 de la demanderesse).

   5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'une chloro-16 indolénine est chauffée en solution dans un acide minéral dilué pendant 10 minutes

   à deux heures, la solution est refroidie et les substances basiques sont isolées par alcalinisation jusqu'au pH9 au moyen d'un agent alcalin suivie de filtration du précipité ou d'extraction au moyen d'un solvant organique non misible à l'eau.

   6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide minéral peut être l'acide sulfurique 2N, la température de la réaction peut être de 20 à

   <EMI ID=40.1>

   l'ammoniaque ou encore un carbonate alcalin dilué. 7. Procédé suivant la revendication 5 , caractérisé en ce que les dérivés dans lesquels R = H, sont obtenus par action ménagée d'un borohydrure alcalin sur

   <EMI ID=41.1>

   8. Procédé suivant la revendication 5, carac-

   <EMI ID=42.1>

   sont préparés par action d'un chlorure ou d'un anhydride d'acide sur les composés dans lesquels R2 = H, OH.

   9. Procédé suivant la revendication 5, carac-

   <EMI ID=43.1>

   préparés par action de l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium dans l'éther, ou encore par action de borohydrure alcalin en excès dans le méthanol sur les composés dans lesquels R = COOCH3.

   10. Procédé suivant la revendication 5, carac-

   <EMI ID=44.1>

   sont préparés par action d'un chlorure ou d'un anhydride

   <EMI ID=45.1>

   tuellement en présence d'une base organique telle que la pyridine.

   11. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que les composés dans lesquels les carbones

   14 et 15 portent chacun deux hydrogènes sont préparés, soit à partir des chloroindolénines obtenues à partir de la (+), de la (-) et de la (+)vincadifformine selon le réarrangement acide soit encore par hydrogénation catalytique en présence de platine ou de palladium des composés insaturés correspondants.

   12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications en substance suivant les données spécifiques

   des exemples.