BE849323A

BE849323A - Derives nouveaux d'alcool benzylique et procedes pour leur preparation

Info

Publication number: BE849323A
Application number: BE6045790A
Authority: BE
Inventors: M Ikezaki; Y Okazaki; N Ito; M Hoshiyama; T Nagao; H Nakajima
Priority date: 1975-12-11
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1977-06-10
Also published as: JPS5532700B2; JPS5271427A

Description


  Muneyoshi Ikezaki; Yasushi Okazaki, Nobuo Ito,

Masao Hoshiyama, Taku Nagao et Hiromichi Nakajima. 

  
La présente invention concerne des dérivés nouveaux d'alcool benzylique et des procédés pour les préparer. L'invention concerne plus particulièrement un mélange racémique ou une forme active d'alcool

  
 <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle R représente un alkyle inférieur de même que les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables,de ces composés.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
méthyl)-3,4-dihydroxybenzylique et l'alcool a-(3,4-diméthoxyphénéthylaminométhyl)-3,4-dihydroxybenzylique sont préparés par hydrogénation

  
 <EMI ID=4.1> 

  
oxyacétophénone correspondante en présence d'un catalyseur du type palla-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
brevet allemande publiée DT-OS 2 420 427). Ces composés présentent une

  
 <EMI ID=6.1> 

  
agents cardiotoniques n'exerçant pratiquement pas d'influence marquée

  
sur la tension sanguine.

  
La Demanderesse trouvé que les dérivés d'alcool benzylique

  
de formule (I) peuvent provoquer une réduction remarquable du sucre sanguin et sont par conséquent utiles comme agent anti-diabétique. L'activité de réduction du niveau du sucre sanguin des dérivés d'alcool benzylique
(I) est approximativement 3 à 100 fois supérieur à celle de la phénformine
(nom chimique : 1-phénéthylbiguanidine). Ainsi, si, l'alcool dl-a-(3,4diméthoxyphénéthylaminométhyl)-2-méthoxybenzylique (dose : 2 mg/kg) ou son isomère-1 (dose : 1 mg/kg) est administré par voie orale aux souris avant une injection subcutanée de glucose (1 g/kg), ledit dérivé alcool 2-méthoxybenzylique de l'invention réduit le niveau du sucre dans le sang d'environ 26 à 31 %. D'autre part, lorsqu'on fait des essais dans les mêmes conditions que ci-dessus, 100 mg/kg de phénformine sont nécessaires pour amener une réduction d'environ 30 % du sucre sanguin.

   De plus, la toxicité du dérivé d'alcool benzylique (I) est faible. Par exemple, la  dose létale 50 % (DL50) de l'alcool dl-a-(3,4-diméthox-yphénéthylamino-  méthyl)-2-méthoxybenzylique qui est estimée par administration orale de

  
ce composé à la souris est d'environ 580 mg/kg. 

  
Le dérivé d'alcool benzylique (I) de la présente inversion

  
peut être utilisé pour des usages médicaux, .soit sous forme d'un mélange racémique ou sous une forme optiquement active. Le dérivé d'alcool benzylique (I) peut être également utilisé pour des applications pharmaceutiques sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel de cette base. La base et les sels peuvent être facilement transformés l'un dans l'autre part des procédés classiques. Des exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont des sels d'addition avec des acides inorganiques tels que le chlorhydrate, le phosphate, le . nitrate et le sulfate ainsi que les sels d'addition avec des acides organiques tels que l'acétate, le lactate, le citrate, le tartrate, le fuma-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
administré soit par voie orale soit par voie parentérale et peut être de plus utilisé en conjonction ou en mélange avec un excipient pharmaceutique convenant pour une administration orale ou parentérale. La préparation  pharmaceutique peut être une forme de dosage solide telle que des poudres, des comprimés et des capsules ou une forme de dosage liquide telle qu'une solution, une émulsion ou une suspension. Un dose journalière convenable pour une administration orale du dérivé (I) peut être de l'ordre d'environ

  
 <EMI ID=8.1> 

  
des patients adultes.

