Composés antimicrobiens silanés, procédé pour les produire
et leur utilisation.
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés phénoliques silanés, à un procédé pour les produire et à leur utilisation en vue de protéger les surfaces à l'écart des microbes.
La contamination microbienne est une grave difficulté pour la préparation, la manipulation et l'emballage de substances telles que des composés pharmaceutiques, des denrées alimentaires et des boissons, du fait que la durée de conservation et l'utilité de ces produits sont directement influencées par cette contamination. Il est donc essentiel que les récipients et l'appareil d'emballage se trouvent dans un état stérile ou presque stérile de manière à empêcher ou à réduire au minimum l'introduction de microbes indésirables dans les produits emballés. De plus, par exemple dans les restaurants, hôtels et autres institutions, la contamination bactérienne est une difficulté du fait que les aliments doivent être manipulés, préparés et servis.
Dans les hôpitaux et institutions semblables, des surfaces telles que des murs entre autres doivent de plus être maintenues dans un état aussi exempt de germes que possible. Jusqu'à présent, on a utilisé des germicides et des désinfectants pour nettoyer ces surfaces, appareils et récipients destinés à l'emballage d'aliments et de boissons ainsi que pour le nettoyage d'ustensiles tels que des assiettes, tasses, verres etc qui peuvent être soumis à une contamination microbienne indésirable.
De plus, il est également difficile d'empêcher ou de réduire au minimum la croissance de ces microbes dans le produit emballé introduit dans un récipient qui est ensuite fermé. Cette difficulté a été surmontée jusqu'à présent par incorporation d'agents antimicrobiens entre autres au produit lui-même. Cependant, l'agent antimicrobien
est nécessairement appliqué, consommé ou autrement utilisé en même temps que le produit qu'il protège et un tel système laisse quelque peu à désirer. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.730.701 préconise l'utilisation de certaines amines quaternaires silylées
pour limiter la présence d'algues dans un milieu aqueux. Les amines quaternaires silylées sont ajoutées au milieu aqueux ce qui, entre autres inconvénients, implique qu'il faut ajouter un supplément d'agent pour restituer sa constitution au système etc. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.719.697 mentionne qu'une amine silylée semblable est utile comme agent tensioactif, bactéricide et fongicide.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.817.739 vise à surmonter ces inconvénients et préconise le traitement des milieux de filtration d'aquariums,etc. avec des composés d'ammonium quaternaires pour limiter la formation d'algues.
La présente invention est basée sur la découverte que des composés siliconés à pouvoir antimicrobien d'une nouvelle classe peuvent adhérer à divers substrats, notamment à des matières siliceusestelles que les bouteilles, de la faïence, de la céramique et des polymères, et protéger ainsi ces substrats de la contamination par les microbes.
En outre, la Demanderesse a découvert que la protection conférée au substrat traité se prolonge sur un délai relativement étendu et en fait résiste à des lavages répétés du substrat traité.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés silanés obtenus par réaction avec un composé phénolique antimicrobien d'un composé de formule :
<EMI ID=1.1>
où R représente un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy; X représente l'atome d'hydrogène ou un radical aminoalkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et n représente 2, 3 ou 4.
De préférence, dans la formule, X représente l'atome d'hydrogène et le silane pris comme réactif répond à la formule générale :
<EMI ID=2.1>
où R et n ont les significations indiquées précédemment.
Parmi les composés de formule la, le Y-aminopropyltriéthoxysilane est spécialement intéressant et les produits obtenus par réaction de ce dernier font l'objet d'une forme de réalisation préférée de l'invention.
De nombreux composés phénoliques conviennent pour autant qu'ils aient un effet antimicrobien. Des exemples en sont les divers phénols chlorés et bromés.
Les composés phénoliques à activité antimicrobienne préférés sont les phénols, bisphénols et éthers diphényliques chlorés; les phénols dihydroxylés portant un ou plusieurs atomes de chlore ou radicaux alkyle de 6 à 9 atomes de carbone; l'acide o-hydroxybenzoïque ou p-hydroxybenzolque et les esters alkyliques de 1 à 12 atomes de carbone de ces acides.
Les produits chlorés ou bromés ci-dessus peuvent contenir un ou plusieurs atomes de chlore ou de brome, respectivement.
Les nouveaux composés répondent, croit-on, à la formule
générale :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
l'atome d'hydrogène ; n représente 2, 3 ou 4 et Ra représente le reste d'un composé phénolique antimicrobien qui est de préférence l'un de ceux indiqués spécifiquement ci-dessus.
