BE834973A - Agents affectant a secretion de l'acide gastrique - Google Patents
Agents affectant a secretion de l'acide gastriqueInfo
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Description
La présente invention concerne des composés nouveaux possédant des propriétés utiles pour le fait qu'ils affectent la sécrétion de l'acide gastrique chez les mammifères, y compris l'homme. L'invention couvre également un procédé pour la préparation de ces composés, la méthode d'affecter la sécrétion gastrique, et les préparations pharmaceutiques concernant les dits composés nouveaux. Agents affectant la sécrétion de l'acide gastrique. L'objet de la présente invention est d'obtenir des composés affectant la sécrétion gastrique, et qui inhibent la sécrétion de l'acide gastrique stimulée de manière exogène ou endogène. Ces composés peuvent être employés pour le traitement de la maladie ulcère peptique. Il a été maintenant trouvé que les procédés de la formule ci-dessus possèdent de telles propriétés : A. Composés selon l'invention sont ceux de la formule générale <EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1> choisis dans le groupe consistant en hydrogène, alkyl, halogène, cyano, carboxy, carboxy-alkyl, carboalkoxy, carboalkoxyalkyl, carbamoyl, carbamoyloxy, hydroxy, alkoxy, hydroxy alkyl, <EMI ID=3.1> dans le groupe consistant en une chaîne alkyl droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un seul groupe méthylène étant présent entre S et Het, et Het est choisi dans le groupe consistant en imidazolyl, imidazolinyl, benzimidazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, ouinolyl, piperidyl et pyridyl, ces composés pouvant être substitués davantage, de préférence en position 3 à 5, avec des groupes alkyl-' inférieur tels : éthyl et propyl et/ou avec des substituants halo tels le chlore et le brome, ou les sels thérapeutiquement acceptables de ces composés. L'alkyl R et R<3> de la formule I sont avantageusement un alkyl ayant jusque 7 atomes de carbone, de préférence jusque 4 atomes de carbone. Ainsi, l'alkyl R pourra être méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ou isobutyl. L'halogène R et R<3> sont fluoro, iodo, bromo et chloro, de préférence bromo et chloro. <EMI ID=4.1> où le groupe alkyl présente jusque 4 atomes de carbone, de préférence jusque 2 atomes de carbone. Carboxyalkyl R et R<3> sont par exemple carboxyméthyl, carboxyéthyl. Carboalkoxy R et R<3> sont les groupes alkyl-0-OC-, où le groupe alkyl possède jusque 4 atomes de carbone, de préférence jusque 2 atomes de carbone. Carboalkoxy R et R<3>sont par exemple <EMI ID=5.1> Les carboalcoxy alkyl R et R<3> sont les groupes alkyl-OOC-alkyll, dans lesquels le groupe alkyl possède jusque 4 atomes de carbone, de préférence jusque 2 atomes de carbone, et le groupe alkyl possède jusque 4 atomes de carbone, de préférence jusque 2 atomes de carbone, tels : <EMI ID=6.1> où le groupe alkyl possède jusque 4 atomes de carbone, de préférence jusque 2 atomes de carbone tels carbamoylméthyl <EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1> alkoxy ayant jusque 5 atomes de carbone, de préférence jusque 3 atomes de carbone, tels méthoxy, éthoxy, n-propoxy, ou isopropoxy. Hydroxyalkyl R et R<3> possèdent avantageusement jusque 7 atomes de carbone, de préférence jusque 4 atomes de carbone, et sont droits ou ramifiés et sont par exemple hydroxy méthyl, 1-hydroxy-propyl-2, l-hydroxy-éthyl-2, ou 1-hydroxy-2-méthyl-propyl-2. <EMI ID=9.1> atomes de carbone et sont par exemple : formyl, acétyl, ou propionyl. <EMI ID=10.1> ayant jusque 5 atomes de carbone, de préférence jusque 3 atomes de carbone, et est par exemple méthyl, éthyl, ou n-propyl. <EMI ID=11.1> carbone, et est par exemple formyl, acétyl ou propionyl. <EMI ID=12.1> le groupe alkyl possède jusque 4 atomes de carbone, de préférence jusque 2 atomes de carbone, et est par exemple carbométhoxy <EMI ID=13.1> alkyr dans lequel le groupe alkyl droit ou ramifié possède jusque <EMI ID=14.1> éthylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl. <EMI ID=15.1> dans lequel les groupes alkyl représentent chacun un groupe alkyl ayant jusque 4 atomes de carbone et est par exemple diméthylcarbamoyl, diéthylcarbamoyl, N-méthylN-éthylcarbamoyl. <EMI ID=16.1> dans lequel le groupe alkyl présente jusque 4 atomes de carbone et est par exemple acétyl-méthyl, propionylméthyl. <EMI ID=17.1> dans lequel le groupe alkyl possède jusque 4 atomes de carbone et est par exemple méthoxycarbonylméthyl, éthoxycarbonylméthyl, propoxyoarbonylméthyl. Alkylsulfonyl est le groupe alkyl-S02 dans lequel le groupe alkyl possède jusque 4 atomes de carbone et est par exemple méthylsulfonyl.. éthylsulfonyl, isopropylsulfonyl. <EMI ID=18.1> davantage avec alkyl ou halogène, de préférence en position 3-5. De tels groupes alkyl sont de préférence des groupes alkyl Inférieurs tels le méthyl, l'éthyl ou le propyl. De tels substituants halogène sont de préférence le chlore ou le brome. Le groupe hétérooyollque Het est de préférence lié en position-2 mais pourra également être lié en position 4 avec le reste de la formule. <EMI ID=19.1> préparés par les méthodes suivantes : a) en oxydant un composé de la formule II <EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1> fications que celles données pour la format:!.on d'un composé de la formule I. b) en faisant réagir le composé de la formule III <EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1> tions que celles données ci-dessus, et M est un métal choisi <EMI ID=24.1> de la formule Z-Het <EMI ID=25.1> ci-dessus, et Z est un groupe hydroxy estérifié réactif <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1> <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1> estérifié réactif, avec un composé de la formule VI <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> réactif ou SH, pour la formation d'un produit intermédiaire de la formule II ci-dessus, lequel est ensuite oxydé pour <EMI ID=32.1> d) en faisant réagir un composé de la formule VII <EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1> que celles données ci-dessus pour un composé de la formule VIII HOOC - S - R6 - Het (VIII) <EMI ID=35.1> données ci-dessus pour la formation d'un produit intermédiaire de la formule II ci-dessus, ce compose étant ensuite oxydé <EMI ID=36.1> converti en ses sels thérapeutiquement acceptables, si on le désire. e) en faisant réagir un composé de la formule <EMI ID=37.1> <EMI ID=38.1> composé de la formule I. f) en faisant réagir un composé de la formule <EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1> que celles données ci-dessus avec un alkylisocyanate pour <EMI ID=41.1> alkylcarbamoyl, lequel composé est oxydé davantage pour donner un composé de la formule I. Les réactions e) et f) se passent normalement dans <EMI ID=42.1> *âtre un groupe hydroxy estérifié réactif qui est un groupe hydroxy estérifié avec un acide anorganique ou organique fort, de préférence avec un acide hydrohalogénique, tel l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodehydrique, également de l'acide sulfurique ou un aoide organique sulfonique fort, tel un acide aromatique fort, par exemple l'acide <EMI ID=43.1> oxydant choisi dans le groupe consistant en acide nitrique, <EMI ID=44.1> dinitrogènetetraoxide, iodoso-benzène, N-halosuooinimide, <EMI ID=45.1> bromodiazobicyclo-(2,2,2) octane, métaperiodate de sodium, bioxyde de sélénium, bioxyde de manganèse, acide chromique, <EMI ID=46.1> se fait généralement dans un solvant dans lequel l'agent oxydant se trouve présent en excès par rapport au produit qui doit être oxydé. Selon les conditions opératoires et selon les matériaux de départ, le produit final est obtenu soit comme base libre, soit dans le sel d'addition acide, ces deux produits étant Inclus dans la portée de l'invention. Ainsi, des sels basiques, neutres ou mixtes peuvent être obtenus, ainsi que les hemiamino, sesqui- ou polyhydrates. Les sels acides d'addition des nouveaux composés peuvent de manière connue en soi être transformés en la base libre en employant des agents basiques tels les alcalis, ou par échange d'ions. D'autre part, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec les acides organiques ou anorganiques. Dans la préparation de sels acides d'addition, on emploie de préférence les acides formant des sels thérapeutiquement acceptables. De tels acides comprennent les acides halogènehydriques, les aoides sulfonique, phosphorique, nitrique et perchlorique; <EMI ID=47.1> carboxy ou sulfonique, tels les acides formique, acétique, propionique, suce inique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, pyruvique, phénylacétique, benzoique, p-aminobenzoique, <EMI ID=48.1> sulfonique, halogènebenzènesulfonique. toluènesulfonique, naphtysulfonique ou sulfanilique; la methionine, la tryptophane, la lysine ou l'arginine, Ces sels ou d'autres sels des nouveaux composés comme par exemple des picrates peuvent servir d'agents de purification des bases libres obtenues. Les sels des bases peuvent être formés, séparés de la solution, et ensuite la base libre pourra être récupérée d'une nouvelle solution saline à l'état plus pur. A cause de la relation entre les nouveaux composés sous forme de base libre et leurs sels, on comprendra que les sels correspondants font partie de la portée de l'invention. Certains des nouveaux-composés pourront, selon le choix de matériaux prévus et selon les conditions opératoires, être présents comme isomères optiques ou racémates, ou bien s'ils contiennent au moins deux atomes de carbnne assymétrique, ils pourront être présents sous la forme d'un mélange isomère (mélange racémate). Les mélanges isomères (mélanges racémates) obtenus <EMI ID=49.1> (diastéréomériques) au moyen de la chromatographie ou de la cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent être séparés selon des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, par emploi de microorganismes, par réaction avec des acides optiquement actifs formateurs de sels qui peuvent être séparés, cette séparation étant basée sur des solubilités différentes des diastéromères. Des acides optiquement actifs appropriés sont les formes L et D <EMI ID=50.1> malique, l'acide mandélique, l'acide camphrosulfonique, ou l'acide quinique. De préférence, c'est la partie plus active des deux antipodes qui est isolée. Les matériaux de départ sont connus ou bien, s'ils sont nouveaux, ils pourront être