BE827375A - Derives d'aminotetralol et leur procede de preparation - Google Patents

Description

  Dérivés d'aminbtétralol et leur procédé de préparation. 

  
 <EMI ID=1.1> 
 <EMI ID=2.1> 
 <EMI ID=3.1> 

  
groupes alkyle et R est un groupe hydrocarboné acyclique substitué ou un groupe hydrocarboné cyclique, et à leurs sels pouvant être\utilisés=en pharmacie, qui possèdent d'excellentes propriétés pharmacologiques telles qu'une forte activité broncho-dilatatrice ou une activité de blo-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
par exemple pour le traitement de l'asthme ou de l'arythmie.

  
L'isoprotérénol et le métaprotérénol ayant tous deux une action de stimulation des récepteurs p-adrénergiques ont été largement employés comme médicaments pour le traitement de l'asthme. Cependant, bien que l'isoprotérénol ait une action broncho-dilatatrice qui serait associée aux récepteurs Pp-adrénergiques, il a de^ effets secondaires importants en raison de la forte stimulation cardiaque qu'il

  
 <EMI ID=5.1> 

  
adrénergiques; le métaprotérénol par contre a des effets secondaires du type ci-dessus qui sont seulement modérés, mais possède une activité broncho-dilatatrice incontestablement inférieure.' Par conséquent, aucun de ces deux composés n'a été jugé satisfaisant en tant que bronchodilatateur sélectif.

  
Les constatations qui précèdent ont donné une impulsion à la recherche poussée effectuée par la demanderesse, qui a réussi à synthétiser le nouveau composé (I) qui possède une forte activité broncho-dilatatrice, mais qui a des effets

  
 <EMI ID=6.1> 

  
seulement ou sensiblement nuls.

  
La présente invention a donc pour objet le composé (I) et ses sels pouvant être utilisés en pharmacie, qui sont utiles comme médicaments pour le traitement de l'asthme ou de l'arythmie. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du composé (I) nouveau et utile et de ses sels pouvant être utilisés en pharmacie. D'autres  <EMI ID=7.1> 

  
apparaîtront à la -lecture de la description qui va suivre.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
symboles Z i et Z2 peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée et est avantageusement un groupe alkyle infé-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
carbone, comme les groupes: méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobùtyle, tert.-butyle, sec.-butyle, n-pentyle, isopentyle, tert.-pentyle; n-hexyle, isohexyle, etc... 

  
Dans la formule (I), le groupe hydrocarboné acyclique 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
insaturé et à chaîne droite ou ramifiée. Le groupe hydrocarboné acyclique peut être un groupe alkyle, avantageusement un groupe alkyle inférieur, en particulier contenant jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple: méthyle,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
isobutyle, tert.-butyle, sec.-butyle, n-pentyle, isopentyle,  tert.-pentyle, n-hexyle, isohexyle, etc...), un groupe alcényle inférieur contenant en particulier jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple: éthényle, propényle, butényle, pentényle, hexényle, etc...), un groupe alcynyle inférieur,

  
en particulier contenant jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple éthynyle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle, etc...). Parmi les groupes précités, les groupes les plus avantageux sont les groupes alkyle inférieurs ramifiés en

  
 <EMI ID=12.1> 

  
particulier ceux contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les groupes isopropyle, 1-méthylpropyle et tert.butyle. Comme substituant(s) du groupe hydrocarboné acyclique substitué ci-dessus, on peut mentionner entre autres les groupes cycloalkyle, avantageusement ceux comprenant 3 à 7 chaînons (par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc..), les groupes cycloalcényle, avantageusement ceux comportant 3 à 7 chaînons (par exemple : 2-cyclopentényle, 3-cyclohexényle, etc..), les groupes cycloalkylidène, avantageusement ceux

  
 <EMI ID=13.1> 

  
cyclopentylidène, etc...), les groupes aryle (par exemple  <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
{par exemple les groupes hétérocycliques contenant un atome d'oxygène (par exemple tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle, dihydropyranyle, furyle, etc...), les groupes hétérocycliques contenant un atome d'azote (par exemple pipéri-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
hétérocycliques contenant un atome de soufre (par exemple thiényle, tétrahydrothiényle, etc...), les groupes hétéro-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
tiques ou différents (par exemple, thiazolyle, pyrimidyle, oxazolyle, etc...), etc.._/, ainsi que le groupe hydroxy, les groupes alcoxy inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy, etc..), les groupes aryloxy (par exemple phénoxy, naphtoxy, etc..), les atomes d'halogène (par exemple, chlore, fluor, brome, iode, etc..), les groupes hydroxy estérifiés, les groupes alcoxycarbonyle, amino ou amino substitués (dans lesquels le ou les substituants peuvent être des groupes alkyle, acyle ou autres), nitro, cyano et d'autres groupes.

   Les groupes cycloalkyle, cycloalcényle, aryle et hétérocycliques susmentionnés peuvent contenir en outre un ou plusieurs substituants appropriés comme un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, méthyle, éthyle, propyle, etc..) un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy, etc..), un atome d'halogène (par exemple, chlore, brome, iode, fluor). Parmi les exemples typiques de groupes hydrocarbonés acycliques substitués susmentionnés, on cite les groupes : cyclohexylméthyle, 1cyclohexyléthyle, 2-cyclopentyléthyle, 3-cyclohexyl-l-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
diméthylphénéthyle, l-méthyl-2-cyclohexylidènéthyle, tétrahy-...... 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
thiénylméthyle, pipéridin-2-ylméthyle, 2-(2-indolyl)-lméthyléthyle, 2-pyridylméthyle, 2-(2thiazolyl)éthyle, 2hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 3-éthoxy-l-méthylpropyle, 6-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
1-méthyléthyle, 2-éthoxycarbonyléthyle, 2-aminoéthyle, 3dimêthylaminopropyle, 3-morpholino-l-méthylpropyle, 2pipéridino-1-méthyléthyle, nitromêthyle,

  
2-cyano-1-méthyléthyle, styryle, 3-phényl-2-propényle, etc...

  
En se référant à nouveau à la formule (I), le groupe

  
 <EMI ID=21.1> 

  
cycloalkyle comportant avantageusement 3 à 7 chaînons (par exemple, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc..); un groupe cycloalcényle comportant avantageusement 3 à 7 chaînons (par exemple, cyclopentényle, cyclohexényle, etc..), un groupe aryle (par exemple, phényle, naphtyle, etc..). Parmi ces groupes, le plus avantageux est un groupe cycloalkyle comportant 3 à 7 chaînons. Ces groupes peuvent contenir dans des positions quelconques un ou plusieurs substituants appropriés comme des groupes alkyle inférieurs, hydroxy, alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène et d'autres groupes qui ont déjà été

  
 <EMI ID=22.1> 

  
alkyle, cycloalcényle, aryle et hétérocycliques déjà mentionnés à propos du groupe hydrocarboné acyclique substitué.

  
Des exemples typiques de groupes hydrocarbonés cycliques sont : les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohepthyle, méthylcyclopropyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-méthylcyclobutyle, 2,2-diméthylcyclobutyle, 3,3-diméthylcyclobutyle, 4-méthylcyclohexyle, 4-hydroxycyclohexyle, 4-méthoxycyclohexyle, 2-chlorocyclopentyle, 2-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, 2-fluorophényle, 4-hydroxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, etc..

