BE841986A

BE841986A - Nouveaux steroides et leur preparation.

Info

Publication number: BE841986A
Application number: BE167154A
Authority: BE
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1976-05-19
Publication date: 1976-11-19

Description


  ,-nouveaux stéroîdes et leur préparation"

  
La présente invention est relative à

  
 <EMI ID=1.1> 

  
d'agents anti-inflammatoires.

  
Les composés de la présente invention répondent à la formule :

  

 <EMI ID=2.1> 
 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
hydroxy, un alkyle-C-0-, un aryle-c-O- ou un halogète ;

  
 <EMI ID=4.1> 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
cycloalkyle ou un aryle; P et Q, qui sont indépendants l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène, le méthyle ou un halogène, et les lignes pointillées dans les positions 1,2 et 6,7 représentent des doubles liaisons facultatives.

  
La présente invention prévoit également un procédé de préparation d'un stéroïde ayant la structure donnée ci-dessus, qui comprend la réaction d'un composé de la formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
<f

  
 <EMI ID=8.1> 

  
la formule HX,dans laquelle x représente le chlore ou le  fluor, pour former un composé de la formule I, dans la- 

  
 <EMI ID=9.1>   <EMI ID=10.1>  la formule :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
y, 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ou un halogène, et P et Q ont la définition donnée précédemment, avec du N-chlorosuccinimide et un acide de la formule HX dans laquelle X représente le chlxe ou le fluor; avec ensuite réaction avec un acide fort pour former un composé de la formule :

  

 <EMI ID=14.1> 
 

  
dans laquelle il représente un .alkyle ou un aryle, ou

  
encore la réaction d'un composé de la formule

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dans laquelle p, Q et Z' ont la définition donnée précédemment, avec du N-chlorosuccinimide et un acide de la for-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
avec ensuite réaction successivement avec un peracide,

  
un agent oxydant et un acide fort pour former un composé de la formule 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1>   <EMI ID=19.1> 

  
Vlla pour former le composé 21- hydroxy correspondant.

  
Le terme "alkyle", tel qu'utilisé dans la présente description, désigne des groupes alkyles à la fois à chaîne ramifiée et à chaîne droite, comportant de 1 à 8 atomes de carbone. On préfère des groupes alkyles de 1 à 4 atomes de carbone.

  
Le terme "cycloalkyle", tel qu'utilisé dans la présente description, désigne les groupes cycloalkyles de 3 à 6 atomes de carbone.

  
Le terme "aryle", tel qu'utilisé dans la présente désertion, désigne le phényle ou un phényle substitué par un halogène, un alkyle ou un alkyle-O-.

  
Le phényle constitue le groupe aryle préféré.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
des substances physioiogisluement actives, qui présentent une activité anti-inflammatoire et glucocorticotde , et de ce fait on peut les utiliser, au lieu des glucocorticoldes connus, dans le traitement du rhumatisme articulaire,

  
pour lequel on peut les administrer de la même manière que l'hydrocortisone, le dosage étant réglé pour la puissance

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
d'état* de la peau, tels que la dermatite, le psoriasis, les brûlures solaires, la neurodermatite, l'eczéma et le prurit anogénital.

  
Lorsqu' on les administre par voie oral*, on peut employer les composte de la présente invention

  
 <EMI ID=23.1>  0,3 à 100 mg. Si on les administre par voie topique, on peut employer les composés de la présente invention

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
lotion traditionnelle.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
pondant de la structure :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
ayant la structure : 

  

 <EMI ID=31.1> 
 

  
peut être réalisée en utilisant l'un quelconque de plusieurs procédés connus en pratique. Des exemples de procédés de ce genre sont :

  
(1) déshydratation avec de l'oxychlorure de phosphore et de la pyridine; et

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
mule .