obtenus par des procédés connus en soi. En emploi clinique, les composés selon l'invention sont administrés par voie orale, par voie rectale ou par injection sous la forme d'une préparation pharmaceutique contenant un composant actif soit comme base libre, soit comme sel acide d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable, tels les suivants : chlorhydrate, lactate, acétate, sulfamate, en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable. Le support pourra être sous la forme d'un diluant solide, semi-solide, ou liquide, ou d'une capsule. Ces préparations pharmaceutiques constituent un autre objet de la présente invention. En général, la quantité de composé actif est comprise entre 0,1 et 95% en poids de la préparation, entre 0,5 et 20% en poids dans les préparations destinées à être injectées, et entre 2 et 50% en poids dans les préparations destinées à être administrées par voie orale. Dans la préparation de préparations pharmaceutiques contenant un composé selon la présente invention sous la forme d'unités de dosage pour administration orale, le composé choisi:,pourra être mélangé avec un support pulvérulent, solide,tel le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, l'amylopectine, des dérivés cellulosiques ou de la gélatine, ainsi qu'avec un agent anti-friction tel le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium et des cires polyéthylène glyool. Le mélange est ensuite mis sous forme de comprimés. Si l'on désire avoir des comprimés enrobés, le noyau préparé comme ci-dessus pourra être revêtu d'une solution concentrée de sucre pouvant contenir de la gomme arabique, de la gélatine, du talc, du bioxyde de titane, ou avec une laque dissoute dans un solvant organique volatil ou dans un mélange de solvants. A ce revêtement on pourra ajouter diverses matières colorantes afin de pouvoir distinguer entre eux les comprimés possédant des composés actifs différents ou contenant des quantités différentes du composé actif présent. Des capsules en gélatine molle pourront être préparées contenant un mélange du composé actif ou des composés, actifs selon l'invention et une huile végétale. Des capsules en gélatine dure peuvent oontenir des granulés du composé actif en combinaison avec un support pulvérulent, solide, tel le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon de pommes de terre, l'amidon de mais, l'amylopectine, les dérivés cellulosiques et la gélatine. Des unités de dosage pour administration rectale peuvent être préparées sous la forme de suppositoires contenant <EMI ID=51.1> graisse neutre ou bien elles peuvent être préparées sous la forme de capsules reotales en gélatine contenant la substance active en mélange aveo une huile végétale ou avec de l'huile / de paraffine. Des préparations liquides pour administration orale peuvent être préparées sous la forme de sirops ou ce <EMI ID=52.1> en sucre et en un mélange d'éthanol, eau, glycérol et propylène glycol. Si on le désire, de telles préparations liquides pourront contenir des agents colorants, des agents donnant la saveur, de la saccharine, et de la carboxyméthylcellulose comme agent d'épaississement. Des solutions pour administration parentérale par injection peuvent être préparées sous la forme de solutions aqueuses du composé actif d'un sel pharmaoeutiquement acceptable soluble dans l'eau, de préférence en concentrations <EMI ID=53.1> contenir également des agents stabilisants et/ou des agents-tampon et peuvent être fabriqués dans des ampoules qui différent quant à l'unité de dosage. Des comprimés pharmaceutiques pour emploi oral sont préparés de la manière suivante : les substances solides sont broyées ou tamisées jusqu'à une certaine dimension de particules et l'agent liant est homogénéisé et mis en suspension dans un solvant approprié. Les composés thérapeutiquement actifs et les agents auxiliaires sont mélangés avec une solution d'agent liant, le mélange résultant est humidifié de manière à former une suspension uniforme présentant la consistance de la neige humide, l'humidification produit une légère agrégation des particules et la masse résultante est pressée à travers un tamis en acier inoxydable ayant des mailles de dimensions d'environ 1 mm. Les couches du mélange sont séchées dans des armoires de séchage soigneusement contrôlées, pendant 10 heures afin d'obtenir les dimensions et la consistance requises de particules. Les granulés du mélange séché sont tamisés pour enlever toute poussière. A ce mélange on ajoute des agents de désagrégation, anti-friction et anti-adhésifs. Finalement* le mélange est mis sous forme de comprimés en utilisant une machine ayant les mandrins et les matrices appropriés pour obtenir les dimensions désirées pour les comprimés. La pression qui a été appliquée affecte les dimensions du comprimée sa résistance et sa capacité de dissolution dans l'eau. La pression de compression utilisée devrait être comprise entre 0,5 et 5 tonnes. Les comprimés sont fabriqués à un taux de 20.000 à 200.000 par heure. Les comprimés, et spécialement ceux qui sont grossiers ou d'un goût amer, pourront être revêtus d'une couche de sucre ou d'une autre substance de goût agréable. Us sont ensuite emballés par des machines