  
Le composé (I)-de la présente invention peut être obtenu par exemple par réduction d'un composé de formule
 <EMI ID=24.1> 
  <EMI ID=25.1> 

  
un groupe hydrocarboné acyclique* substitué'. ou -un groupe hydrocarboné cyclique ou hétérocyclique qui peut être substi-

  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
dans laquelle R<3> est un atome d'hydrogène ou un groupe

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ou un groupe hydrocarboné cyclique ou hétérocyclique

  
 <EMI ID=29.1> 

  
groupe cyclique lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome de carbone adjacent, à condition que lorsque Q est un groupe de formule -NHR<1>, X ne désigne pas^CH-OH.

  
Dans la formule (II), dans le cas où Q est un groupe de formule -NHCOR<2>, le groupe hydrocarboné acyclique substitué ou le groupe hydrocarboné cyclique qui peut être substitué, désignés par le symbole R<2>, peuvent être les groupes men-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
être substitué, également désigné par R , peut être l'un des groupes hétérocycliques mentionnés spécifiquement pour les substituants du groupe hydrocarboné acyclique R . Dans ce cas, un groupe de formule -NHCH2R<2> qui est formé.par réduc-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
la formule (I).

  
Dans la formule (II), dans le cas où Q désigne le

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Le groupe hydrocarboné acyclique substitué ou le groupe hydrocarboné cyclique ou hétérocyclique._qui peut être

  
 <EMI ID=36.1> 

  
groupes correspondants mentionnés spécifiquement pour

  
 <EMI ID=37.1>   <EMI ID=38.1> 

  
l'atome de carbone adjacent; des exemples de groupes cycliques de ce type sont les groupes cycloalcane, avantageusement

  
ceux comportant 3 à 7 chaînons (par exemple cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane,

  
etc..), cycloalcène, avantageusement ceux comportant

  
3 à 7 chaînons (par exemple cyclopentène, cyclohexène, etc..). Parmi ces groupes, le plus avantageux est un

  
groupe cycloalcane comportant 3 à 7 chaînons. Dans ce

  
cas, un croupe de formule

  

 <EMI ID=39.1> 


  
qui est formé par réduction du groupe de formule

  

 <EMI ID=40.1> 


  
correspond à -NHR dans la formule (I).

  
La réaction de réduction dans le procédé ci-dessus est exécutée généralement par un procédé de réduction convenablement choisi, selon la matière de départ employée, parmi les procédés usuels indiqués ci-dessous:

  
(1) réduction catalytique utilisant comme catalyseur le platine, le palladium, le rhodium, le nickel, etc..;

  
(2) réduction à l'aide d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium, le cyanoborohydrure de lithium, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, etc...;

  
(3) réduction de Meerwein-Ponndorf-Verley à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium, par exemple l'isopropoxyde d'aluminium;

  
(4) réduction à l'aide du sodium métallique, de magnésium métallique, etc... en présence par exemple d'un alcool;

  
(5) réduction à l'aide de poudre de zinc en présence d'une base telle qu'un alcali caustique;

  
(6) réduction à l'aide d'un métal tel que le fer ou le zinc en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique;

  
(7) réduction électrolytique;

  
(8) réduction à l'aide d'enzymes réductrices.

  
Il est entendu qu'en plus des procédés ci-dessus, on  <EMI ID=41.1> 

  
du groupe de formule

  

 <EMI ID=42.1> 


  
Bien que la température de réaction qu'il convient

  
d'utiliser varie avec les matières de départ et le procédé

  
de réduction employés, elle est généralement comprise entre'environ -20 et 100[deg.]C. Cette réaction est exécutée ordinairement à la pression atmosphérique mais, si

  
on le désire, on peut l'exécuter à une pression réduite

  
ou plus élevée. La réduction est généralement exécutée

  
en présence d'un solvant approprié. Le solvant est de

  
type quelconque dans la mesure où il est capable de dissoudre plus ou moins la matière de départ et ne nuit pas au déroulement de la réaction; on peut utiliser par exemple de l'eau,

  
un alcool (par exemple, méthanol, éthanol, propanol, etc..),

  
un éther (par exemple, diméthyléther, diéthyléther, méthyléthyléther, tétrahydrofurane, dioxane, etc..) un

  
ester (par exemple acétate d'éthyle, acétate de butyle,

  
etc..), une cétone (par exemple acétone, méthyléthylcétone, etc..), un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, xylène, etc..), un acide organique (par exemple

  
acide acétique, acide propionique, etc..), ou un mélange

  
de deux ou plusieurs de ces composés.

  
Dans le procédé de la présente invention, les matières

  
de départ de formule (II) comprennent divers composés donnant respectivement les composés recherchés correspondants (I).

  
Ainsi, les agents et les conditions de réduction appropriés

  
sont choisis parmi ceux mentionnés ci-dessus selon la ma- 

  
tière de départ et le composé recherché.

  
Par exemple, dans le cas où on emploie comme matière de

  
 <EMI ID=43.1> 

  
le groupe de formule -NHR<1>, c'est-à-dire dans le cas

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  
lorsque Z<1> et Z2 désignent un groupe alkyle, les agents et les conditions de réduction peuvent être choisis de manière  <EMI ID=46.1>  dans le cas

  

 <EMI ID=47.1> 


  
(Z<1>, Z<2>, X, R<1> et R<2> ayant la même signification que cidessus et R<1> correspondant dans ce cas à -CH2R<2>), le moyen de réduction le plus typique est celui utilisant par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le procédé (2) susmentionné avec chauffage à environ 40 à 100[deg.]C.

  
Dans le cas-qui vient d'être-mentionné, lorsqu'on utilise comme matière de départ un composé (II) dans lequel

  
 <EMI ID=48.1> 

  
lequel X désigne ^ CH-OH et Q désigne -NHCOR<2> peut être formé intermédiairement.

  
Dans le cas où on utilise comme matière de départ un composé (II) dans lequel Q désigne

  

 <EMI ID=49.1> 


  
c'est-à-dire dans le cas 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  

 <EMI ID=53.1> 


  
et (2) susmentionnés sont avantageusement utilisés.

  
Le composé (II) dans lequel Q désigne
 <EMI ID=54.1> 
  <EMI ID=55.1>  <EMI ID=56.1> 

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
dessus, avec un composé carbonyle de formule

  

 <EMI ID=59.1> 


  
dans laquelle R<3> et R4 ont la même signification que ci-dessus.

  
On exécute généralement cette réaction en mélangeant simplement le composé (III) et le composé carbonyle (IV) dans

  
le solvant mentionné ci-dessus à propos de la réaction de réduction mais, si on le désire, on peut chauffer le mélange ou le laisser au repos pendant un certain temps pour s'assurer que la réaction a eu lieu et divers agents de déshydra-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
réaction.