IV H-X

  
dans laquelle x représente le chlore ou le fluor,donne le

  
 <EMI ID=34.1> 

  
de la structure ;

  

 <EMI ID=35.1> 


  
0

  
 <EMI ID=36.1> 

  
un solvant, par exemple de l'acide ac6tique glacial, à

  
 <EMI ID=37.1>  
 <EMI ID=38.1> 
 <EMI ID=39.1> 

  
peut se réaliser en utilisant les procédés décrits ci-

  
 <EMI ID=40.1> 
-acide organique ou minéral fort, tel que de l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant organique, comme le benzène, pour donner le stérotde correspondant de la  <EMI ID=41.1> 

  
un peracide, un agent oxydant et une pâte d'un acide fort dans un solvant, tel que du benzène, pour fermer un sté-

  
roide ayant la structure : 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  
21-hydroxy correspondants se préparent par saponification d'un stérolde 21-acyloxy.

  
La préparation des stéroldes des formules

  
 <EMI ID=44.1> 

  
d'Amérique n[deg.] 2.831.003 délivré le 15 avril 1958.

  
Les Exemples suivants concernent des formes de réalisation particulières de l'invention.

  
EXEMPLE 1. 

  
 <EMI ID=45.1>   <EMI ID=46.1> 

  
sulfonyle, puis on verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid, et on extrait le mélange résultant avec du chloroforme. La solution au chloroforme est séchée et évaporée sous vide. On di.ssout le reste dans du chloroforme et on chromatographie sur une colonne de gel de silice de 60 g.

  
Une élution avec de l'hexane-chloroforme (1/1) donne 1,2 g de

  
 <EMI ID=47.1> 

  
On ajoute une solution de 126 mg de chlorure d'hydrogène sec dans 2 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, puis on verse dans 600 ml d'eau froide et on errait au chloroforme. On lave la solution au chloroforme avec de l'eau, on sèche

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Cette matière est soumise à chromatographie sur plaques, en utilisant 3 plaques de gel de silice de 20 x 20 cm -2 mm. Après deux développements avec du chloroforme-acétate d'éthyle
(1/1), la bande active dans l'ultraviolet de Rf intermédiaire est séparée et éluée avec de l'acétate d'éthyle pour former 735 mg de matière. Une recristallisation dans du méthanol donne 540 mg de matière d'un point de fusion de

  
 <EMI ID=49.1> 

  
avec 137 mg d'une matière obtenue en rechromatographiant les liqueurs-mères, et on recristallise dans du méthanol pour obtenir 575 mg de.21-acétate de 9,llp-dichloro-21- <EMI ID=50.1> 

  
d'un point de: fusion de 256-258[deg.]C (décomposition).

  
Analvae

  
 <EMI ID=51.1> 

  
de 75 ml de diméthylformamide, de 37,5 ml de pyridine, et

  
 <EMI ID=52.1> 

  
pendant 75 minutes, on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid, et on extrait le mélange résultant au chloroforme. On sèche la solution au chloroforme et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=53.1> 

  
c

  
 <EMI ID=54.1> 

  
(1,4 mmole ) et de 2,5 g de chlorure de lithium dans 25

  
 <EMI ID=55.1> 

  
ajoute 207 mg de N-chlorosuccinimide. On ajoute une solution  de 63 mg de chlorure d'hydrogène dans 1 ml de tétrahydro-  furanne et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, on verse dans 300 ml d'eau 

  
froide et on extrait au chloroforme. La solution au chloro-  forme est lavée à l'eau, séchée et évaporée sous vide   <EMI ID=56.1> 

  
pendant 75 minutes, puis on verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid, et on extrait le mélange résultant au chloroforme. On sèche la solution au chloroforme et on évapore sous vide pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
(1,4 "mole ) )et de 2,5 g de chlorure de lithium dans 25 ml

  
 <EMI ID=58.1> 

  
lution de 63 mg de chlorure d'hydrogène sec dans un litre de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
sèche et on évapore sons vide pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=61.1>   <EMI ID=62.1> 

  
formamide, avec 2 g de chlorure de lithium pendant 30 minutes, puis on refroidit et on verse dans de l'eau glacée. La matière résultante est filtrée, lavée à l'eau et séchée sous vide pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 4..