présentant des dispositifs électroniques de comptage. Les différents types d'emballage consistent en verre ou en petits pots en matière plastique, en boîtes, tubes et en divers emballages spécifiques adaptés aux dosages spécifiques. La dose journalière typique de la substance active varie selon les besoins individuels et selon le mode d'administration. En général, les dosages pour administration orale sont compris entre 100 et 400 mg/par jour de substanoe active et les dosages pour administration par voie intraveineuse sont compris entre 5 et 20 mg par jour. Ci-après on décrit un mode préférentiel de réalisation de l'invention, sans cependant y être limité. La température est donnée en degrés Centigrades. Les matériaux de départ dans les exemples ci-dessous ont été préparés par les méthodes suivantes : 1) on a fait réagir un composé 1,2-diamino, tel la o-phénylènediamine avec de l'éthylxanthate de potassium (selon Org. Synth. Vol. 30 p. 56) pour former un 2-mercaptobenzimidazole. 2) Le composé 2-chlorométhylpyridine a été préparé en faisant réagir la 2-hydroxyméthylpyridine avec le chlorure thionyl (selon Arch. Pharm. Vol. 26, pp. 448-451 (1956); <EMI ID=54.1> préparé en condensant l'o-phénylènediamine avec de l'acide chloroaaétique. Exemple 1. 28,9 g de 2-(2-pyridylméthylthio)-benzimidazole ont <EMI ID=55.1> m-chloroperbenzoique ont été ajoutés par portions, en agitant, et on a refroidi à 5[deg.]C. Après 10 minutes, l'acide <EMI ID=56.1> Exemples 2 à 30. <EMI ID=57.1> <EMI ID=58.1> identifie les substituants pour ces composés. <EMI ID=59.1> ont été dissous dans 20 ml. d'eau et 200 ml. d'éthanol contenant 0,2 mole d'hydroxyde de sodium. Ona ajouté <EMI ID=60.1> le mélange a été soumis au reflux pendant deux heures. Le chlorure de sodium formé fut séparé par filtration et la solution fut évaporée sous vide. Le résidu fut dissous dans l'acétone et fut traité avec du carbone actif. Une quantité équivalente d'acide chlorhydrique concentré fut ajoutée, et on a ensuite isolé le mono- <EMI ID=61.1> benzimidazole. Rendement : 0,05 moles; point de fusion 137[deg.]C. Ce composé fut ensuite oxydé selon l'exemple 1 ci-dessus. Exemple 32 (méthode b) <EMI ID=62.1> et on a ajouté 0,1 mole 2-ehloropyridine et le mélange fut soumis au reflux pendant deux heures. Le chlorure de lithium formé fut séparé par filtration et la solution fut évaporée sous vide. Le résidu fut cristallisé dans OISON et fut recristallisé dans le même solvant. Le rendement a été de <EMI ID=63.1> lequel fondait entre 151-154[deg.]C. Exemple 33 (méthode d) . 18,3 gr de 2-((2-pyridine)méthylthio) acide formique <EMI ID=64.1> pendant 40 minutes dans 100 ml. de HCl 4N. Le mélange fut refroidi et rendu neutre par de l'ammoniac. La solution neutre fut ensuite extraite au moyen d'acétate d'éthyl. La .phase organique fut traitée avec du carbone actif et évaporée sous vide. Le résidu fut dissous dans l'acétone et ensuite on a ajouté un équivalent de HCl concentré. Le chlorhydrate précipité fut séparé par filtration après refroidissement et le sel <EMI ID=65.1> Ce composé fut ensuite oxydé selon l'exemple 1 ci-dessus. Exemple 34 (méthode e). <EMI ID=66.1> ont été dissous dans 100 ml. d'acétonitrile. Le mélange fut chauffé à 40[deg.]0' au bain marie pendant 30 minutes. Après refroidisaement, les cristaux formés furent séparés par filtration et furent mis en suspension dans l'eau afin de dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine. Le résidu <EMI ID=67.1> 119-124[deg.]CI comme base. Ce composé fut ensuite oxydé selon l'exemple 1 ci-dessus. Exemple 35. <EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1> 16,2 gr de 2-mercaptobenzimidazole et 16,4 gr de chlorhydrate chlorométhylpyridine furent dissous dans 200 ml. d'éthanol à 95%. On a ajouté 8 gr. d'hydroxyde de sodium dans 20 ml. d'eau et la solution fut ensuite soumise au reflux pendant deux heures. Le chlorure de sodium formé fut séparé par filtration et la solution fut évaporée sous <EMI ID=71.1> Ce composé fut ensuite oxydé selon l'exemple ci-dessus. Exemple 37 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)- (N-carbamoyl) -benzimidazole fut préparé en partant de 2-(2-pyrldylméthylthlo)-benzimidazole et carbamoyl-ehlorure, et le composé thio obtenu fut oxydé selon l'exemple 1 en le composé sulfonyl correspondant. Point <EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1> 4,82 gr (0,02 moles) de 2-(2-pyridylméthylthio)benzimidazole et 1,5 gr de méthylisocyanate furent soumis au reflux dans 150 mls de toluène pendant 2 heures. Le mélange fut refroidi, le précipité formé fut séparé par filtration et recristallisé dans du toluène. Le rendement en 2-(2pyridylméthylthio)-(N-méthylcarbamoyl)-benzimidazole a été de 4,5 gr. Point de fusion : 135[deg.]C. Le thiocomposé fut oxydé en le composé sulfinyl correspondant selon l'exemple 1 ci-dessus. Le point de fusion de 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)--(N-méthylcarbamoyl)-benzimidazole était de l40[deg.]C. Exemple 39. 