Des composés préférés conforme à l'invention sont ceux de formule générale :
<EMI ID=5.1>
où Ra a la signification indiquée précédemment.
Ces composés peuvent s'obtenir par réaction du Y-aminopropyltriéthoxysilane avec le composé phénolique correspondant.
Les composés de formule générale III où Ra représente le
<EMI ID=6.1>
chloro-2'-hydroxyphénol sont particulièrement intéressants. Ces composés répondent, croit-on, aux formules ci-après :
(a) Hexachlorophène silané
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
(c) Pentachlorophénol silané
<EMI ID=10.1>
D'autres radicaux phénoliques antimicrobiens représentés par Ra et qu'il convient de citer sont ceux dont le composé phénolique antinicrobien dont ils dérivent est le dichlorophène; l'obenzyl-p-chlorophénol; le pentabromophénol; le tribromosalicylamide;
<EMI ID=11.1>
alkyle compte 1 à 12 atomes de carbone et de préférence d'heptyle et d'octyle ; l'acide salicylique et l'hexylrésorcinol.
Ainsi, le composé phénolique antimicrobien,par exemple l'hexachlorophène, est uni à l'atome de silicium par l'intermédiaire de l'atome d'oxygène d'un radical hydroxyle dans le produit antimicrobien recherché, l'éthanol constituant un sous-produit. Les composés de l'invention peuvent être des solides ou des liquides dont le point de fusion ou d'ébullition est habituellement infé-
<EMI ID=12.1>
décrit plus en détail ci-après.
Les composés antimicrobiens de formule générale II s'obtiennent par un nouveau procédé, suivant lequel on fait réagir l'agent de silanation de formule :
<EMI ID=13.1>
ou chaque symbole R représente un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy; X représente l'atone d'hydrogène ou un radical a�inoalkyle in-
<EMI ID=14.1>
le composé phénolique à activité antinicrobienne.
La réaction générale du procédé de l'invention peut donc être symbolisée par l'équation ci-après:
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
ment.
Dans la formule I,X représente de préférence l'atome d'hydrogène. Dans une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention, la réaction progresse suivant l'équation ci-après:
<EMI ID=17.1>
où Ra, R, R , R<2> et n ont les significations indiquées précédemment, et spécialement où tous les symboles R représentent des radicaux éthoxy et n représente 3.
Un agent de silanation avantageux est le Y-aminopropyltriéthoxysilane, cependant que les réactifs phénoliques préférés sont l'hexachlorophène, le dichlorophène, l'o-benzyl-p-chlorophénol, le pentachlorophénol, le p-hydroxybenzoate d'heptyle, le p-hydroxyben-
<EMI ID=18.1> ro-2'-hydroxyphénylique et le pentachlorophénol.
Suivant des formes de réalisation spécifiques, par exemple,
(a) on réalise la réaction générale préférée avec des phénols simples suivant l'équation ci-après:
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
auquel cas a représente habituellement 1, ou bien un atome de brome ou spécialement de chlore, auquel cas a représente habituellement un nombre supérieur à 1, par exemple, 5 ; et n représente 2, 3 ou 4, et <EMI ID=21.1> actif antimicrobien suivant l'équation ci-après:
<EMI ID=22.1>
La réaction est de préférence menée dans un solvant organique dans lequel le silane et le composé phénolique antimicrobien sont solubles, comme le chloroforme. Le mélange de réaction est généralement chauffé au reflux jusqu'à achèvement sensible de la réaction et le
<EMI ID=23.1>
lavages à l'éther de pétrole et/ou à l'eau.
Comme indiqué précédemment, les nouveaux composés de l'invention, en adhérant à des substrats, confèrent à ces derniers des propriétés antimicrobiennes. Le mécanisme exact par lequel les composés de l'invention se fixent aux divers substrats n'est pas totalement élucidé, mais la Demanderesse est portée à croire qu'une forme de liaison chimique intervient. Par "adhérer" et "adhésion", on entend aux fins de l'invention une liaison de ce type. En tous cas, quel que soit le mécanisme de liaison, les nouveaux composés de l'invention exercent l'effet avantageux décrit ici.
De la manière décrite dans les exemples ci-après, divers com-
<EMI ID=24.1>
tion de dérivés silanés qui conservent sensiblement les propriétés antimicrobiennes du composé antimicrobien de départ, tout en pouvant
se fixer à du verre, une surface siliceuse ou une surface autre.