  
 <EMI ID=63.1> 

  
formamide, de 37,5 ml de pyridine et de 15 ml de chlorure de méthanesulfonyle, puis on verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid et oh extrait le mélange résultant au chloroforme. On sèche la solution au chloroforme et on évapore sous vide pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
et de 3,75 g de chlorure de lithium dans 37,5 ml d'acide

  
 <EMI ID=65.1> 

  
chlorure d'hydrogène sec dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1>  

  
 <EMI ID=68.1>  dione au stéroïde réagissant et en procédant comme décrit dans l'Exemple 4B, on obtient le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 6.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
mmoles), de 52 ml de diméthylformamide, de 26 ml de pyridine et de 11 ml de chlorure de méthanesulfonyle est agité à

  
 <EMI ID=70.1> 

  
hydrique dilué froid et on extrait le mélange résultant au chloroforme. La solution au chloroforme est séchée et évaporée sous vide pour former,le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=71.1> 

  
(2 moles) et de 3,6 g de chlorure de lithium dans 36 ml

  
 <EMI ID=72.1> 

  
296 mg de N- chloronuccinimide. On ajoute une aolution de
90 mg de chlorure d'hydrogène sec dans 1,45 ml de tétra-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
d'aau froide et on extrait au chloroforme. La aolution au

  
 <EMI ID=74.1>  vide pour former le composa cité rubrique. 

  
EXEMPLE 7.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
eat agitée . avec 10 ml de chlorure de méthanesulfonyle 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
hydrique dilué et on extrait au chloroforme. La solution  au chloroforme est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour  donner le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
d'acide acétique glacial est agitée à 0-5[deg.]C et on y

  
ajoute 209 mg de N-chlorosuccinimide. On ajoute une solu-  tion de 63 mg de chlorure d'hydrogène sec dans 1 ml de  tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, on verse dans

  
130 ml d'eau froide et on extrait au chloroforme. La

  
solution au chloroforme est lavée à l'eau, séchée et

  
évaporée pour donner le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=78.1>   <EMI ID=79.1> 

  
diène-3,20-dione (1 mmole) . Apres traitement au reflux pendant 30 minutes sous azote, on refroidit la solution,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
sodium, on sèche et on évapore sous vide pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 8.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
poxy)prégna-1,4-diène-3,20-dione (10 mmoles) dans 40 ni. de

  
 <EMI ID=82.1> 

  
pendant 75 minutes avec 10 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange est versé dans de l'acide chlorhydrique dilué froid et extrait au chloroforme. La solution au chloroforme est séchée et évaporée pour donner le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=83.1> 

  
de chlorure de lithium dans 72 ml d'acide acétique glacial

  
 <EMI ID=84.1> 

  
succinimide . On ajoute une solution de 180 mg de chlorure d'hydrogène sec dans 2.9 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, on verse dans 400 ml d'eau froide et on extrait au chloroforme. La solution au chloroforme est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner le compote cité en rubrique.

  
 <EMI ID=85.1> 

  
un piège Dean-stark rempli de tamis moléculaire, La solution résultante est refroidie et on y ajoute de la 9,11&#65533;,21-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
3,20-dione (3 mmoles) . Après reflux pendant 2 heures, on refroidit la solution, on lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et on sèche. La séparation du solvant donne le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 9.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
trihydroxyprégn-4-ène-3,20-dione (10 mmoles) dans 100 ml de diméthylformamide et 50 ml de pyridine est agitée

  
 <EMI ID=88.1> 

  
nesulfonyle. On verse la solution dans un excès d'acide chlorhydrique à 5% et on extrait au chloroforme. La solution au chloroforme est séchée et évaporée pour donner le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=89.1> 

  
Une solution de 21-acétate de 16a-(allyloxy)-17,21-dihydroxyprégna-4,9(11)-diène-3,20-dione et de N-chlorosuccinimide

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
têtrahydrofuranne anhydre (6g) dans une bouteille en poly-éthylène à -BO[deg.]C. Après 1 heure, on agite le mélange

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
extraction au chloroforme, un séchage de l'extrait et

  
 <EMI ID=94.1> 

  
fluoro-17,21-dihydroxyprégn-4-ène-3,2C-dione (1,4 mmole) 

  
dans 20 ml de dichlorométhane est agitée avec 300 mg 

  
d'acide m-chloroperbenzoîque pendant 72 heures. La solution est lavée avec un mélange froid d'une solution diluée

  
de bicarbonate de sodium et d'une solution diluée de

  
sulfite de sodium, puis on sèche. La séparation du solvant donne le composé cité en rubrique. 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
1 g d'acide périodique dans 4 ml d'eau pendant 7 heures.  La solution est diluée à l'eau et extraite au chloroforme. Le séchage de cette solution et la séparation du solvant donnent le composé cité en rubrique. 