12,0 gr (0,05 moles) de 2-(2-pyridylméthylthi.o)- <EMI ID=74.1> (0,059 moles) de 1-ehloro-2-propancne furent soumis au reflux dans 200 ml. d'acétonitrile pendant deux heures. La solution fut ensuite filtrée et évaporée. Le résidu 2-(2-pyridylméthylthio)- <EMI ID=75.1> tétrachlorure de carbone. Le rendement a été de 8 gr. Le point de fusion a été de 113[deg.]C. Le thiocomposé fut oxydé en le composé sulfinyle correspondant selon l'exemple 1 ci-dessus. Exemple 40. <EMI ID=76.1> ester de l'acide chloroacétique. thio Le/composé fut ensuite oxydé en le composé sulfinyl correspondant. <EMI ID=77.1> 4,82 gr (0,02 moles) de 2-(2-pyridylméthylthio)benzimidazole et 4,05 gr. (0,05 moles) de triéthylamine ont été dissous dans 200 mis d'acétonitrile. 2,52 gr (0,022 moles) de chlorure méthylsulfonique dans 20 mis d'acétonitrile furent ajoutés goutte-à-goutte et la solution fut ensuite laissée au repos pendant la nuit. Le mélange fut déversé sur de la glace et le produit fut cristallisé. Une recristallisation <EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1> TABLEAU 1. Composés de la formule 1 préparés . <EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1> <EMI ID=82.1> Effets biologiques. Les composés selon la présente invention possèdent des propriétés thérapeutiques importantes en tant qu'agents affectant la sécrétion d'acide gastrique, ainsi que prouvé par les tests suivants. Pour vérifier l'activité de sécrétion de l'acide gastrique on a mis en oeuvre une technique modifiée de perfusion, en utilisant des chiens comme animaux d'essais. Un chien anesthésié a reçu un tube traversant l'oesophage jusqu'à l'estomac, pour installation de fluide, et un deuxième tube traversant le duodénum par le pylore ligaturé pour le drainage de fluide. Toutes les 15 minutes on a introduit 5 ml. par kilo de, poids du corps d'une solution saline dans l'animal soumis au test et on a drainé des échantillons recueillis et chiffrés à un pH égal à 7, 0 avec du NaOH 0, 04 N, et en utilisant un appareil radiomètre automatique de titration pour calculer les sorties d'acide. La sécrétion d'acide gastrique fut induite par la pentagastrine en.administrant 1-2 Mu.g/k par heure donnant une réponse sécrétoire sous-maximale. Des composés d'essais <EMI ID=83.1> furent introduits dans le duodenum près de la ligature au moins deux heures suivant le commencement de la stimulation; lorsque la sécrétion avait atteint un niveau constant pendant trois périodes consécutives de 15 minutes chacune. La réponse de sécrétion gastrique fut notée et on trouva que <EMI ID=84.1> Les données suivantes de l'effet inhibiteur de l'aoide gastrique furent obtenues pour un certain nombre de composés <EMI ID=85.1> TABLEAU 1. <EMI ID=86.1> Exemple 57. Un sirop contenant 2% (poids par volume) de substance act: ve a été préparé en partant des ingrédients suivants : <EMI ID=87.1> Eau distillée en quantité suffisante pour obtenir un volume final de 100 ml On a dissous du sucre, de la saccharine, et le sol acide d'addition dans 60 gr. d'eau chaude. Après refroidissement on a ajouté de la glycérine et une solution d'agent donnant la saveur dissous dans l'éthanol. Au mélange on ajouta de l'eau pour obtenir un volume final de 100 ml. La substance active donnée ci-dessus pourra être remplacée par d'autres sels acides d'addition, pharmaoeutiquement acceptables. Exemple 58. <EMI ID=88.1> fut mélangé avec lactose (175,8 gr.), amidon de pomme de terre (169,7 gr.) et acide silicique colloïdal (32 gr.). Le mélange fut humidifié avec une solution à 10% de gélatine et fut broyé à travers un tamis de 12 mesh. Après séchage on a ajouté de <EMI ID=89.1> stéarate de magnésium (5 gr.) et le mélange ainsi obtenu fut mis sous forme de comprimés (10.000), chaque comprimé contenant 25 mg de substance active. Des comprimés peuvent être préparés de manière à contenir n'importe quelle quantité requise de l'ingrédient actif. Exemple 59. Des granulés furent préparés en partant de <EMI ID=90.1> hydroxybenzoate (250 gr.), lactose (175,9 gr) et une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone (25 gr).Après séchage, les granulés furent mélangés avec du talc (27 gr.), amidon de pomme de terre (40 gr.) et stéarate de magnésium (2, 50 gr.) et fut mis sous forme de 10.000 comprimés. Ces comprimés sont d'abord enrobés d'une solution alcoolique de <EMI ID=91.1> matières colorantes (0,2%). On a employé du talc et du sucre en poudre pour saupoudrage après les 5 premiers enrobages. Le revêtement fut ensuite recouvert d'un sirop de sucre à 66% et fut poli au moyen d'une solution de cire <EMI ID=92.1> Exemple 60. Chlorhydrate de 2-(4-(5-méthyl)-imidazolylméthylsulfinyl)benzimidazole (1 g), chlorure de sodium (0,8 g) et acide ascorbique (0,1 g) furent dissous dans une quantité suffisante d'eau distillée pour obtenir 100 ml. de solution. Cette solution qui contenait 10 mg. de substance active pour chaque ml. fut employée pour remplir des ampoules, lesquelles furent stérilisées par chauffage à 120[deg.]C pendant 20 minutes.
Claims (1)
- <EMI ID=93.1>REVENDICATIONS.1. Procédé pour l'inhibition de la sécrétion de l'acide gastrique en administrant aux mammifères, y compris l'homme, gouffrant de troubles dus à la sécrétion d'acide gastrique, un composé de la formule<EMI ID=94.1><EMI ID=95.1>dans cette formule étant identiques ou différents et étant choisis dans le groupe consistant en hydrogène, alkyl, halogène, cyano, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboalkoxyalkyl, carbamoyl, carbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl,<EMI ID=96.1>dans le groupe consistant en hydrogène, alkyl, acyl, carboalkoxy, darbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylcarbonylméthyl, alkoxycarbonylméthyl et alkylsulfonyl, R6 étant un groupe alkyl droit ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone et tout-, au plus un seul groupe de méthylène étant présent entre S et Het, et Het étant choisi dans le groupe<EMI ID=97.1>thiazolinyl, quinolyl, piperidyl, et pyridyl, lequel peut être substitué davantage de préférence en position 3 à 5 avec des groupes alkyl inférieur, tels les méthyl, éthyl, et propyl, ou avec des substituants halo, tels le chlore et le brome,ou leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on<EMI ID=98.1>quement acceptable de ce composé, et dans cette formule R est hydrogène, hydroxy, cyano, méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, méthoxy, tert-butyl, trifluorométhyl, acétyl, oarboxy ou carboéthoxy, R<3> est hydrogène, méthyl ou chloro,<EMI ID=99.1>peuvent être substitués davantage avec méthyl, éthyl ou chlore.<EMI ID=100.1><EMI ID=101.1><EMI ID=102.1>lesquels peuvent être substitués davantage avec méthyl, éthyl ou chlore.4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on<EMI ID=103.1><EMI ID=104.1>.5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on<EMI ID=105.1> ment acceptable de ce composé, et dans cette formule R et<EMI ID=106.1>lesquels peuvent être substitués davantage avec les méthyl, éthyl ou chloro.6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on administre pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique un<EMI ID=107.1><EMI ID=108.1> <EMI ID=109.1>ou un sel thérapeutiquament acceptable de ces composée. <EMI ID=110.1><EMI ID=111.1>ou un sel thérapeutiquement acceptable de ce composé, dans<EMI ID=112.1>dans le groupe consistant en hydrogène, alkyl, halogène, cyano, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboalkoxyalkyl, carbamoyl, carbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl,<EMI ID=113.1>R6 est un groupe alkyl droit ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et au plus un seul groupe d'éthylène est présent entre 3 et Het, et Het est choisi dans le groupe consistant en imidazolyl, imidazolinyl, benzimidazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, quinolyl, piperidyl et pyridyl, qui pourront être substitués davantage, de préférence en position 3 à 5, avec des groupes alkyl inférieur, tels le méthyl, l'éthyl, ou le propyl, ou avec des substituants halogènes tels le chlore et le brome.8. Composé selon la revendication 7 ou un sel thérapeutiquement acceptable de ce composé, dans lequel R est hydrogène, hydroxy, cyano, méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, trifluorométhyl, méthoxy, acetyl,<EMI ID=114.1>méthylcarbonylméthyl, éthoxycarbonylméthyl ou méthylsulfonyl, <EMI ID=115.1><EMI ID=116.1>sont hydrogène, méthyl, éthyl, trifluorométhyl, cyano ou chloro,<EMI ID=117.1>pourront être substitués davantage avec le méthyl, l'éthyl ou le chlore.<EMI ID=118.1>pourront être substitués davantage avec le méthyl, l'éthyl ou le chlore.11. Composé selon la revendication 7, ou un sel thérapeu-<EMI ID=119.1>lesquels pourront être substitués davantage avec le méthyl, l'éthyl ou le chlore.12. Composé choisi dans le groupe consistant en :<EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1> <EMI ID=122.1>ou un sel thérapeutiquement acceptable de ces composés.13. Procédé pour préparer des composés de la formule I<EMI ID=123.1><EMI ID=124.1>dans le groupe consistant en hydrogène, alkyl, halogène,, cyano, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboalkoxyalkyl, carbamoyl, carbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluorométhylet acyl, en toute position,R 4 est choisi dans le groupe consistant<EMI ID=125.1>alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkyloarbonylméthyl, alkoxycarbonylméthyl, et alkylsulfonyl, R est choisi dans le;, groupe consistant en groupes alkyl, droit ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et au plus un seul groupe éthylène est présent entre S et Het, et Het est choisi dans le groupe consistant en imidazolyl, imidazolinyl, benzimidazolyl, thiazolyl, thiazolinyl, quinolyl, piperidyl et pyridyl, lesquels pourront être substitués davantage, de préférence en position 3 à 5 avec de l'alkyl inférieur ou halogène, ce procédé étant caractérisé en ce que :a) on effectue l'oxydation d'un composé de la formule II <EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>que celles données ci-dessus pour la formation d'un composé de la formule I,oub) on fait réagir un composé de la formule <EMI ID=128.1> <EMI ID=129.1>celles données ci-dessus et M est un métal choisi dans le groupe consistant en K, Na et Li, avec un composé de la formuleZ-Hetdans laquelle Het a la même signification que celle donnée ci-dessus, Z est un groupe hydroxy, estérifié, réactif pourla formation d'un composé de la formule I, ou c) on fait réagir un composé de la formule <EMI ID=130.1> <EMI ID=131.1>estérifié réactif, respectivement,avec un composé de la formule<EMI ID=132.1>dans laquelle Het et R6 ont les mêmes significations que celles<EMI ID=133.1>ou Sh, respectivement, pour donner un produit intermédiaire de la formule II, et ce produit intermédiaire est oxydé pour donner un composé de la formule I, ou biend) on fait réagir un composé de la formule <EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>'\ données ci-dessus avec un composé de la formule<EMI ID=136.1>données ci-dessus pour la formation d'un produit intermédiairede la formule II, lequel est ensuite oxydé pour donner uncomposé de la formule I.e) on fait réagir un composé de la formule <EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1><EMI ID=139.1><EMI ID=140.1>comme base, pourra être converti en un sel acide d'additionou s'il est présent comme sel pourra être converti en sa base.14. Préparation pharmaceutique pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique, caractérisée .en oe qu'elle contient comme agent actif un composé de la formule I <EMI ID=141.1> ou un sel d'addition acide, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable, en quantité thérapeutiquement efficace, dans<EMI ID=142.1>dans le groupe consistant en hydrogène, alkyl., halogène, eyano, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboalkoxyalkyl, carbamoyl, carbamoylalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl,<EMI ID=143.1>droit ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et au plus<EMI ID=144.1><EMI ID=145.1>et pyridyl, lesquels pourront être substitués davantage, de préférence en position 3 à 5 avec des substituants choisis dans le groupe consistant en méthyl, éthyl, propyl, chlore ou brome.15. Préparation pharmaceutique selon la revendication<EMI ID=146.1>poids de la préparation.16. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, sous une forme appropriée pour administration par injection,<EMI ID=147.1><EMI ID=148.1>pour application parentérale, comprenant une solution aqueuse d'un sel soluble dans l'eau de l'ingrédient actif en quantités d'environ 0,5 à 10% en poids de la préparation.<EMI ID=149.1> environ 50% en poids de la préparation.19. Préparation pharmaceutique selon la revendication14, sous une forme adaptée à l'administration orale, dans laquelle le dosage de l'ingrédient actif est compris entre 100 et 400 milligrammes par jour.20. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, sous une forme appropriée pour administration intraveineuse,dans laquelle le dosage de l'ingrédient actif est compris entre5 et 20 milligrammes par jour.21. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est choisi dans le groupe consistant en :<EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1>2-(2-pyridyl-(éthyl)méthylsulfinyl)-(5-éthyl)benzimidazole,<EMI ID=152.1> <EMI ID=153.1>ou un sel d'addition non-toxique, pharmateutiquement acceptable, de ces composés.22. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est2-(2-pyridylméthylsulfinyl)benzimidazoleou un sel d'addition non-toxique pharmaceutiquement acceptable de ces' produits.<EMI ID=154.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits .24. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)- (5-éthyl)benzimidazoleou un sel d'addition,non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.<EMI ID=155.1>dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)- (4-méthyl, 6-chloro)benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable<EMI ID=156.1>26. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=157.1>(5-méthoxy)benzimidazoleou un sel d'additon, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits. 27. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=158.1>(5-hydroxy)-benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiqueraent acceptable de ces produits.28. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=159.1>(5-acétyl)-benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.29. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est2-(2-pyridylméthylsulfinyl)-(5-carboxy)-benzimidazole,ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.30. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est2-(2-pyridylméthylsulfinyl)-<EMI ID=160.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.31. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est<EMI ID=161.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.32. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est<EMI ID=162.1>ou un sel d'addition,non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits. 33. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-(4-chloro)<EMI ID=163.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.34. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-(5-méthyl) pyridylméthylsulfinyl)-benzimidazole<EMI ID=164.1>de ces produits.35. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pipéridylméthylsulfinyl) benzimidazoleou un sel d'additon, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.36. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-quinolylméthylsulfinyl) benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.37. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)- (N-acétyl-méthyl)benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.