La réaction de l'hexachlorophène avec le Y-aminopropyltriéthoxysilane, qui est l'une des réactions préférées, donne un
dérivé silané de l'hexachlorophène par élimination d'éthanol du silane et fixation de l'atome de silicium par l'intermédiaire de l'atome d'oxygène d'un radical hydroxyle de l'hexachlorophène. Ceci semble être réellement le mécanisme de la silanation des composés antimicro- biens comme décrit ici.
Cette hypothèse quant au mécanisme est confirmée par le fait que l'essai du produit de réaction pour la fonction amine primaire ,
(procédé à la fluorescéine) donne un résultat positif. La spectroscopie de masse et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire indi- quent également que l'hexachlorophène silané comprend une liaison
entre l'atome de silicium de l'amine de silanation et un atome d'oxygène d'un radical hydroxyle de l'hexachlorophène, comme illustré dans la formule ci-dessus. Le dosage du silicium dans le produit de réaction par l'analyse élémentaire et le spectre infrarouge sont compatibles avec la formule proposée.
L'hexachlorophène silané a un poids moléculaire de 579 et manifeste un excellent pouvoir microbiocide. Le radical silanyle du composé permet une forte liaison pour la constitution d'une couche monomoléculaire sur les substrats.
De la manière décrite ci-dessus pour la silanation de l'hexachlorophène, on a également obtenu les dérivés silanés du dichlorophène, de l'o-benzyl-p-chlorophénol, du pentachlorophénol, du p-hydroxybenzoate d'heptyle, du p-hydroxybenzoate d'octyle, de
l'acide salicylique, de l'éther 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxyphénylique
et de l'hexylrésorcinol.
La silanation des composés ci-dessus par le Y-aminopropyltriéthoxysilane a mené à la conclusion que la réaction mentionnée ci-dessus pour l'hexachlorophène est généralement valable pour de
tels composés. Les composés conservent tous un excellent pouvoir antimicrobien et adhèrent très bien à de nombreux substrats.
Le radical silanyle est uni par l'atome d'oxygène d'un radical hydroxyle du composé antimicrobien de départ. Il est inattendu que les composés silanés de l'invention conservent une activité antimicro- ; bienne sensible du fait que le radical hydroxyle des composés phénoli- ; ques et autres composés antimicrobiens semblables était considéré comme essentiel pour l'activité antimicrobienne. Ceci est encore plus inattendu pour les dérivés silanés dont le composé antimicrobien de départ
ne contient qu'un seul radical hydroxyle, du fait que l'atome d'hydrogène du radical hydroxyle est remplacé par le radical silanyle.
Suivant le mode préféré de réaction, on mélange le composé antimicrobien avec le Y-aminopropyltriéthoxysilane de manière générale dans un solvant des deux composés et de préférence le chloroforme. Initialement, on était porté à croire que la triméthylamine exerçait un effet catalytique sur la réaction, mais des travaux ultérieurs ont montré qu'il n'est probablement pas nécessaire d'incorporer de la triéthylamine. On chauffe le mélange au reflux pendant environ 75 à
90 minutes et, à peu près au terme de ce chauffage au reflux, la quantité de chloroforme évaporée par ébullition est d'environ 50% ou davantage. On laisse alors refroidir la solution ou suspension résultante jusqu'à la température ambiante, puis on y ajoute sous bon mé-
<EMI ID=25.1>
A ce moment, les composés à point de fusion élevé, à savoir de plus d'environ 60[deg.]C et habituellement d'au moins 120[deg.]C, sont généralement précipités, souvent sous forme de masse amorphe, après la silanation en conséquence de l'addition de l'éther de pétrole. Après une nuit de repos à la température ambiante, les dérivés silanés à relativement haut point de fusion sont cristallins.
On élimine alors la liqueur mère par transvasement et on lave les cristaux à plusieurs reprises avec environ 4 volumes d'éther de pétrole. Enfin, on met les cristaux en suspension dans 2 volumes d'éther de pétrole et on les broie soigneusement dans un mortier en vue d'éliminer les impuretés par lavage. On sépare alors les cristaux de la liqueur mère par centrifugation ou filtration et on les lave à nouveau à plusieurs reprises avec à peu près 4 volumes d'éther de pétrole, après quoi on les sépare par filtration et on les sèche à l'air. La composition antimicrobienne silanée ainsi obtenue est pure, puisqu'elle présente un point de fusion net et a un spectre infrarouge convenable. Habituellement, les compositions silanées ont des points de fusion qui sont sensiblement inférieurs à celui de la composition de départ, à savoir inférieur d'au moins 50[deg.]C.
