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carboxylique utiles comme agents antibactériens.
L'invention concerne de nouveaux esters d'acide
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carboxylique ainsi que leur utilisation dans le traitement d'infections bactériennes chez les êtres vivants à sang chaud. Le
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res chimiques utiles.
Le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.287.458 décrit de
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à la formule :
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dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ou
un groupe cycloalcoyle, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle, ou un groupe alcényle inférieur, par exemple allyle ou vinyle, ainsi que leurs sels alcalins. R peut aussi être un groupe alcoyle inférieur substitué, par exemple hydroxyalcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur ou aralcoyle= par exemple phényl-alcoyle inférieur, les groupes alcoyle répondant à la définition déjà donnée.
Le composé acide de la présente invention diffère structuralement du composé du brevet précité qui porte un radical éthyle en position 1, en ce que trois atomes de fluor remplacent les atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone 2 du groupe éthyle. Le composé 1-éthylé du brevet précité est appelé acide oxolinique et sera ainsi désigné ci-après.
On a besoin de nouveaux agents antibactériens étant donné qu'il peut se développer des souches de bactéries qui sont plus résistantes ou immunisées contre les agents antibactériens utilisés.
L'invention a pour objet certains nouveaux
esters d'acide 6,7-méthylène-dioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-(1H)-quinolone-3-carboxylique utiles pour le traitement d'infections bactériennes. Ces composés répondent à la formule :
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tertiaire de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, ou un radical phényle.
Des composés préférés sont ceux où R2 est un groupe alcoyle tertiaire, spécialement butyle tertiaire.
On peut formuler les composés ci-dessus sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant un véhicule pharmaceutique et un composé de la formule ci-dessus.
L'invention comprend aussi le nouvel acide 6,7-
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carboxylique et ses sels et esters d'alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone. Ces composés sont des intermédiaires chimiques utiles et répondent à la formule :
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groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone.
Les compositions pharmaceutiques appropriées qui contiennent un ou plusieurs des esters de l'invention présentent une activité antibactérienne puissante, particulièrement contre des bactéries gram comme celles du groupe Escherichia et du groupe Proteus. En outre, les composés présentent aussi une grande activité antibactérienne contre des bactéries gram+ telles que celles du groupe Staphylococus et du groupe Bacillus. Cela, joint à leur faible toxicité, donne des agents thérapeutiques utiles pour le traitement d'infections causées par des organismes sensibles chez les êtres à sang chaud, y compris l'homme, en particulier pour le traitement des infections causées par les bactéries sus-mentionnées. Comme exemples particuliers d'infections pouvant être traitées, on peut citer les infections des
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par des: bactéries gram+ comme les staphilocoques.
Dans une infection générale par Escherichia coli chez la souris à deux niveaux d'infection bactérienne, un com-
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trifluoroéthyl)-4(1H)-quinolone-3-carboxylate de triméthylacétoxyméthyle présente une activité antibactérienne notablement plus grande'que l'acide oxolinique.
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atome d'hydrogène commence par la réaction entre la 3,4méthylènedioxyaniline et le trichlorométhanesulfonate de 2,2,2trifluoroéthyle (J. Med. Chem., 16, 1360 (1973)) en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine ou la pyridine. On conduit la réaction dans un solvant inerte comme le toluène ou le benzène, à une température élevée de 50 à 200[deg.]C, de préférence de 80 à 130[deg.]C. On isole la trifluoroéthylaniline obtenue, sous forme pure, par distillation :
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On fait alors réagir la trif luoroéthylaniline ci-dessus avec de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle entre
100 et 200[deg.]C, de préférence entre 140 et 150[deg.]C, pendant 1 à 10 heures. Le produit d'addition obtenu, le 3,4-méthylènedioxyN-(2,2,2-trifluoroéthyl)-anilino-méthylènemalonate de diéthyle, est habituellement une huile visqueuse mais assez pure pour servir à la réaction suivante sans autre purification :
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Pour réaliser la cyclisation du produit d'addition malonate obtenu ci-dessus, on peut le mélanger à de l'acide polyphosphorique et chauffer entre 100 et 140[deg.]C, habituellement entre 115 et 120[deg.]C, pendant 20 à 60 minutes. On peut utiliser l'oxychlorure de phosphore et un ester polyphosphate à la place de l'acide polyphosphorique. On dilue le mélange avec de l'eau en refroidissant en dessous de 40[deg.]C pour précipiter
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le produit d'addition malonate ci-dessus par du pentachlorure de phosphore dans du nitrobenzène, ou par de l'éthérate de trifluorure de bore. On obtient alors l'ester en éliminant le solvant entre 25 et 60[deg.]C sous une pression réduite de 10 à 100 mm de Hg.