  
Par conséquent, dans le cas où la réaction de réduction est exécutée en présence du composé (III) et du composé carbonyle (IV), le groupe amino du composé (III) subit d'abord une réaction avec le composé carbonyle (IV) pour donner le composé (II) dans lequel Q désigne

  

 <EMI ID=61.1> 


  
qui à son tour subit une réduction pour donner le composé recherché (I), c'est-à-dire

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1>  
 <EMI ID=65.1> 
 Il est possible d'exécuter la réaction ci-dessus en uti-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Dans le procédé de 1'invention, lorsque les groupes R ,

  
 <EMI ID=68.1> 

  
insaturations autres que les insaturations aromatiques sont souvent moins bien réduites et, dans le cas d'une insa-  turation aromatique, le composé recherché (I) contenant un tel groupe insaturé ou contenant le groupe saturé correspondant peut être obtenu sélectivement par contrôle des conditions de réduction.

  
Le composé recherché (I) selon la présente invention peut être isolé facilement des mélanges réactionnels respectifs par des procédés de séparation et de purification usuels connus tels que la concentration, la filtration, la recristallisation, la chromatographie sur colonne, etc...

  
Le composé (I) peut se trouver sous forme de plusieurs stéréo-isomères tels que les isomères géométriques et les isomères optiques en raison de la présence d'atomes de carbone asymétriques et par conséquent, le composé (I) est couramment obtenu sous forme de mélanges de tels isomères.

  
Si on le désire, on' peut obtenir un isomère géométrique quelconque (par exemple isomère trans, isomère cis) par des procédés appropriés tels que

  
(1) la réduction à l'aide du composé de départ (II)

  
 <EMI ID=69.1> 

  
le composé recherché (I),

  
(2) la réduction stérospécifique (par exemple l'isomère trans du composé (I) est obtenu par réduction du composé de

  
 <EMI ID=70.1> 

  
hydrure de sodium),

  
(3) l'isolement de l'isomère- choisi à partir d'un mélange d'isomères à l'aide du procédé choisi de façon appropriée parmi les procédés de séparation et de purification susmentionnés tels que la recristallisation, la chromatographie_sur colonne, etc...

  
Le mélange racémique peut, si on le désire, être résolu  <EMI ID=71.1> 

  
avec un acide ou une base optiquement actifs ou encore par adsorption physique sur une résine d'adsorption poreuse. Il est entendu que toutes les formes.isomères individuelles ainsi que leurs mélanges sont inclus dans \ le cadre de la présente invention.

  
Le composé recherché (I) selon la présente invention peut aussi être isolé après avoir été transformé de la manière usuelle en sels pouvant être utilisés en pharmacie tels que les sels d'additio&#65533; avec les acides, par exemple les sels d'acides minéraux, tels que le-chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, etc.., les sels d'acides organiques tels que le maléate, le fumarate, le tartrate, le toluènesulfonate, le naphtalènesulfonate, le méthanesulfonate, etc...

  
Le produit selon la présente invention ainsi obtenu, c'est-à-dire le composé de formule (I) et ses sels pouvant être utilisés en pharmacie ont des propriétés pharmacologiques telles qu'une activité de stimulation ou de blocage des récepteurs p-adrénergiques, une activité de vasodilatation des coronaires, une activité analgésique,

  
 <EMI ID=72.1> 

  
telle que l'activité bronchodilatatrice est particulièrement remarquable. En raison des propriétés utiles susmentionnées, le composé (I) et ses sels sont intéressants dans la thérapie et la prophylaxie des maladies telles que

  
l'asthme, l'arythmie, l'angine de poitrine, la migraine, etc..

  
En ce qui concerne l'utilisation pharmaceutique de l'un .quelconque des composés recherchés et de leurs sels, ils peuvent être administrés aux mammifères et aux êtres humains tels quels ou en mélange avec un ou plusieurs excipients usuels en pharmacie, oralement-ou par d'autres voies, sous des formes posologiques telles que les poudres, les granules, les comprimés, les-capsules, les injections, les inhalations, etc..

  
Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés (I) ou leurs sels peuvent être préparées par des procédés usuels pour la préparation des poudres, des granules, des comprimés, des capsules, des injections, des inhalations, etc.. Le choix des excipients peut être déter- <EMI ID=73.1> 

  
posé (I) et de ses sels, etc... 

  
Bien que la dose appropriée dépende de la maladie et des symptômes à traiter, du mode d'administration et d'autres conditions, des doses avantageuses dans la thérapie de l'asthme chez l'homme adulte sont de.l'ordre de 1 à 100 mg par jour par voie orale, d'environ 0,01 à 1 mg par jour par voie intraveineuse ou d'environ 0,1 à 10 mg par dose dans le cas d'une administration locale sous des formes posologiques telles que les produits nébulisés (inhalations en aérosol).

  
Le tableau 1 ci-dessous montre l'action relaxante de composés typiques choisis parmi les composés selon la présente invention sur des muscles trachéaux isolés de veau ou de cochon d'Inde par comparaison avec l'action correspondante de l'isoprotérénol qui est un médicament connu. La valeur indiquée est basée sur la valeur 100 attribuée à l'isoprotérénol.

TABLEAU 1

  

 <EMI ID=74.1> 


  
Déterminée par la méthode usuelle de E.J.Ariëns indiquée dans

  
Ciba Foundation Symposium,_pages_253-263 (1960).

  
Le composé (I) selon la présente invention peut aussi être utilisé comme composé intermédiaire de synthèse pour la  <EMI ID=75.1> 

  
facilement transformé en composé (I) correspondant dans

  
 <EMI ID=76.1> 

  
par des procédés usuels connus tels que l'hydrolyse.

  
Le composé de départ (II) dans lequel Q désigne

  

 <EMI ID=77.1> 


  
peut être facilement obtenu par réaction du composé (III) 'avec le composé carbonyle (IV) comme mentionné ci-dessus.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
désignent chacun un groupe alkyle peut être obtenu par exemple par le procédé décrit dans la littérature _/Journal

  
 <EMI ID=79.1> 

  
basé sur ce dernier comme indiqué ci-dessous. 

  

 <EMI ID=80.1> 
 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
facilement par exemple par hydrolyse composé (V) avec de  l'acide bromhydrique . 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
obtenu par réduction du compose (III) dans lequel X désigne

  
 <EMI ID=83.1> 

  
sodium ou par réduction catalytique).

  
Le composé de départ (II) dans lequel X désigner C=0 et Q désigne -NHCOR peut être obtenu par acylation du composé
(V) susmentionné ou d'un produit d'hydrolyse de ce dernier de manière usuelle (par exemple par réaction avec le chlorure d'acyle correspondant dans la pyridine).

  
 <EMI ID=84.1> 

  
et Q désigne -NHCOR<2> peut être obtenu par réduction du

  
 <EMI ID=85.1> 

  
désigne -NHCOR<2> (par exemple par- réduction avec du borohydrure de sodium ou par réduction catalytique).