La Demanderesse a constaté que la précipitation au moyen d'éther de pétrole de composi-
<EMI ID=26.1>
ou moins, ne donne pas un produit cristallin, mais habituellement une masse gommeuse. Le dichlorophène silané de la manière ci-dessus donne
<EMI ID=27.1>
chlorophène lui-même fond à 163[deg.]C.
La Demanderesse a découvert que ces précipités gommeux sont insolubles dans l'eau, mais peuvent être lavés de manière exhaustive avec de l'eau pour l'élimination des impuretés telles que l'excès de silane de condensation et la triéthylamine. Le résidu lavé est soluble dans le méthanol et l'analyse des solutions méthanoliques montre facilement la présence du composé silané. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
Hexachlorouhène silane.
On introduit 10 g d'hexachlorophène dans un ballon à fond rond à deux cols d'une capacité de 100 ml. On ajoute alors 75 ml de chloroforme, 3,3 ml de triéthylamine et 7 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane. On ajoute en outre quelques corps d'ébullition. On chauffe le mélange au reflux, à savoir à 63-69[deg.]C, pendant 75 minutes. Après refroidissement, on transvase le contenu du flacon dans un récipient en verre
<EMI ID=28.1>
à l'armoire frigorifique pendant une nuit en vue de la cristallisation. Le lendemain, on verse le liquide surnageant et on remet les cristaux en suspension dans 200 ml d'éther de pétrole, on mélange convenablement le tout, on laisse sédimenter et on élimine le liquide surnageant. On met alors les cristaux en suspension dans environ 50 ml d'éther de
<EMI ID=29.1>
d'éther de pétrole et on laisse à nouveau sédimenter le tout. On élimine le liquide surnageant limpide. On répète encore à trois reprises le lavage au moyen de 150 ml d'éther de pétrole. Au terme du dernier lavage, on isole les cristaux par filtration sur un papier filtre
et on les laisse sécher à l'air. On obtient ainsi 14,0 g, soit 96,6%, du produit fondant à 110-111[deg.]C. Les cristaux sont de couleur crème.
Le spectre infrarouge révèle la présence d'un radical contenant du silicium. L'analyse pour la fonction amine primaire est positive. EXEMPLE 2.-
Dichlorophène silané
On ajoute 2 g de dichlorophène à 25 ml de chloroforme dans un ballon en forme de poire à deux cols. Au mélange, on ajoute alors 2 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane et 1 ni de triéthylamine, outre quelques corps d'ébullition. Le mélange se dissout totalement et on le chauffe alors au reflux pendant 60 minutes. Au terme du chauffage au reflux,le chloroforme s'est évaporé pour environ 50%. On refroidit alors la solution et on y ajoute 75 ml d'éther de pétrole pour obtenir un précipité gommeux après repos à l'armoire frigorifique pendant une nuit. On verse alors le liquide surnageant
et on ajoute aux cristaux 20 ml d'éther de pétrole frais sous bon mélange. Il se forme un précipité solide. On laisse sédimenter
le précipité et on verse le liquide surnageant limpide. On ajoute
20 ni d'éther de pétrole frais et à nouveau,après sédimentation du précipité, on élimine le liquide surnageant. On répète cette opération encore à trois reprises jusqu'à ce que le précipité passe d'une masse gommeuse à une masse durcie friable. On broie celle-ci en une poudre qu'on sépare par filtration et qu'on sèche à l'air.
On obtient ainsi 1,7 g,soit environ 50%,d'une poudre blanc crème
<EMI ID=30.1>
dical contenant du silicium..La poudre tend à devenir gommeuse lors d'un repos pendant une nuit dans une ampoule bouchée dans un dessiccateur. On observe ce phénomène sur trois préparations distinctes.