On hydrolyse l'ester éthylique dans un acide minéral aqueux tel que de l'acide chlorhydrique 6N ou de l'acide
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carboxylique.
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Un autre procédé de synthèse de l'acide cidessus comporte la trifluoroéthylation d'un 6,7-méthylènedioxy4(1H)-quinone-3-carboxylate d'alcoyle de 1 à 3 atomes de
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méthanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle. On utilise une base forte telle que l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, le tert-butylate de sodium ou de potassium pour engendrer l'anion et on conduit la réaction dans un solvant polaire, de préférence le tétrahydro-furanne, le 1,2-diméthoxyéthane, le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle. On hydrolyse à nouveau l'ester éthylique résultant pour obtenir le produit final.
Pour préparer les esters désirés, on fait réagir
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quinolone-3-carboxylique avec un carboxylate de chlorométhyle approprié comme le triméthylacétate de chlorométhyle, en présence d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium. Des solvants appropriés pour cette réaction sont le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle :
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EXEMPLE 1 .
3,4-méthylènedioxy-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-aniline
On chauffe au reflux pendant 3 1/2 heures un mélange de 7 g (0,051 mole) de 3,4-méthylènedioxyaniline, de
14,5 g (0,051 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle et de 5,2 g (0,052 mole) de triéthylamine dans
60 ml de toluène. On lave à l'eau le mélange refroidi, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, et on le concentre sous pression réduite. On distille le résidu huileux (point d'ébullition 103-105[deg.]C sous 1,9 mm) pour obtenir la 3,4méthylènedioxy-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-aniline pure.
EXEMPLE 2 :
3,4-méthylènedioxy-N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-anilino-méthylènemalonate de diéthyle
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(0,0823 mole) de l'aniline obtenue dans l'exemple 1 et de 17,8 g
(0,0823 mole) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle jusqu'à
ce que le dégagement d'éthanol cesse (environ 3 à 4 heures). Le produit huileux visqueux est assez pur pour servir sans autre purification.
EXEMPLE 3 :
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agitant un mélange de 10 g du malonate obtenu dans l'exemple 2 et de 50 g d'acide polyphosphorique. On verse ensuite le mélange dans 500 ml d'eau glacée. On ajuste le pH à environ 2 en ajoutant une solutionne soude à 50% et on recueille le solide par filtration. On recristallise le solide, qui est l'ester de l'acide, dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique.puis dans de l'éthanol, point de fusion 204-206[deg.]C.
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ne-3-carboxylique
On chauffe au reflux pendant 1 1/2 heure un mélange de 1 g de l'ester éthylique obtenu dans l'exemple 3 et
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recueille le produit solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite, point de fusion 323-325[deg.]C
(décomposition).
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Analyse trouvée : C 49,44; H 2,58; N 4,49. EXEMPLE 5 :
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On chauffe à 80-90[deg.]C pendant 0,5 heure, en agitant, un mélange de 15,6 g (0,06 mole) de 4-hydroxy-6,7méthylène-dioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4(1H)-quinolone-3carboxylate d'éthyle [ J. Med. Chem. 11, 160 (1968)] et de 1,5 g
(0,062 mole) d'hydrure de sodium en poudre dans 250 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite goutte à goutte 17,5 g
(0,62 mole) de trichlorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle. On maintient la température à 80-90[deg.]C pendant 2 heures de plus. On verse le mélange refroidi dans de l'eau glacée et on isole
le produit solide par filtration. On le recristallise dans
de l'éthanol. Ce produit est identique à celui de l'exemple 4.
TEMPLE 6 :
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de 35 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,4 g de triéthylamine.