  
EXEMPLE 10. 

  
 <EMI ID=96.1>   <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
pendant 75 minutes, on verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid et on extrait le mélange résultant au chloroforme. La solution au chloroforme est séchée et évaporée

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
et de N-chlorosuccinimide (260 mg; 2 mmoles) dans du dichlorométhane sec est ajouté à un mélange de 10,13 g d'acide

  
 <EMI ID=101.1> 

  
Après 1 heure, on agite le mélange pendant 2 heures supplé-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
solution froide de carbonate de sodium. Une extraction au chloroforme donne le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 11.

  
 <EMI ID=103.1> 

  
minutes, on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid, et on extrait le mélange au chloroforme. La solution au chloroforme est séchée et évaporée sous vide pour donner le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=104.1>   <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
ajouté lentement à un mélange de 10,2 g de fluorure d'hy-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
Après 1 heure, on agite le mélange pendant l heure supplé-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
rubrique par extraction avec du chloroforme, séchage et réparation du solvant sous vide.

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
à une solution anhydre de 70 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 60 mg de benzène. Après reflux pendant 6 heures, on refroidit la solution, on la lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 13.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
(1 mole, préparé comme décrit dans l'Exemple 9 ) dans 100 ml de toluène est traitée au reflux dans un appareil Dean-

  
 <EMI ID=114.1>   <EMI ID=115.1> 

  
puis on refroidit et on filtre. Le filtre est évaporé pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 14.

  
 <EMI ID=116.1> 

  
paré comme décrit dans l'Exemple 1) dans 40 ml de méthanol

  
 <EMI ID=117.1> 

  
bonate de potassium. La solution résultante est acidifiée avec 1 ml d'acide acétique glacial et diluée à l'eau pour  donner le composé cité en rubrique. 

  
EXEMPLE 15.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
décrit dans l'Exemple 14) dans 20 ml de pyridine est agitée

  
 <EMI ID=119.1> 

  
2 heures. La solution est diluée au chloroforme, lavée i  avec de l'acide chlorhydrique à 5%, séchée et évaporée

  
pour donner le composé cité en rubrique. 

  
EXEMPLE 16. 

  
 <EMI ID=120.1>  avec 2 g d'iodure de lithium. La solution est diluée au chloroforme, lavée avec de lucide chlorhydrique diluée,

  
 <EMI ID=121.1> 

  
sèche et on évapore pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
/l,4/dioxane-3,20-dione (1,4 mmole) et de 2, 5 g de chlorure de lithium dans 25 ml d'acide acétique glacial est agitée à 0-5 [deg.]C et on ajoute 207 mg de N-chlorosuccinimide. On ajoute une solution de 63 mg de chlorure d'hydrogène sec dans 1 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, puis on verse dans 300 ml d'eau froide et on extrait au chloroforme. La solution au chloroforme est lavée à l'eau,séchée et évaporée sous vide pour donner le composé cité en rubrique.

  
EXEMPLE 17.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
(1 mmole, préparé comme décrit dans l'Exemple 4) dans 40 ml

  
 <EMI ID=124.1> 

  
10% de carbonate de potassium . Après 2 heures, on acidifie  la solution avec 2 ml d'acide acétique, on dilue avec de 

  
l'eau et on extrait au chloroforme pour obtenir le composé  cité en rubrique. 

  
est diluée au chloroforme, lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5%, séchée et évaporée pour donner le composé  cité en rubrique. 

  
EXEMPLE la.