<EMI ID=31.1>
On ajoute 2 g de p-hydroxybenzoate d'heptyle à 25 ml de chloroforme dans un ballon en forme de poire à deux cols. On ajou-
<EMI ID=32.1> silane, puis on mélange le contenu du flacon jusqu'à dissolution du p-hydroxybenzoate d'heptyle. On ajoute encore quelques corps d'ébullition et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure, la majeure partie du chloroforme s'échappant par ébullition. On obtient ainsi un résidu insoluble. Il convient de noter que ce résidu reste une masse gommeuse qui résiste à tous les efforts de cristallisation lors du traitement par l'éther de pétrole comme indiqué à propos de la synthèse du dichlorophène. On ajoute alors
30 ml d'eau au résidu et on nélange le tout soigneusement avec une tige d'agitation pendant plusieurs minutes. On laisse sédimenter le mélange et on sépare la phase aqueuse. On répète le lavage
<EMI ID=33.1>
tement la triéthylanine, le Y-aminopropyltriéthoxysilane inchangé et les autres impuretés éventuelles. On obtient un résidu propre d'environ 2 à 3 g de p-hydroxybenzoate d'heptyle silané. On dissout totalement celui-ci dans 10 ni de méthanol pour obtenir une solution
<EMI ID=34.1>
vue de l'utilisation ou de l'examen. Des essais montrent que le produit en solution est hydrophobe et donne une réaction positive pour les aminés primaires. Ces essais indiquent une réaction entre le p-hydroxybenzoate d'heptyle et le silane constituant l'agent de condensation. Le mode opératoire donné ci-dessus est une variante de celui utilisé pour la préparation d'hexachlorophène silané et est applicable aux phénols silanés qui ne peuvent être cristallisés par traitement à l'éther de pétrole.
<EMI ID=35.1>
mélange le tout jusqu'à dissolution complète de l'o-benzyl-p-chlorophénol, puis on chauffe le contenu du flacon au reflux pendant une heure. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chlo-
<EMI ID=36.1>
d'un résidu liquide visqueux gris brun. On lave ce résidu par mélange avec 30 ml d'eau au moyen d'une tige en verre pendant plusieurs minutes. Après'sédimentation, on verse la phase aqueuse
<EMI ID=37.1>
silané. Les essais réalisés sur cette solution montrent que le produit est hydrophobe, alors que l'o-benzyl-p-chlorophénol de départ ne l'est pas. De plus, on obtient un résultat positif dans l'essai pour les amines primaires. Ces deux essais confirment la silanation de l'o-benzyl-p-chlorophénol.
<EMI ID=38.1>
lange le tout jusqu'à dissolution du pentachlorophénol. On chauffe ensuite la solution au reflux pendant une heure au terme de laquelle la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On ajoute alors 3 volumes d'éther de pétrole bouillant de
40 à 60 [deg.]C au résidu, on mélange soigneusement le tout avec une tige et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante. Il se forme un précipité cristallin blanc. On verse
le liquide surnageant et on lave le précipité avec 30 ml d'éther
de pétrole, puis,après sédimentation, on verse le liquide surnageant. On répète le lavage du précipité au moyen de 30 ml d'éther de pétrole encore à trois reprises. Apres élimination du dernier-liquide surnageant, on sèche le précipité à l'air. On obtient 3,2 g d'une poudre blanc crémeux fondant à 121[deg.]C. L'analyse de la poudre indique la présence de silicium (par spectroscopie infrarouge), d'une fonction amine primaire et d'un caractère hydrophobe confirmant la silanation du pentachlorophénol.
EXEMPLE 6.-
<EMI ID=39.1>
On ajoute 2,5 g d'éther 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphénylique,vendu sous le nom de Irgasan DP 300 par la Société CibaGeigy, à 25 ml de chloroforme. On ajoute alors à la solution
<EMI ID=40.1>
éthoxysilane et on chauffe le mélange,qui est une solution limpide, au reflux pendant une heure. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation et on obtient 3 ml d'un liquide visqueux jaune limpide. On lave alors
ce liquide avec 40 ml d'eau au moyen d'une tige d'agitation. Après décantation, on sépare le surnageant et on lave le résidu avec 40 ml d'eau. On répète les opérations encore à quatre reprises en vue d'éliminer complètement les impuretés ainsi que la triéthylamine
<EMI ID=41.1>
solution confirme la formation du dérivé silané. On observe,lors d'un repos pendant une nuit à l'armoire frigorifique, la formation de deux couches dans la solution méthanolique. Ceci semble résulter de la concentration élevée en éther 2,�,�'-trichloro-2'-hydroxydiphénylique silané puisqu'une solution plus diluée reste inchangée.