On chauffe le mélange à 55[deg.]C et on l'y maintient pendant 1/2 heure. On ajoute alors 2,8 g de triméthylacétate de chlorométhyle
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solution refroidie avec 150 ml d'acétate d'éthyle et on la lave à l'eau. On sèche la solution à l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on la concentre. On recristallise le résidu solide de 6,7-méthylènedioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4-
(1H)-quinolone-3-carboxylate de triméthylacétoxyméthyle dans un mélange de CH2C12 et d'éther, point de fusion 19C-191[deg.]C.
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On trouve que l'ester ainsi obtenu est la forme cristalline métastable. Ainsi, quand on recristallise ce composé dans un solvant à point d'ébullition élevé comme l'acétonitrile ou l'acétate d'éthyle, ou quand on le laisse longtemps à la température ambiante, on obtient un ester cristallin différent
(plus stable), point de fusion 199-200[deg.]C.
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Les spectres de résonance magnétique nucléaire des deux esters sont identiques. Biologiquement, on trouve que La forme stable est moins active que la métastable, probablenent à cause d'une absorption médiocre.
On peut répéter le procédé de l'exemple 6 en utilisant l'ester de chlorométhyle indiqué ci-dessous au lieu du triméthylacétate de chlorométhyle de l'exemple 6, pour obtenir les produits indiqués.
Ester chlorométhylique Produits
6A) isobutyrate ester d'isobutyryloxyméthyle, point
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6C) n-hexanoate ester de n-hexanoyloxyméthyle, point
de fusion 113-115[deg.]C Ester chlorométhylique Produits
6D) n-décanoate ester de n-décanoyloxyméthyle, point de
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6E) cyclohexanecarboxylate ester de cyclohexanecarbonyloxy-
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6F) benzoate ester de benzoyloxyméthyle, point
de fusion 192-194[deg.]C.
EXEMPLE 7 :
Pour préparer les sels de l'acide 6,7-méthylène-
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on mélange une solution de l'acide dans du diméthylformamide avec une quantité équivalente de base aqueuse (ammoniaque ou autre hydroxyde de métal alcalin). On dilue alors le mélange obtenu avec de l'éthanol et on isole par filtration les sels solides. Cette réaction est réversible; on peut donc obtenir l'acide à partir du sel.
EXEMPLE 8 :
A un mélange de 2,6 g d'acide 6,7-méthylènedioxy-
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35 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,4 g de carbonate de potassium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure et on ajoute 3 g de triméthylacétate de chlorométhyle. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 jours et on le verse dans 200 ml d'eau. On recueille par filtration le précipité solide et on le dissout dans du CH2C12. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on la concentre pour obtenir un produit solide qui est identique à celui de l'exemple 6.
EXEMPLE A :
Comme exemple de l'utilisation des esters de l'invention comme agents antibactériens, on donne des résultats concernant le 6,7-méthylènedioxy-1-(2,2,2-trifluoroéthyl)-4(1H)quinolone-3-carboxylate de triméthylacétoxyméthyle. On effectue des déterminations in vivo de l'activité antibactérienne sur
la souris.
On cultive la bactérie d'essai dans un milieu bactériologique, à partir de cultures-mères congelées. On centrifuge la culture, on la remet en suspension, on la centri-
<EMI ID=41.1> appropriée d'infection. On infecte des souris par injection intrapéritonéale ou intraveineuse de 0,2 ml de la culture bactérienne diluée.
On dissout ou on met en suspension les composés à l'essai dans de l'eau contenant 0,01% de "Tween 80", soit au moyen d'ultrasons soit au broyeur à billes pour diviser les matières de manière à les dissoudre ou à former une suspension fine pour les composés insolubles. On prépare des concentrations telles que lorsqu'on administre à des souris par voie buccale, par intubation, 0,2 ml de la solution ou suspension, cela donne la quantité correcte de composé en mg/kg de souris.
On administre aux souris des doses du composé
à l'essai, par voie buccale par intubation, à des intervalles appropriés après l'infection et on enregistre la mortalité jusqu'au troisième jour inclus. On calcule par la méthode Reed-
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Le Tableau I indique les résultats d'un essai sur la souris infectée par Escherichia coli par voie intrapéritonéale. On administre le composé par voie buccale par intubation immédiatement après l'infection et à nouveau 4 heures après l'infection.
De façon similaire, les doses efficaces d'autres composés préparés comme décrit, dans les exemples 6A à 6F, sont
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La détermination du dosage à prescrire pour combattre une infection bactérienne chez un être à sang chaud particulier rentre dans la compétence d'un praticien ordinaire. Par exemple, pour la souris, le dosage recommandé pour combattre l'infection est de 10 à 400 mg/kg par jour, de préférence de
100 à 200 mg/kg. Pour l'homme, le dosage permettant de combattre l'infection est de 5 à 100 mg/kg par jour, de préférence de 5 à
10 mg/kg.
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TABLEAU 2
DE 50 d'autres esters pour la souris infectée par E. coli
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Les composés selon l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques, par exemple sous forme de compositions injectables, sous des
formes buccales comme celles de comprimés, capsules de gélatine dure, capsules de gélatine molle, suspensions, sirops et élixirs; sous forme de topiques tels que des onguents et lotions; sous forme de gouttes ou pommades nasales; de suppositoires ou mousses rectales; d'ovules ou mousses vaginales; et on peut pulvériser des solutions pour le traitement par inhalation. L'ingrédient actif est présent à raison d'au
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Outre l'ingrédient actif, les formes de dosage pharmaceutique contiennent un véhicule pharmaceutique solide, semi-solide ou liquide et peuvent aussi contenir d'autres additifs tels que des lubrifiants, liants, mouillants, agents de désagrégation, conservateurs, colorants et aromatisants qui sont usuels dans la technique.
Dans un type de compositions pharmaceutiques de l'invention, le véhicule est une capsule qui peut être du type ordinaire en gélatine. Les capsules contiennent environ 5 à
90% en poids d'un composé de l'invehtion et 95 à 10% d!un véhicule. Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est converti en comprimés avec un diluant approprié. Ces
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5 à 90% en poids d'ingrédient actif. Ces formes de dosage peuvent contenir 5 à 500 mg 'environ d'ingrédient actif, de préférence 20 à 250 mg environ.
Le véhicule pharmaceutique peut être un liquide stérile tel que l'eau ou une huile, y compris les huiles de pétrole, les huiles animales, végétales ou synthétiques, par exemple les huiles d'arachide, de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc.. En général, l'eau, le soluté physiologique, le dextrose (glucose) aqueux et les solutions de sucre apparentées, les glycols comme le propylèneglycol ou les polyéthylèneglycols sont des véhicules liquides préférés, particulièrement pour des solutions injectables. Des solutions injectables stériles telles qu'au soluté physiologique contien-
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1 à 10%, en poids d'ingrédient actif.
L'administration orale à l'état liquide peut se
faire dans une suspension, un sirop ou un élixir appropriés dont
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composition, le véhicule pharmaceutique peut être un véhicule aqueux tel qu'une eau aromatique, un sirop, un mucilage pharmaceutique, ou un élixir hydro-alcoolique.
Des véhicules, diluants et additifs pharmaceutiques appropriés sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, ouvrage de référence bien connu dans ce domaine.
Les exemples suivants illustrent davantage la préparation de compositions pharmaceutiques de l'invention. EXEMPLE I
Pour préparer un grand nombre de gélules unités, on prend des gélules classiques en deux parties et on introduit dans chacune 100 mg du composé de l'exemple 6, 200 mg de lactose, 50 mg d'amidon, 30 mg de talc, et 10 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE II :
On prépare un mélange du composé de l'exemple 6 et d'huile de soja et on le place dans des capsules de gélatine molle contenant 100 mg de l'ingrédient actif.
EXEMPLE III
On prépare un grand nombre de comprinés par des procédés classiques, l'unité de dosage étant de 250 mg du composé de l'exemple 6, 50 mg de cellulose microcristalline, 40 mg d'amidon, 5 mg de pôlyvinylpyrrolidone, 155 mg de lactose, 5 mg de stéarate de magnésium. On peut appliquer des revêtements appropriés pour améliorer le goût ou retarder l'absorption. EXEMPLE IV
On prépare par des techniques classiques une composition parentérale convenant à l'administration par in-
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EXEMPLE V :
Une forme de dosage en suppositoires contient
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théobrome.
EXEMPLE VI :
On prépare une suspension aqueuse pour administration par voie orale contenant, par 5 ml, 100 mg du composé de l'exemple 6 finement divisé, 500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodique, et 0,025 ml de teinture de vanille.
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
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groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone.
2. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
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dans laquelle R2 est un radical alcoyle primaire, secondaire ou tertiaire de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, ou un radical phényle.