<EMI ID=165.1>dans l'aquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)-N-méthyl-benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits. 39. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)<EMI ID=166.1>de ces produits.40. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(4-(5-méthyl)<EMI ID=167.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.41. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=168.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ce/ produits.42. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-(4-méthyl)<EMI ID=169.1>ou un sel d'additon, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits.43. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-(5-méthyl)<EMI ID=170.1>ou un sel d'additon, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits.44. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=171.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits. 45. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(éthyl)<EMI ID=172.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits.46. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyrldyl-(méthyl)<EMI ID=173.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits.<EMI ID=174.1>dans laquelle 'lingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)- (4-méthyl)-benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits.48. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(éthyl) méthylsulfinyl)-(5-chloro) benzimidazoleou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.49. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(méthyl)<EMI ID=175.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptablede ces produits.50. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-(3-méthyl)<EMI ID=176.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits. 51. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=177.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.<EMI ID=178.1><EMI ID=179.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.53. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=180.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.54. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-(5-éthyl)<EMI ID=181.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.55. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl(éthyl)<EMI ID=182.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits.56. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(méthyl)<EMI ID=183.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits. 57. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-<EMI ID=184.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.<EMI ID=185.1>dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-<EMI ID=186.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.59. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(éthyl)<EMI ID=187.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.<EMI ID=188.1>dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)( 5-chloro ) benzimidazol eou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptablede ces produits.61. Préparation pharmaceutique selon la revendicatinn 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)- (5-isopropyl)-benzimidazole<EMI ID=189.1>de ces produits.<EMI ID=190.1><EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1><EMI ID=193.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.64. Préparation. pharmaceutique selon là revendication 14,<EMI ID=194.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.65. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(éthyl)<EMI ID=195.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.66. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridylméthylsulfinyl)-<EMI ID=196.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.<EMI ID=197.1>dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(isopropyl)<EMI ID=198.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits.68. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle l'ingrédient actif est 2-(2-pyridyl-(méthyl)<EMI ID=199.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable de ces produits. 69. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=200.1>ou un sel d'addition, non-toxique, pharmaoeutiquement acceptable de ces produits.70. Préparation pharmaceutique selon la revendication 14,<EMI ID=201.1>de ces produits.71. Produits intermédiaires de la formule<EMI ID=202.1><EMI ID=203.1>sont identiques ou différents et sont choisis dans le groupe consistant en hydrogène, alkyl, halogène, cyano, carboxy, carboxyalkyl, carboalkoxy, carboalkoxyalkyl, c:arbamoyl, carbamoyalkyl, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkyl, trifluorométhyl<EMI ID=204.1><EMI ID=205.1>méthyl et alkylsulfonyl, R6 est choisi dans le groupe consistant en groupes alkyl, droits ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomesde carbone et au plus un seul groupe méthylène est présent entre S et Het, et Het est choisi dans le groupe consistanten imidazolyl, imidazolinyl, benzimidazolyl, thiazolyl, thiazolinyl,, quinolyl, piperidyl et pyridyl, pouvant être substitué davantage, de préférence en position 3 à 5, avec alkyl inférieur ou halogène,ou un de leurs sels acides d'addition.
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