EXEMPLE 7.-
Acide s�licylique silané
<EMI ID=42.1>
pour la dissolution. A la solution, on ajoute 1 ml de triéthylamine et 2 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane et on chauffe le mélange au
<EMI ID=43.1>
majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On <EMI ID=44.1>
On dissout alors le résidu dans 25 ml de méthanol pour obtenir une solution jaune. On fait réagir cette solution avec du verre lors d'un essai du pouvoir hydrophobe qui donne un résultat positif, le résultat étant également positif pour l'essai des amines primaires. Ces essais confirment la silanation de l'acide salicylique. EXEMPLE 8.-
p-Hydroxybenzoate d'octyle silané
On ajoute 2 g de p-hydroxybenzoate d'octyle à 25 ml de chloroforme et on mélange convenablement le tout. A la solution, on ajoute 1 ml de triéthylamine et 2 ml de Y-aminopropyltriéthoxysilane, puis on chauffe la solution au reflux pendant 60 minutes. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On lave soigneusement le résidu par bon mélange à cinq reprises avec 40 ml d'eau à chaque fois.
<EMI ID=45.1>
d'octyle silané. Les essais réalisés sur cette solution après réaction avec du verre indiquent une réaction positive au pouvoir hydrophobe et-de plus la solution donne une réaction fortement positive dans l'essai des amines primaires. Ces deux essais indiquent une silanation du p-hydroxybenzoate d'octyle.
EXEMPLE 9.-
Hexylrésorcinol silène
On ajoute 2 g d'hexylrésorcinol à 25 ml de chloroforme et on mélange intimement le tout. A la solution, on ajoute 1 ml de
<EMI ID=46.1>
la solution au reflux pendant 60 minutes. Au terme du chauffage au reflux, la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On lave le résidu soigneusement avec cinq fois 40 ml d'eau. Au terme du dernier lavage, on dissout le résidu rouge vin dans 10 ml de méthanol pour obtenir 15 ml d'une solution contenant environ 2,5 g d'hexylrésorcinol silané. Les essais réalisés sur cette solution après réaction avec du verre indiquent un,haut pouvoir hydrophobe. De plus, la solution donne une réaction fortement positive dans l'essai des amines primaires. Ces deux essais indiquent la formation d'hexylrésorcinol silané.
La Demanderesse est portée à croire que les formules des composés antimicrobiens ci-dessus silanés par le Y-aminopropyltriéthoxysilane sont celles mentionnées ci-après.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
5. Acide p-hydroxybenzoïque silané
<EMI ID=55.1>
6. p-Hydroxybenzoate d'éthyle silané
<EMI ID=56.1>
7. p-Hydroxybenzoate d'heptyle silané
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
9. o-Benzyl-p-chlorophénol.silané
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
11. Acide salicylique (ou acide o-hydroxybenzoïque) silané
<EMI ID=63.1>
Le tableau A ci-après permet la comparaison entre les points de fusion des composés antimicrobiens de départ et ceux des dérivés silanés.
TABLEAU A
<EMI ID=64.1>
On forme également de la manière suivante un dérivé silané d'hexachlorophène au moyen de Y-(p-aminoéthyl)aminopropyltrimé-
<EMI ID=65.1>
On chauffe le mélange au reflux pendant environ une heure au terme de laquelle la majeure partie du chloroforme a été chassée par évaporation. On ajoute alors 50 ni d'éther de pétrole et on lave la nasse gommeuse résultante comme dans les exemples précédents. La Demanderesse est portée à croire que l'hexachlorophène est uni au radical silanyle par l'oxygène de l'un des radicaux hydroxyle en remplacement d'un radical méthoxy sur l'atome de silicium.
On évalue l'adhérence de l'hexachlorophène silané obtenu comme décrit à l'exemple 1 ci-dessus en déposant l'hexachlorophène silané sur un milieu de filtration,sur de petites billes de verre et sur une lame de verre. On détermine la quantité d'hexachlorophène silané avant l'application sur le milieu de filtration,qui est un silicate de magnésium obtenu par un traitement hydrothermal et vendu sous le nom de Clearfil par la Demanderesse,et on soumet le milieu à un lavage au moyen d'un tampon au bicarbonate d'ammo-
<EMI ID=66.1>
éliminée. On répète alors ce lavage au moyen d'un mélange d'hydroxyde de sodium 0,111 et de méthanol et enfin au moyen d'hydroxyde de so-
<EMI ID=67.1>
après un lavage exhaustif au moyen d'un alcali chaud.