  
 <EMI ID=125.1> 

  
dione au stérolde réactif et en procédant comme dans l'Exemple 4B, on obtient le composé cité en rubrique. 

  
EXEMPLE 19. 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
(2 mnoles, préparé comme décrit dlans l'Exemple 7B) dans
40 ml de méthanol est agitée avec 4 ml d'une solution à

  
 <EMI ID=127.1> 

  
on acidifie avec 2 ml d'acide acétique, on dilue à l'eau et on extrait au chloroforme pour obtenir le composé cité en rubrique.

  
 <EMI ID=128.1> 

  
20 ml de pyridine est agitée à 0[deg.]C avec du chlorure de méthanesulfonyle (2 mmoles) pendant 2 heures. La solution

  
 <EMI ID=129.1> 

  
Une solution de 21-méthanesulfonate de 9,llp-dichloro-17,

Claims

<EMI ID=130.1>

<EMI ID=131.1>

lithium, on refroidit, on dilue à l'eau et on filtre pour obtenir le composé cité en rubrique,

<EMI ID=132.1>

Une pâte de 100 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 100ml de benzène est traitée au reflux pendant 1 heure avec un collecteur Dean-Stark rempli de tamis moléculaire. On refroidit la solution et on y ajoute de la 9,llp,21trichloro-17-hydroxy-16a-(2-oxo-2-phényléthoxy)prégna-

<EMI ID=133.1>

et on évapore sous vide pour obtenir le composé cité en rubrique.

REVENDICATIONS.

<EMI ID=134.1>

<EMI ID=135.1>

<EMI ID=136.1>

<EMI ID=137.1>

<EMI ID=138.1> <EMI ID=139.1>

alkyle ou un aryle; P et Q, qui sont indépendants l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène, le méthyle ou un halogène, et les lignes pointillées dans les positions 1,2 et 6,7 désignent des doubles liaisons facultatives.

2. Un stérolde suivant la revendication

<EMI ID=140.1>

R1

<EMI ID=141.1>

4. Un stérolde suivant la revendication

<EMI ID=142.1>

<EMI ID=143.1>

6. Un stérolde suivant la revendication

4

<EMI ID=144.1>

<EMI ID=145.1>

1, dans la formule duquel X représente le chlore.

<EMI ID=146.1>

1, dans la formule duquel X représente le fluor.

9. Un stérolde suivant la revendication 1, dans la formule duquel P et Q représentent chacun de l'hydrogène.

10. Le stéroîde suivant la revendication

<EMI ID=147.1>

11. Procédé de préparation d'un stérolde ayant la structure : <EMI ID=148.1>

dans laquelle Z représente de L'hydrogène, un radical

<EMI ID=149.1>

hydroxy, un alkyle-C-O-, un aryle-c-O-, ou un halogène;

<EMI ID=150.1>

<EMI ID=151.1>

l'hydrogène ou un alkyle; R3 est un alkyle, un cycloalkyle ou un aryle; P et Q, qui sont indépendants l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène, le méthyle ou un halogène, et les lignes pointillées dans les positions

1,2 et 6,7 représentent des doubles liaisons facultatives, ce procédé comprenant la réaction d'un composé de la formule:

<EMI ID=152.1>

il

<EMI ID=153.1>

de la formule HX, dans laquelle X représente le chlore ou <EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

<EMI ID=156.1>

<EMI ID=157.1>

00.

<EMI ID=158.1>

laquelle X représente du chlore ou du fluor, avec ensuite réaction avec un acide fort pour former un composé de la formule :

<EMI ID=159.1>

<EMI ID=160.1>

la réaction d'un composé de la formule : <EMI ID=161.1>

dans laquelle P, Q et Z' ont la définition donnée précédemment, avec du N-chlorosuccinimide et un acide de la

<EMI ID=162.1>

avec ensuite réaction successivement avec un peracide, un agent oxydant et un acide fort pour former un composé de la formule :

<EMI ID=163.1>

<EMI ID=164.1>

désire, la saponification du composé de formule VII ou

<EMI ID=165.1>

12. Nouveaux stéroldes et leur préparation , comme décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnée,