BE843094R - Vaccins viraux vivants contre la grippe et leur procede de fabrication - Google Patents
Vaccins viraux vivants contre la grippe et leur procede de fabricationInfo
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Description
"Vaccins viraux vivants contre la grippe et leur procédé de fabrication " Dans le brevet principal on a décrit essentiellement un procédé pour obtenir des souches stables de virus grippal de type A (H3N2) totalement résistantes aux inhibiteurs sériques et convenant parfaitement à un usage vaccinal par voie intranasale. Ces souches sont obtenues par passage d'une souche de virus grippal de type A préalablement obtenue par recombinaison d'une souche de virus grippal de sérotype <EMI ID=1.1> allantoïdienne d'oeufs embryonnés en présence de sérum normal. Le brevet principal était plus particulièrement illustré par l'obtention d'une souche de virus résistante aux inhibiteurs sériques préalablement obtenue par recombinaison de la souche de virus grippal A/England/42/72 avec la souche de virus grippal A/PR8/34 et l'utilisation ce la souche rendue résistante dans la préparation de vaccins vivants. On sait que, presque chaque année, le sérotype des souches de virus grippal de type A circulant dans le monde diffère légèrement du sérotype des souches observées précédemment. Cette modification antigénique crée des problèmes particuliers pour l'immunisation contre le virus grippal de type A. En effet, pour obtenir l'efficacité maximale de l'antigène vaccinal, celui-ci doit être le plus proche possible de celui du virus dominant et, de ce fait, les vaccins contre la grippe doivent être périodiquement adaptés de façon à conférer une protection maximale contre ces nouvelles souches. La présente invention concerne un tel perfectionnement. En soumettant, suivant le procédé décrit dans le brevet <EMI ID=2.1> d'oeufs embryonnés de poule et en présence de sérum normal <EMI ID=3.1> blement obtenue par recombinaison entre la souche de virus grippal A/PR8/34 et la souche de virus grippal A/Victoria/3/75. on obtient une souche vaccinale de virus grippal de sérotype <EMI ID=4.1> possédant le sérotype A/Victoria/3/75. Cette souche a été dénommée RIT 4050 et a été déposée dans la Collection de virus du WHO Collaborating Centre for Collection <EMI ID=5.1> fur Medizinische Microbiologie, Infections -und Seuchenmedizin der Ludwig-Maximilians Universitat à Munich (République Fédérale d'Allemagne) sous le n[deg.] P/76/7. Le-présent perfectionnement concerne donc un vaccin antigrippal atténué contenant comme ingrédient actif une souche de virus grippal de type H3N2 atténuée et résistante aux inhibiteurs sériques, caractérisé en ce que la dite souche résistant aux inhibiteurs sériques est la souche de virus grippal P/76/ 7. Une dose unitaire de vaccin contient de <EMI ID=6.1> Le présent perfectionnement concerne également un procédé pour préparer le dit vaccin caractérisé en ce qu'on incube dans la cavité allantoïdienne d'oeufs embryonnés de poule la souche de virus grippal P/76/ 7 résistante aux inhibiteurs sériques, l'incubation étant effectuée pendant un temps suffisamment long pour permettre la production d'une grande quantité du dit virus et qu'on récolte le matériel viral résultant qui est ensuite, de préférence, lyophilisé. Pour administrer le vaccin.de l'invention, celui-ci, qui est de préférence conservé sous forme lyophilisée, est alors reconstitué extemporanément par addition d'eau ou de tout autre diluant ou composition connu dans la technique pour l'obtention de préparations nasales telles que gouttes ou aérosols et le vaccin est inoculé dans les narines. Eventuellement,l'administration est répétée environ 1 à 2 semaines après la première inoculation. La présente invention est illustrée mais non limitée par les exemples suivants: EXEMPLE I <EMI ID=7.1> On utilise comme matériel viral de départ une souche sensible aux inhibiteurs sériques obtenue par recombinaison de la souche A/PR8/34.avec la souche A/Victoria/3/75, soumise à un passage en dilution limite et qui a reçu dans notre collection la dénomination RIT 4057. On mélange différentes dilutions <EMI ID=8.1> oeufs inoculés) par millilitre avec un même volume de sérum normal stérile de cobaye préalablement amené à une dilution de 1/2 et maintenu durant 10 minutes dans un bain d'eau à <EMI ID=9.1> 30 minutes. On récolte et on incube le surnageant avec les différentes dilutions de virus à la température ambiante <EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1> d'oeufs embryonnés de poule. On incube ensuite les oeufs pendant 24 à 96 heures à 37[deg.]C, on récolte le liquide allantoïdien et on vérifie la présence de virus grippal par la méthode d'hémagglutination. La récolte de virus obtenu par inoculation de la plus grande dilution de virus qui montre encore une activité <EMI ID=12.1> soumise à un deuxième passage tel que celui décrit ci-dessus. La récolte de virus de ce deuxième passage obtenu. par inoculation - en présence de sérum normal de cobaye - de la plus grande dilution de virus qui montre encore une <EMI ID=13.1> est soumise à un troisième passage dans les mêmes conditions que ci-dessus. La récolte de virus de ce troisième passage obtenu par inoculation - en présence de sérum normal de cobaye - de la plus grande dilution de virus qui montre encore une <EMI ID=14.1> a été désignée RIT 4050 et caractérisée de la façon suivante: Résistance aux inhibiteurs sériques Afin de tester la résistance aux inhibiteurs sériques de cobaye et de cheval, on mélange des séries de doubles dilutions des séra préalablement chauffés à 75[deg.]C pendant 10 minutes à 4 unités hémagglutinantes de la souche parentale ou de la souche modifiée. Après une heure d'incubation à température ambiante, on ajoute des érythrocytes de poulets et on enregistre les dilutions de sérum provoquant une inhibition de l'hémagglutination. Les résultats sont indiqués au Tableau I. Tableau I. Résistance aux inhibiteurs sériques <EMI ID=15.1> <EMI ID=16.1> est résistante aux inhibiteurs sériques. Stabilité du caractère "résistance aux inhibiteurs" <EMI ID=17.1> était résistant aux inhibiteurs sériques. Absence d'effets secondaires Un premier groupe de 4 furets a reçu, par voie nasale, <EMI ID=18.1> 6 jours on a relevé quotidiennement la température. On n'a pas constaté d'élévation sensible de la température suivant les critères déterminés par C.W.POTTER et coll. (Br.J.EXP. <EMI ID=19.1> Un deuxième groupe de 3 furets a reçu , par voie nasale, <EMI ID=20.1> RIT 4057. Deux animaux sur trois ont présenté des élévations sensibles de la température. EXEMPLE 2 Préparation du vaccin On utilise le virus du dernier passage du procédé décrit dans l'exemple I comme inoculum pour la production du lot de base pour la fabrication de vaccin. On récolte et on regroupe les liquides allantoïdiens. on en vérifie la stérilité et l'inocuité et on les mélange à de la peptone de façon à atteindre une concentration finale de peptone de 5%. Dans des flacons de 3 ml on répartit la suspension virale en fractions de 0,5 ml de façon à obtenir des doses <EMI ID=21.1> lyophilise ensuite le produit et on obture hermétiquement les flacons. Le. vaccin est reconstitué au moment de l'inoculation par addition de 0,5ml d'un diluant qui peut être par exemple de l'eau distillée, du sérum physiologique ou une solution <EMI ID=22.1> le vaccin ainsi reconstitué. EXEMPLE 3 Essais cliniaues <EMI ID=23.1> obtenu par la méthode décrite dans l'exemple 2 ont été reconstituées par addition de 0,5ml d'une solution aqueuse stérile de saccharose à 5% et inoculées à 15 volontaires sains (âge moyen: 22 ans) à raison de 5 gouttes par narine. Une deuxième dose a été inoculée à 8 des volontaires 7 jours après la première inoculation. Tous les volontaires ont été examinés quotidiennement pour détecter d'éventuels symptômes grippaux. On a prélevé des échantillons de sang avant et 2 à 3 semaines après inoculation afin de déterminer le nombre de séroconversions et la moyenne géométrique du titre d'inhibition de l'hémagglutination (MGT). Les résultats des essais cliniques sont repris dans les tableaux II et III ci-après: <EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> Tableau III: Sérologie i <EMI ID=26.1> �) Le titre (inhibition de l'hémagglutination) avant vaccination. était 20. Ainsi qu'il ressort des Tableaux II et III, la souche de virus grippal FIT 4050 est atténuée et provoque un taux de séroconversion important. REVENDICATIONS 1) Vaccin antigrippal atténué contenant comme ingrédient <EMI ID=27.1> résistante aux inhibiteurs sériques, caractérisé en ce que la dite souche résistante aux inhibiteurs sériques est la souche de virus grippal P/76/7.
Claims (1)
- 2) Vaccin antigrippal atténué suivant la revendication 1 <EMI ID=28.1>de la souche P/76/7 par dose unitaire.3) Procédé de préparation d'un vaccin antigrippal atténuésuivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on incube dans la cavité allantoïdienne d'oeuFs embryonnés de poule la souche de virus grippal F/76/7 résidante aux inhibiteurs sériques, l'incubation étant effectuée pendant un temps suffisamment long pour permettre la production d'une grande quantité dudit virus, on récolte le matériel viral obtenu et on lyophilise, si on le désire, ledit matériel viral.
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