La liaison par le silicium des composés antimicrobiens silènes de l'invention permet de nombreuses applications
pour lesquelles il est important que l'agent antimicrobien adhère
à une surface siliceuse. Des exemples de telles applications sont notamment le revêtement de divers récipients destinés à contenir
des boissons, aliments, médicaments etc,comme des bouteilles de verre, des boites à conserve ou des emballages, dans lesquels le radical silanyle de l'agent antimicrobien silané adhère à la surface interne ou à un garnissage. De plus, les composés antimicrobiens silanés peuvent être appliqués sur des sols et murs faits de carreaux céramiques ou d'autres matières dans des hôpitaux, écoles, salles de bain , cuisines etc. Les composés antimicrobiens silanés peuvent également être appliqués en revêtement sur des milieux de filtration comme du sable, de la terre de diatomées, de l'asbeste ou d'autres matières siliceuses, sur des billes de verre ou sur du matériel chimique comme des anneaux de Raschig en vue du traitement des liquides.
Les composés antimicrobiens silanés adhèrent non seulement aux surfaces siliceuses, mais également dans et sur les étoffes, filtres cellulosiques, cuirs, métaux ou autres surfaces semblables. Les composés antimicrobiens silanés de l'invention peuvent être appliqués sur des assiettes et ustensiles de verre à partir d'un milieu aqueux, par exemple lors du lavage des assiettes dans un hôpital ou restaurant.
On évalue l'effet antimicrobien des composés silanés cidessus de la manière suivante. On dilue une culture de microbes
<EMI ID=68.1>
chaque dilution, on ajoute 6 gouttes du mouillant vendu sous le non de Makon 10, puis on dépose à la pipette dans des boîtes de Petri des aliquotes de 0,5 ml de la dilution. Les boites de Petri ont été traitées au moyen des composés antimicrobiens silanés cerne repris au tableau 1 ci-après qui établit la comparaison avec des
<EMI ID=69.1>
tes de Pétri contenant les cultures pour répartir uniformément la suspension microbienne, puis on les laisse reposer pendant environ 30 mi-
<EMI ID=70.1>
à nouveau les bottes de Petri et on prépare alors des plaques avec de la gélose pour une levure ou de la gélose PCA pour une bactérie. La gélose est un mélange contenant par litre 3 g d'extrait de levure, 3 g d'extrait de malt, 5 g de peptone, 10 g de dextrose et
10 g de gélose. La gélose PCA est une gélose spéciale pour le comptage sur plaque. Pour les bottes de Petri traitées par l'agent
<EMI ID=71.1>
chaque micro-organisme, en réalise le comptage en double. Le tableau I mentionne le nombre, par ml, de micro-organismes pour les bottes
de Petri témoins et celles traitées par le composé antimicrobien
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Les résultats du tableau I indiquent que l'agent antimicrobien silané conserve une activité antimicrobienne sensible et adhère très bien à la boite de Petri. Comme on peut s'y attendre, l'activité antimicrobienne de chaque composé silané peut varier avec la nature du micro-organisme ainsi que d'une plaque à l'autre. Pour d'autres essais, le nombre d'organismes déterminé pour une plaque diffère sensiblement de celui déterminé pour une autre plaque en raison des erreurs expérimentales ou de la difficulté de recueillir les organismes des surfaces traitées ou bien de variations durant le séchage ou le temps.
Pour évaluer la persistance de l'effet antimicrobien après lavage, on traite des boîtes de Petri au moyen d'hexachlorophène
<EMI ID=74.1>
20 minutes, après quoi on les rince à l'eau de distribution. On répète à cinq reprises le cycle de lavage à l'hydroxyde de sodium et de rinçage à l'eau, puis on sèche les boîtes de Petri traitées
<EMI ID=75.1>
alors dans les boîtes de Petri des cultures telles que celles obtenues plus haut et on dénombre les micro-organismes sur des plaques préparées par deux après repos pendant environ 30 minutes.
Le tableau II reprend les résultats de ces essais.
TABLEAU II
<EMI ID=76.1>
Il ressort de manière évidente du tableau II que les composés silanés ont un fort pouvoir antimicrobien, même après des la-vages répétés dans un alcali chaud. Ceci indique que le revêtement d'agent antimicrobien silané de l'invention formé sur des assiettes, ustensiles de verre, murs etc peut résister aux lavages à chaud tout en conservant un pouvoir antimicrobien. Il en ressort également que la fermeté de la liaison du silane rendrait nécessaire d'appliquer une mince couche d'agent antimicro-
<EMI ID=77.1>
seulement de manière périodique et que,lors de l'utilisation comme garnissage pour des bouteilles, la perte de cet agent ne peut être appréciable.
En pratique, on préfère recourir à un mélange d'hexachloro-
<EMI ID=78.1>
lané. Pour évaluer l'efficacité du mélange, on réalise les essais ci-après. On applique un mélange d'hexachlorophène silané et d'éther 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphénylique silané à partir de solutions diluées dans le méthanol et l'eau sur des boîtes de Petri en présence d'un mouillant, en prenant 0,5 ml par plaque. On traite les boîtes de Petri témoins comme décrit dans les essais se rapportant au tableau 1 ci-dessus. On ensemence alors toutes les boîtes de Pétri, on les laisse reposer pendant 30 minutes, puis
on réalise l'essai sur plaque en double. Le tableau III ci-après reprend les résultats.
TABLEAU III
<EMI ID=79.1>
Il ressort du tableau III que les témoins conprennent un nombre très sensible de micro-organismes, alors que les boîtes de Pétri traitées par le mélange d'hexachlorophène et d'éther 2,4,4trichloro-2'-hydroxydiphénylique silanésne comprennent aucun microorganisme lors de l'essai sur deux plaques avec des aliquotes de
<EMI ID=80.1>
Au cours d'un autre essai pour évaluer l'efficacité du mélange d'hexachlorophène silané et d'éther 2,4,4'-trichloro-2'hydroxydiphénylique silané comme produit du commerce pour la désinfection des surfaces, on traite à nouveau des boîtes de Petri au moyen d'un mélange tel que celui du tableau III ci-dessus et on
<EMI ID=81.1>
boîtes de Petri avec du méthanol et de l'eau qui peuvent éliminer l'agent antimicrobien éventuellement non fixé. On applique les micro-organismes en suspension et le mouillant à raison de 0,5 ml par plaque, puis on réalise la mesure en double pour les boîtes témoins et les boîtes traitées. Les résultats sont repris au tableau IV ci-après.
TABLEAU IV
<EMI ID=82.1>
A nouveau, la combinaison d'hexachlorophène silané et
<EMI ID=83.1>
cacement les micro-organismes des plaques d'essai et les dérivés silanes adhèrent bien aux substrats de verre.
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Les composés antimicrobiens de l'invention peuvent s'uti-
<EMI ID=87.1>
tre antimicrobien. L'efficacité à l'égard des bactéries,cryptogames, levures etc varie d'un composé à l'autre et ainsi les composés antimicrobiens silanés peuvent être utilisés seuls en vue d'un effet antimicrobien spécifique ou en combinaison de deux ou davantage en vue d'un effet antimicrobien à l'égard de plusieurs microorganismes.
Il convient en outre de noter que,bien que divers modes
et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.
Ainsi, la présente invention a pour objet une composition antimicrobienne silanée efficace propre à adhérer par le radical
de silane à de nombreuses surfaces,par exemple de verre, de polymère, de céramique etc. Ainsi, les compositions antimicrobiennes silanées peuvent être utilisées lors de l'emballage ou de la préparation de composés pharmaceutiques, d'aliments et de boissons en vue de diminuer initialement la contamination microbienne par adhérence du germicide silane aux appareils, filtres, matériels d'emballage et spécialement boîtes à conserve ou bouteilles dans lesquelles les produits doivent être conservés. A cette dernière fin, il n'est donc pas nécessaire d'incorporer un agent antimicrobien aux produits emballés. La composition antimicrobienne silanée de l'invention adhère de plus fortement à la porcelaine et à la faïence lors d'un dépôt,par exemple,à partir d'un milieu aqueux et résiste à l'élimination par des lavages à chaud dans de l'eau alcaline.
Il s'ensuit que les compositions antimicrobiennes silanées conviennent pour le revêtement d'assiettes, tasses et autres ustensiles servant à la consommation et à la préparation des aliments. D'autres applications sont l'entretien de la stérilité d'un matériel médical
ou dentaire ainsi que dans des hôpitaux lorsqu'il est désirable que l'effet anti�icrobien persiste.
REVENDICATIONS
1.- Composé antimicrobien silané de formule générale:
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
lique antimicrobien.