  
Le composé de départ (II) dans lequel X désigne&#65533; C=0 et

  
Q désigne -NHR<1> peut être produit par exemple (a) par réaction du composé (III) dans lequel X désigne ^ C=0 ou de son

  
dérivé N-acylé avec un halogénure ou un dérivé sulfonyloxy substitué de formule (VI) et, si nécessaire, par hydrolyse

  
du produit réactionnel ci-dessus, ou (b) par réaction du

  
même composé (III) avec le composé carbonyle (IV) dans des conditions réductrices, comme indiqué ci-dessous dans le

  
 <EMI ID=86.1> 

  

 <EMI ID=87.1> 


  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
corresponde à
 <EMI ID=90.1> 
  <EMI ID=91.1> 

  
Une explication plus détaillée des réactions (a) et (b) est

  
 <EMI ID=92.1> 

  
La réaction (a) peut être exécutée selon des procédés indiqués dans le schéma réactionnel ci-dessous: ,

  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
pes alkyle déjà définis pour Z et Z , des groupes acyle identiques

  
 <EMI ID=96.1> 

  
En ce qui concerne la réaction d'acylation intervenant dans le schéma ci-dessus aboutissant à l'acylation du composé de dé-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
on utilise un agent d'acylation quelconque qui est capable d'introduire le groupe acyle désiré R dans le groupe 2-amino du com-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
agents d'acylation, on peut mentionner les acides carboxyliques tels que l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide propionique, etc.; les halogénures d'acides carboxyliques tels que le bromure d'acétyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de trichloracétyle, le chlorocarbonate d'éthyle, etc.; les anhydrides d'acides tels que l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoracétique, etc.; les anhydrides d'acides mixtes tels que l'anhydride d'acide éthylcarbonique et d'acide acétique, etc., les halogénures d'acides sulfoniques tels que le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de toluènesulfonyle, etc..

  
La réaction d'acylation susmentionnée est généralement exécutée dans de l'eau, dans un solvant organique ou dans un mélange des deux, ou en utilisant un excès de l'agent d'acylation comme solvant. Pour accélérer la réaction, on peut l'exécuter en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, le carbonate

  
de potassium, la pyridine, la triéthylamine, etc... En ce

  
qui concerne la proportion d'agent d'acylation, un équivalent moléculaire est suffisant pour effectuer l'acylation  <EMI ID=99.1> 

  
La vitesse.de réaction peut être contrôlée en exécutant la réaction en chauffant- ou en refroidissant. La réaction est couramment exécutée avantageusement dans .l'intervalle de tem-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
A la suite de la réaction d'acylation susmentionnée, le groupe acyle correspondant est-introduit dans le groupe 2amino du composé (III)-dans lequel X désigner C=0 pour

  
 <EMI ID=101.1> 

  
dans le composé (III) désignent de l'hydrogène, on peut

  
aussi bien obtenir un composé contenant les groupes acyle correspondants à la place de ces atomes d'hydrogène selon les conditions de la réaction d'acylation. Z <1> ou/et Z2 peuvent aussi être substitués par un groupe protecteur avant la réaction d'acylation. Comme groupe protecteur, on peut utiliser un groupe quelconque capable de protéger le groupe hydroxy de la réaction d'acylation ci-dessus, à condition qu'il puisse être facilement éliminé. Des exemples de groupes protecteurs sont les groupes aralkyle (par exemple-benzyle, orméthylbenzyle, etc..).

  
Dans le composé de formule (VI), Y est un atome d'halogène
(par exemple chlore, brome, iode, fluor, etc..) ou un groupe sulfonyloxy substitué (par exemple méthanesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, para-toluènesulfonyloxy, para-bromobenzènesulfonyloxy, etc..). La réaction avec le composé (VI) est généralement exécutée dans de l'eau, dans un solvant organique ou dans un mélange des deux. En ce qui concerne les solvants organiques, on peut utiliser un solvant organique quelconque qui n'intervient pas dans la réaction; ainsi, on mentionne à titre d'exemple le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le chloroforme, le benzène, l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.. Afin d'accélérer la réaction, on peut ajouter

  
à titre d'accepteur d'acide une base telle que l'hydroxyde

  
de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium,

  
le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium,

  
la pyridine, la picoline, la triéthylamine, l'hydrure de sodium, un alcoolate de sodium, le tert.-butylate de potassium etc.. L'addition d'un anti-oxydant tel que l'acide ascorbique, l'hydroquinone, etc.. ou/et l'utilisation d'une atmosphère  <EMI ID=102.1> 

  
se déroule de manière satisfaisante à température ambiante, mais elle-peut être exécutée en-chauffant ou en refroidissant de manière appropriée pour contrôler la vitesse de la réaction.

  
Il est généralement avantageux d'exécuter la réaction à une température allant de -20 à 100[deg.]C. Le composé résultant

  
(VII) peut d'abord être isolé du mélange réactionnel par un procédé usuel d'isolement et de purification, par exemple

  
par concentration, distillation, filtration, recristallisation, chromatographie ou/et des procédés analogues, puis soumis à

  
la réaction d'hydrolyse mentionnée ci-dessous. Le mélange réactionnel peut aussi être utilisé comme tel dans la réaction d'hydrolyse.

  
La réaction d'hydrolyse dans le schéma réactionnel cidessus est généralement exécutée en faisant agir de l'eau,

  
un acide ou une base sur le composé de formule (VII) en présence d'eau ou/et d'un solvant organique. L'acide peut

  
par exemple être un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc..; un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, etc..; ou un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, le trichlorure de bore, etc.. La base peut être par exemple une base minérale telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc..; ou une base organique telle que la pyridine, la diméthylaniline, la triéthylamine etc..

   A titre de solvant organique, on peut utiliser un solvant organique quelconque qui n'intervient pas dans la réaction, tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le chloroforme, le benzène, l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.. Bien que la réaction d'hydrolyse selon l'invention se déroule de manière satisfaisante à température ambiante, la.réaction peut être exécutée à une température plus élevée ou plus basse appropriée afin de contrôler la vitesse de réaction. L'intervalle de températures  <EMI ID=103.1> 

  
Dans le cas où Z<3> et/ou Z désignent le groupe acyle introduit par la réaction d'acylation susmentionnée, ou dans
-x  <EMI ID=104.1> 

  
duits avant la réaction d'acylation, ils peuvent être éliminés simultanément au cours de cette réaction d'hydrolyse. Cependant, si ces groupes restent inchangés, ils peuvent être éliminés

  
Le composé résultant, c'est-à-dire le composé (II) dans

  
par des procédés usuels connus.

  
 <EMI ID=105.1> 

  
facilement du mélange réactionnel par des procédés de séparation et de purification connus tels que la concentration, la distillation, la filtration, la recristallisation, la chromatographie, etc..

  
La réaction (b) est exécutée en présence du composé carbonyle (IV) dans des conditions réductrices.

  
Ces conditions réductrices peuvent être obtenues par

  
les réactions de réduction susmentionnées dans le procédé de

  
la présente invention, avantageusement par exemple par réduction avec du cyanoborohydrure de lithium ou par réduction catalytique à l'aide de charbon palladié comme catalyseur

  
dans les solvants alcooliques. En outre, on peut exécuter la réaction en utilisant un excès du composé carbonyle (IV) à

  
la place du solvant. Bien que la température de réaction appropriée varie avec le procédé de réduction choisi, il est généralement avantageux d'exécuter la réaction dans l'intervalle de températures allant de -20 à 100[deg.]C. La réaction de la présente invention est généralement exécutée à la pression atmosphérique mais, si on le désire, elle peut être exécutée

  
à une pression réduite ou plus élevée.

  
Le composé résultant, c'est-à-dire le composé (II) dans

  
 <EMI ID=106.1> 

  
facilement du mélange réactionnel par des procédés de séparation et de purification usuels tels que la concentration, la distillation, la recristallisation, la chromatographie sur colonne etc..

  
Le composé (II) ainsi obtenu par la réaction (a) ou (b) peut aussi être isolé.sous.forme.d'un sel par exemple sous forme d'un sel d'addition avec un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique,  <EMI ID=107.1> 

  
acide organique, par exemple l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide malique, etc..

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
d'addition avec un acide de ce dernier, ont aussi des activités de stimulation ou de blocage du système nerveux sympathique

  
et peuvent être utilisés dans la prophylaxie et la thérapie

  
de l'asthme ou de l'arythmie. Lorsque ces composés sont utilisés comme médicaments, ils peuvent être administrés

  
sous des formes posologiques pouvant être absorbées par

  
voie orale telles que les comprimés, les capsules, les poudres, les suspensions, les sirops, etc.. ou sous d'autres formes telles que les injections parentérales, les inhalations, etc.. Bien que la posologie dépende-des symptômes à améliorer, du mode d'administration, etc.., la dose orale recommandée pour la thérapie de l'asthme par exemple est en général d'environ 0,1 à 100 mg par-jour..pour un homme adulte ,

  
L'isomère trans- ou cis- du composé (III) dans lequel X

  
 <EMI ID=110.1> 

  
trans- ou cis- correspondant du composé (I) peut être obtenu par exemple conformément au schéma réactionnel suivant: 

  

 <EMI ID=111.1> 
 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
désigne le N-bromosuc imide)..

  
Il est possible d'obtenir l'isomère trans- ou cis- du composé (I) par l'intermédiaire du composé (II) dans lequel

  
 <EMI ID=113.1> 

  

 <EMI ID=114.1> 


  
en employant dans la réaction avec le composé carbonyle (IV) l'isomère correspondant du composé (III) dans lequel X désigne CH-OH.

Le composé de départ susmentionné (II) et le composé

  
(III) peuvent être employés sous la forme libre ou peuvent être aussi utilisés dans le procédé selon la présente invention sous forme de sels d'addition avec des acides, tels que les sels d'acides minéraux (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, etc..) et les sels d'acides organiques (par exemple maléate, fumarate, tartrate, toluènesulfonate, naphtalènesulfonate, méthanesulfonate, etc..) par exemple.

  
Les exemples de référence et les autres exemples qui suivent sont destinés à mieux illustrer la présente invention. Il est donc bien entendu que la portée de l'invention n'est

  
en aucune manière limitée par ces exemples.

  
Dans les exemples de référence et les autres exemples

  
qui suivent, les parties sont des parties en poids sauf mention contraire et la relation entre parties et parties en volume correspond à celle en grammes et millilitres.

  
Exemple de référence 1

  
On fait bouillir à reflux 30 parties de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
bromhydrique pendant 3 heures, puis on concentre le mélange jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans le méthanol, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle, à la suite de quoi des cristaux se séparent. La récupération par filtration donne 31 parties de bromhydrate de 2-àmino-5,6-

  
 <EMI ID=117.1>  

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
à dés températures dépassant 250[deg.]C. 

  
 <EMI ID=120.1> 
1660, 1605, 1580, 1490, 1380, 1310, 1280, 1025, 905, 820.  <EMI ID=121.1> 

  
naphtalénone et on procède à une réduction catalytique à

  
 <EMI ID=122.1> 

  
la pression ordinaires. On sépare le'catalyseur par filtration et on ajoute goutte à goutte au filtrat un mélange de solvants constitué par de l'éther éthylique et du méthanol, à la suite de quoi on obtient le bromhydrate de 2-amino-1,5,6-trihydroxy-

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  

 <EMI ID=125.1> 

Exemple de référence 3

  
Dans un mélange de 200 parties en volume de méthanol sec et de 200 parties en volume de cyclohexanon&#65533; on dissout

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
d'acide chlorhydrique dilué, on chasse le méthanol par distil-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu

  
dans de l'éthanol, on le traite avec du charbon actif et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique.

  
Le procédé donne 9,65 parties de chlorhydrate de 2-cyclohexylami-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  

 <EMI ID=134.1> 

Exemple de référence 4

  
Dans un mélange de 50 parties en volume d'acide bromhydrique à 48% et de 15 parties en volume d'anhydride acétique on dissout 5 parties de chlorhydrate de 2-cyclohexylamino-5,6-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1>   <EMI ID=137.1> 

  
Exemple-de référence 5

  
De la même façon que dans l'exemple de référence 3,

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
(décomposition). 

  

 <EMI ID=140.1> 


  
Exemple de référence 6

  
De la même manière que dans l'exemple de référence 3,

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
Point de fusion : l46-l64[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=143.1> 


  
&#65533;xomple de référence 7

  
 <EMI ID=144.1> 

  
on procède à l'hydrolyse de.5-' parties de chlorhydrate de

  
 <EMI ID=145.1> 

  
dans un mélange de 75 parties en volume d'acide bromhydrique à
48% et de 15 parties en volume d'anhydride acétique. Le procédé donne 4 parties de bromhydrate de 2-cyclobutylamino-5,6-dihydro-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
(décomposition).

  

 <EMI ID=147.1> 
 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
catalyseur. Lorsqu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène

  
 <EMI ID=150.1> 

  
hydro-l(2H)-naphtalénone sous forme de cristaux incolores fon-

  
 <EMI ID=151.1> 

  

 <EMI ID=152.1> 


  
Exemple de référence 9 

  
Dans 1000 parties en volume d'éthanol on dissout

  
 <EMI ID=153.1> 

  
1(2H)-naphtalénone, puis on ajoute 100 parties de 4-méthoxyphénylacétaldéhyde, A l'aide de charbon palladié comme catalyseur, on procède à une réduction catalytique à la température et la pression ordinaires. Lorsqu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le procédé donne 8 parties de bromhydrate de 2-(4-méthoxyphénéthyl)amino5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone sous forme de cristaux incolores fondant à 198-203[deg.]C.

  

 <EMI ID=154.1> 


  
Exemple de référence 10

  
A 500 parties d'anhydride trifluoracétique on ajoute

  
 <EMI ID=155.1> 

  
l(2H)-naphtalénone. On laisse le mélange au repos à température ambiante pendant 30 minutes, après quoi on ajoute une petite quantité d'éther éthylique et 1000 parties en volume de n-hexane. On récupère les cristaux résultants par filtration. Le procédé

  
 <EMI ID=156.1> 

  
hydro-l(2H)-naphtalénone fondant à 166-167[deg.]C.

  
Analyse élémentaire pour : C14H1404NF3 
 <EMI ID=157.1> 
 On dissout 15 parties du produit ci-dessus dans

  
1500 parties en volume d'acétone préalablement saturée avec

  
de l'azote gazeux,puis on ajoute 50 parties de carbonate de potassium et 30 parties de bromure de 4-méthoxyphénéthyle.

  
On agite le mélange dans un courant d'azote pendant deux jours. On fait bouillir le produit résultant au reflux pendant 3 heures dans 200 parties en volume d'une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique.

  
On extrait le produit réactionnel à l'acétate d'éthyle et on filtre la couche aqueuse en ajoutant une petite quantité de charbon actif. On concentre le filtrat sous pression réduite à une température ne dépassant pas 100[deg.]C. On dissout le résidu dans le méthanol et on ajoute à la solution de l'éther éthylique goutte à goutte jusqu'à ce qu'un trouble blanc apparaisse.

  
On laisse reposer le mélange au froid pendant une semaine et

  
on récupère les cristaux résultants par filtration. Le procédé

  
 <EMI ID=158.1> 

  
203[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=159.1> 

Exemple de référence 11

  
A 500 parties d'anhydride trifluoracétique on ajoute

  
 <EMI ID=160.1> 

  
dihydro-1(2H)-naphtalénone et après une période de repos de

  
30 minutes à température ambiante,, on ajoute 1000 parties en volume de n-hexane. On sépare le fluide surnageant par décantation et on dissout la 2-trifluoroacétamido-5,6-méthylènedioxy-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
volume d'acétone saturée avec de l'azote gazeux. Après addition de 80 parties de carbonate de potassium et de 60 parties d'ester paratoluènesulfonique de cyclohexancle, on agite la solution dans un courant d'azote pendant 7 jours. On sépare les produits insolubles par filtration et on distille le filtrat sous pression réduite pour obtenir un produit brut constitué par la

  
 <EMI ID=162.1> 

  
dihydro-1(2H)-naphtalénone. On ajoute le produit à 800 parties  <EMI ID=163.1> 

  
et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel

  
à l'acétate d'éthyle. On ajoute à la couche aqueuse une petite quantité de charbon actif et-500 parties en volume de méthanol saturé avec de l'azote gazeux, puis on filtre. On évapore le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu dans le méthanol. On laisse reposer la solution blanche trouble obtenue par addition goutte à goutte d'éther éthylique au réfrigérateur pendant 2 semaines et on sépare les cristaux résultants par filtration. Le procédé donne 2 parties

  
 <EMI ID=164.1> 

  
l(2H)-naphtalénone fondant à 225-237[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=165.1> 


  
Exemple de référence 12

  
On soumet 20 parties du chlorhydrate de 2-amino-5,6-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone résultante avec 60 parties d'ester p-toluènesulfonique de 3-phénylpropanol dans les mêmes conditions que celles indiquées dans l'exemple de référence 11. On hydrolyse ensuite le produit réactionnel dans une solution aqueuse à 47% d'acide bromhydrique pour obtenir 3 parties de  bromhydrate de 5,6-dihydroxy-2-(3-phénylpropylamino)-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone fondant à 215-217[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=167.1> 

Exemple 1

  
Dans 200 parties en volume d'éthanol on dissout 2

  
 <EMI ID=168.1> 

  
hydronaphtalène, puis on ajoute 20 parties de (3-phénylpropionaldéhyde pour obtenir le 2-(3-phénylpropylidèneamino)-1,5,6trihydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène. En utilisant du charbon palladié comme catalyseur, on soumet le mélange réactionnel à une réduction catalytique à la température et à la pression ordinaires Lorsqu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange réactionnel pour séparer le_catalyseur, puis on ajoute au filtrat 5000 parties en volume d'éther.éthylique. Le procède donne 2 par-

  
 <EMI ID=169.1> 

  

 <EMI ID=170.1> 


  
Exemples 2 à 7

  
 <EMI ID=171.1> 

  
les produits indiqués dans le tableau 2 à l'aide des produits intermédiaires correspondants en faisant réagir le bromhydrate de 2-amino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec les composés carbonyle correspondants indiqués dans le tableau 2. 

  

 <EMI ID=172.1> 
 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
tétrahydronaphtalène, puis on ajoute 20 parties de phénylacétone 'et-0,7 partie de triéthylamine. En utilisant du charbon palladié comme catalyseur, on exécute une réduction

  
 <EMI ID=174.1> 

  
Au bout de 24 heures, on filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite à température ambiante.. On ajoute au résidu une solution alcoolique de 1 partie d'acide fumarique. On ajoute ensuite successivement 50 parties en volume d'eau et
2000 parties en volume d'éther, puis on refroidit. Le procédé

  
 <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
tion). 

  

 <EMI ID=177.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire &#65533; (DMSO-d6): 4,54

  
(lH,d,J=9Hz)

Exemple 9

  
Dans 300 parties en volume d'éthanol on dissout 3

  
 <EMI ID=178.1> 

  
tétrahydronaphtalène, puis on ajoute 20 parties de 4-méthoxyphénylacétone et 1,5 partie de triéthylamine. En utilisant du charbon palladié comme catalyseur, on exécute une réduction catalytique dans un courat d'hydrogène à la température et

  
à la pression ordinaires pendant 3 jours. On filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur et, après addition

  
de 1,5 partie d'acide fumarique, on concentre le filtrat

  
sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait la solution résultante à l'éther éthylique pour séparer les produits solubl&#65533;.

  
On neutralise la couche aqueuse avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et onlbxtrait 3 fois avec du chloroforme. On sèche la solution chloroformique

  
 <EMI ID=179.1>   <EMI ID=180.1> 

  
153[deg.]C (décomposition). 

  

 <EMI ID=181.1> 


  
4,60(lH,d,J=9Hz)

Exemple 10

  
On procède à la réduction catalytique, de 1,89 partie de bromhydrate de 2-cyclohexylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro1(2H)-naphtalénone dans 50 parties en volume d'eau à la température .et à la pression ordinaire en utilisant 1,91 partie de charbon <EMI ID=182.1> 

  
d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur et on lyophilise le filtrat. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, à la

  
 <EMI ID=183.1> 

  
trihydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux

  
 <EMI ID=184.1> 

  
(décomposition).

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire [pound] (DMSO-d6+D20):

  
 <EMI ID=185.1> 

Exemple 11

  
A l'aide de 2 parties de charbon palladié à

  
5% de palladium, on procède à la réduction catalytique de 2 par-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 50 parties en volume d'eau à la température et à la pression ordinaire. Lorsqu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène a été absorbée, la réaction est terminée et on sépare le catalyseur par filtration. On lyophilise le filtrat et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Le procédé donne 1,54 partie de bromhy-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
(décomposition).

  
Spectre de masse :

  
m/e: 263(M+)  <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1>  

  

 <EMI ID=191.1> 
 

Exemple 22

  
Dans un mélange de 50 parties en volume de cyclo-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
On soumet le mélange résultant à une réduction catalytique avec 0,16 partie.de dioxyde de platine et 0,57 partie d'acétate de sodium anhydre à la température et à la pression ordinaires. Lorsqu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène a été absorbée, on ajoute 1 partie en volume d'acide bromhydrique à

  
48% et on sépare le catalyseur par filtration. On chasse l'éthanol du filtrat par distillation et on dilue le résidu avec de l'eau, puis on le lave avec du benzène. On lyophilise la couche aqueuse

  
et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. Le procédé donne le bromhydrate de 2-cyclohexyl-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
fusion:230-234[deg.]C (décomposition). Ce produit est identifié comme étant le composé conforme à l'exemple 10.

Exemple 23

  
Dans un mélange de 20 parties en volume de cyclopentanone et de 100 parties en volume d'éthanol, on dissout 1 partie

  
 <EMI ID=195.1> 

  
lénone pour obtenir la 2-cyclopentylidèneamino-5,6-dihydroxy3,4-dihydro-(1(2H)-naphtalénone. On soumet le mélange résultant

  
à une réduction catalytique avec 0,1 partie de dioxyde de platine et 0,39 partie d'acétate de sodium anhydre à la température et

  
à la pression ordinaires.

  
Lorsqu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène gazeux a été absorbée, on ajoute 1 partie en volume d'acide bromhydrique à 48% et on sépare le catalyseur par filtration. On chasse l'éthanol du filtrat par distillation et on dilue le

  
résidu avec de l'eau, puis on le lave au benzène.

  
On lyophilise la couche aqueuse et on recristallise

  
le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle.

  
Le procédé donne 0,5 partie de bromhydrate de 2-cyclopentylamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à 208-2l8[deg.]C (décomposition).

  
Ce produit est identifié comme étant le composé conforme à l'exemple
11. 

Exemple 24 

  
Dans 100 parties en volume de méthanol on dissout 1 partie de chlorhydrate de 2-benzylamino-5,6-diméthoxy-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
par petites portions 2 parties de borohydrure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 10 minutes, après quoi on ajoute 500 parties en volume d'eau. On extrait ensuite le mélange au chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite.

  
Finalement, on recristallise le réidu dans l'éther éthylique pour obtenir 0,4 partie de trans-2-benzylamino-5,6diméthoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à 133-135[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=197.1> 

Exemple 25

  
A 50 parties en volume de tétrahydrofurane on ajoute 1 partie de 2-benzoylamino-5,6-diméthoxy-3,4-dihydro-1(2H)naphtalénone et 0,2 partie d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On rend

  
le mélange réactionnel suffisamment acide avec de l'acide chlorhy-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
dients non basiques.

  
On rend la couche aqueuse alcaline avec une solution

  
 <EMI ID=199.1> 

  
La solution chloroformique ainsi obtenue est déshydratée et évaporée jusqu'à siccité. On recristallise le résidu dans l'éther

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
cristaux incolores fondant à 133-135[deg.]C (décomposition).

  
Le produit est identifié comme étant le composé de l'exemple 24 par détermination du point de fusion du mélange.

Exemple 26

  
Dans 200 parties en volume d'éthanol on dissout

  
 <EMI ID=202.1> 

  
tétrahydronaphtalène, puis on ajoute 20 parties de cinnamaldéhyde.

  
 <EMI ID=203.1> 

  
comme catalyseur, on exécute une réduction catalytique à la  température et à la pression ordinaire Jusqu'à ce que l'hydrogène ne soit plus absorbé. On sépare le catalyseur par filtration et on ajoute au filtrat-5000 parties en volume d'éther éthylique. On laisse le mélange au repos et on récupère les cristaux 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  

 <EMI ID=207.1> 

Exemples 27 à 31 

  
De la même manière que dans l'exemple 26, on synthétise les produits indiquésdans le tableau 4 ci-dessous à

  
 <EMI ID=208.1> 

  
tétrahydronaphtalène et de composés carbonyle insaturés. 

  

 <EMI ID=209.1> 


  
.*Catalyseur A : charbon palladié à 5% de Pd

  
B : dioxyde de platine

  
EXEMPLE 32

  
En présence de 2 parties de charbon palladié à 5% de palladium, on procède à la réduction catalytique de 2 parties

  
de bromhydrate de 2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)méthylamino-5,6dihydroxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphtalénone dans 50 parties en volume d'eau à la température et à la pression ordinaires jusqu'à ce que l'hydrogène ne soit plus absorbé. On sépare le catalyseur par filtration et on lyophilise le filtrat. Le procédé ci-dessus donne 2 parties de bromhydrate de 2-(tétrahydropyran-2-yl)méthylamino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant à 155-158[deg.]C (décomposition). Le produit est identifié comme étant celui de l'exemple 5 par détermination du point de fusion du mélange.

  
.''xemples 33 et 34

  
De la même manière que dans l'exemple 32, on synthétise les composés indiqués dans le tableau suivant. 

  

 <EMI ID=210.1> 


  

 <EMI ID=211.1> 
 

  
 <EMI ID=212.1> 

  
d'eau à la ;température et à la pression ordinaires Lorsqu'une quantité stoechiométrique d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange réactionnel pour séparer le-catalyseur et on lyophilise le filtrat. On recristallise le résidu dans un mélange d'eau, d'éthanol et d'éther éthylique, à. la suite de quoi on obtient le bromhydrate de 2-cyclobutylamino-l,5,6-

  
 <EMI ID=213.1> 

  
incolores. Rendement : 0,65 partie; point de fusion : 190-
200[deg.]C' (décomposition).

  

 <EMI ID=214.1> 


  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
max

  
3370, 3120, 2930, 2780, 1620, 1595, 1500, 1295, 1010, 890, 815.

Exemple 36

  
De la même manière que dans l'exemple 23, on fait

  
 <EMI ID=218.1> 

  
dihydro-1(2H)-naphtalénone avec 20 parties en volume de cyclobutanone. Par l'intermédiaire de la 2-cyclobutylidèneamino-5,6-

  
 <EMI ID=219.1> 

  
tétrahydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant

  
à 190-200[deg.]C (décomposition). Ce produit est identifié comme étant le composé selon l'exemple 35 par détermination du point de fusion du mélange.

Exemple 37

  
De manière similaire à l'exemple 9, on fait réagir 9,3 parties de bromhydrate de cis-2-amino-l,5,6-trihydroxy-l,2,' 3,4-tétrahydronaphtalène avec 10 parties de cyclobutanone.

  
Far l'intermédiaire du cis-2-cyclobutylidèneamino-1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, on obtient 1,0 partie de

  
 <EMI ID=220.1> 

  
hydronaphtalène sous forme de cristaux incolores fondant 7 . 72 -. ( p s ).r 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

Exemple 38 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple 9,

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
3-indolylacétone et on recristallise le produit réactionnel dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. Le procédé donne

  
 <EMI ID=230.1> 

  
forme de cristaux incolores.

  
 <EMI ID=231.1> 

  
se décompose peu à peu par chauffage.

  

 <EMI ID=232.1> 


  
 <EMI ID=233.1> 

  
4,74(lH,d,J=8Hz) 

Exemple 40

  
D'une manière similaire à celle de l'exemple 9,

  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
phénylacétone. On dissout le produit réactionnel dans l'éthanol et on ajoute à la solution de l'acétate d'éthyle. Le procédé donne 2 parties de fumarate de 2-(4-hydroxy-a-méthylphénéthyl-

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
Ce produit ne montre pas d'abaissement du point  <EMI ID=238.1>  <EMI ID=239.1> 

  
On ajoute au résidu 500 parties en volume d'eau et on extrait la solution résultante trois fois avec chaque fois 300 parties en volume de n-butanol et, après addition de 2 parties d'acide fumarique&#65533; on concentre l'extrait sous pression réduite. On ajoute au résidu 1000 parties en volume d'éther éthylique et on recueille le précipité résultant par filtration pour obtenir

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  

 <EMI ID=242.1> 

Exemple 42

  
Quelques exemples de formulations dans lesquelles les produits selon la présente invention sont utilisés par exemple comme bronchodilatateurssont donnés ci-dessous :

  

 <EMI ID=243.1> 


  
Après avoir mélangé intimement (1), (2) et

  
26 mg d'amidon de mais, on granule le mélange avec une pâte préparée à partir de 7 mg d'amidon de mais. On ajoute aux granules (4) et les 5 mg restants d'amidon de mais et on comprime le mélange en un comprimé de 7 mm de diamètre. 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
B. Capsule 

  
(1) bromhydrate de 2-cyclopentylamino-

  
 <EMI ID=245.1> 

  

 <EMI ID=246.1> 


  
On mélange intimement tous les ingrédients et on les introduit dans une capsule de gélatine rigide de taille n[deg.] 3 (décrite dans Pharmacopoeia of Japan, 8ème édition).

  
C. Injection 

  
(l) bromhydrate de 2-cyclopentylamiho-

  
 <EMI ID=247.1> 

  

 <EMI ID=248.1> 


  
On dissout tous les ingrédients dans de l'eau distillée pour obtenir 1,0 ml de solution (pH 5,0). On introduit la solution dans une ampoule de couleur ambre. L'atmosphère dans,l'ampoule est remplacée par de l'azote gazeux. Toutes les opérations sont exécutées dans des conditions stériles.

  
D. Inhalation

  
(1) bromhydrate de 2-cyclopentylamino-

  
1,5, 6-trihydroxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaph-

  

 <EMI ID=249.1> 


  
On dissout (1) et (2) dans de l'eau distillée stérilisée pour obtenir 100,0 ml de solution qu'on filtre ensuite à travers une membrane filtrante ayant des pores de 0,22 micron.

  
E. Aérosol pour inhalation

  
(1) bromhydrate de 2-cyclopentylamino-

  
 <EMI ID=250.1> 
 <EMI ID=251.1> 
  <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
mélange de (2) et (3) pour obtenir un concentré. On introduit ensuite le concentré et le propulseur (4) dans un récipient métallique sous pression élevée. 

REVENDICATIONS

  
1. Composé de formule

  

 <EMI ID=254.1> 


  
 <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
substitué ou un groupe hydrocarboné cyclique.

Claims (1)

1. <EMI ID=257.1>

   risé par le fait qu'il est sous forme d'un sel pouvant être

   utilisé en pharmacie.

   <EMI ID=258.1>

   sé par le fait que le sel pouvant être utilisé en pharmacie

   est un sel d'addition avec un acide.

   4. Composé selon la revendication 1, caracté-

   <EMI ID=259.1>

   drogène.

   5. Composé selon la revendication 1, caracté-

   <EMI ID=260.1>

   alkyle inférieur.

   6. Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le groupe alkyle inférieur est le

   groupe méthyle.

   <EMI ID=261.1>

   <EMI ID=262.1>

   substitué.

   8. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Z <1> et Z <2> sont tous deux des atomes

   d'hydrogène et R est un groupe hydrocarboné acyclique

   substitué.

   9: Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le substituant du groupe hydrocarboné acyclique substitué est un groupe cycloalkyle, aryle, ou hétérocyclique qui peut être substitué, un groupe hydroxy,

   un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryloxy ou un atome d'halogène.

   10. Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le substituant du groupe cycloalkyle. vie

   aryle ou hétérocyclique est un groupe alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou un atome d'halogène.

   11. Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné acyclique du groupe hydrocarboné acyclique substitué est un groupe alkyle.

   12. Composé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le groupe alkyle est un groupe alkyle inférieur.

   13. Composé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que le groupe alkyle inférieur est un groupe ramifié en position a.

   14. Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné acyclique substitué est un groupe:alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique qui peut être substitué, ou par un groupe alcoxy inférieur.

   15. Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que le substituant du groupe alkyle est

   un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur.

   16. Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que le. groupe hétérocyclique est un groupe hétérocyclique contenant un atome d'oxygène ou d'azote.

   17. Composé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote est le groupe indolyle.

   18. Composé selon la revendication 1, caracté-

   <EMI ID=263.1>

   19. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Z1 et Z<2> sont tous deux des atomes

   <EMI ID=264.1>

   20. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné cyclique est un groupe cycloalkyle ou aryle.

   21. Composé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le groupe hydrocarboné cyclique est un groupe cycloalkyle comportant 3 à 7 chaînons.

   22. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est sous forme d'un mélange d'isomères trans et cis. <EMI ID=265.1>

   risé par le fait qu'il est essentiellement,*Sous forme d'un

   <EMI ID=266.1>

   <EMI ID=267.1>

   <EMI ID=268.1>

   3,4-tétrahydronaphtalène.

   28. Composé selon la revendication 1, caracté-

   <EMI ID=269.1>

   29. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le cis-2-cyclobutylamino-1,5,6-trihydroxy-

   <EMI ID=270.1>

   trihydroxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène.

   32. Composé selon la revendication 1, caractérisé

   <EMI ID=271.1>

   33. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 2-(2-cyclohexyléthylamino)-1,5,6-trihy-

   <EMI ID=272.1> <EMI ID=273.1>

   40. Procédé de préparation d'un composé de

   formule

   <EMI ID=274.1>

   <EMI ID=275.1>

   <EMI ID=276.1>

   substitué ou u&#65533; groupe hydrocarboné cyclique, caractérisé par

   <EMI ID=277.1>

   <EMI ID=278.1>

   <EMI ID=279.1>

   <EMI ID=280.1>

   <EMI ID=281.1>

   <EMI ID=282.1>

   acyclique substitué ou un groupe hydrocarboné cyclique ou

   . hétérocyclique qui peut être substitué ou encore un groupe de formule <EMI ID=283.1> dans lequel R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

   et R est un groupe hydrocarboné acyclique substitué ou un groupe hydrocarboné cyclique ou hétérocyclique qui peut être substitué,

   <EMI ID=284.1>

   ment avec l'atome de carbone adjacent, à condition que lorsque

   <EMI ID=285.1> <EMI ID=286.1>

   <EMI ID=287.1>

   <EMI ID=288.1>

   ;'-&#65533;&#65533;/&#65533;":'-&#65533;-&#65533;&#65533;&#65533;&#65533;

   <EMI ID=289.1>

   risé par le fait que est un groupe de formule -NHCOR .

   44. Procédé selon la revendication 40, caractérisé par le fait que Q est un groupe de formule

   <EMI ID=290.1>

   <EMI ID=291.1>

   par le fait que le composé de départ de formule (II) dans lequel Q est un groupe de formule

   <EMI ID=292.1>

   <EMI ID=293.1>

   un groupe hydrocarboné acyclique substitué ou un groupe hydrocarboné cyclique ou hétérocyclique qui peut être substitué et

   <EMI ID=294.1>

   pris conjointement avec l'atome de carbone adjacent a été obtenu par réaction d'un composé de formule

   <EMI ID=295.1>

   <EMI ID=296.1>

   <EMI ID=297.1>

   <EMI ID=298.1>

   <EMI ID=299.1>

   <EMI ID=300.1>

   46. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend à titre d'ingrédient actif au moins l'un des composés de formule <EMI ID=301.1> <EMI ID=302.1>

   <EMI ID=303.1>

   .substitué ou un groupe hydrocarboné cyclique, ainsi qu'un excipient usuel en pharmacie.

   <EMI ID=304.1>

   <EMI ID=305.1>

   formule (I) est sous forme d'un sel pouvant être utilisé en pharmacie.

   <EMI ID=306.1>

   et leur utilisation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.