  
Selon la présente invention, le dérivé d'alcool benzylique (I)  peut être préparé par les étapes consistant en : 

  
(i) condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec un  dérivé phénylglyoxal de formule (il) : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou un hydrate de ce composé pour produire un dérivé d'a-(3,4-diméthoxyphénéthylimino)acétophénone de formule (III) : 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou 

  
(ii) condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec un  dérivé d'a-(halogénométhyl)acétophénone de formule (IV) :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
dans laquelle X représente halogène et R a la même signification que ci-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
de formule (V) :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, et ensuite

  
(iii) réduction du dérivé acétophénone (III) ou (V) pour  obtenir le composé de formule (I).

  
On peut également préparer le dérivé d'alcool benzylique (I) 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
a-(halogénométhyl)benzylique de formule (VI) : 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dans laquelle R et X ont la même signification que ci-dessus , ou avec un dérivé 2-phényloxirane de formule (VII) : 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
dans laquelle R est comme défini ci-dessus. D'une autre manière, le 

  
dérivé (I) peut être préparé par condensation de N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 
 

  
dans laquelle R a la même signification que ci-dessus. 

  
Chacun des composés de départ (II), (IV), (VI) et (VII) peut être obtenu facilement. Par exemple, le composé (il) est obtenu par oxydation d'une 2-alkoxy-acétophénone inférieure avec du dioxyde de sélénium selon des procédés connus en soi (par exemple Chemical Abstracts Vol. 66,
46399c (1967);ibid. Vol. 72, 89963Y (1970". Le composé de départ (IV) peut être préparé par addition goutte à goutte d'halogénure de sulfuryle.
(par exemple chlorure de sulfuryle) à une solution dans le chlorure de  méthylène de 2-alkoxy-acétophénone inférieure à une température de 0 à 
30[deg.]C en agitant. Le traitement du composé (IV) avec le borohydrure de  sodium à une température de 5 à 30[deg.]C dans un solvant (par exemple le dioxanne) donne le composé (VI).

   De plus, le dérivé oxirane (VII) peut être préparé à partir du composé (VI) par traitement de celui-ci à l'aide d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium) à la température ordinaire dans un solvant (par exemple le dioxanne). 

  
La condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec le dérivé

  
i phénylglyoxal (II) ou un dérivé de celui-ci peut être réalisée par des  procédés classiques. Par exemple, le composé (III) est préparé par mélange des composés de départ en présence ou en l'absence d'un catalyseur dans

  
un solvant. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température

  
de 0 à 50[deg.]C. Des exemples préférés de solvant réactionnel sont constituais

  
 <EMI ID=19.1> 

  
être utilisé pour une réaction ultérieure sans l'isoler de la solution  réactionnelle.

  
D'autre part, la condensation de 3,4-diméthoxyphénéthylamine 

  
avec un dérivé d'a-(halogénométhyl)acétophénone (IV) s'effectue par mélange de ceux-ci en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide. La réaction de condensation s'effectue de préférence à une température de

  
0 à 50[deg.]C. Ladite réaction s'effectue également en présence ou en l'absence de solvant. Des exemples préférés de solvants réactionnels sont constitués par : chlorure de méthylène, chloroforme, diméthylformamide, tétrahydro-  furanne et alkanol inférieur (par exemple méthanol, éthanol). Des hydroxydes de métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de Fodium, l'hydroxyde de  potassium), des carbonates de métal alcalin (par exemple le carbonate de  sodium) et des amines tertiaires organiques (par exemple triméthylamine, triéthylamine, pyridine) conviennent comme accepteurs d'acide.

  
Le dérivé d'alcool benzylique (I) est préparé par traitement des produits résultants (III) et (V) avec un agent de réduction dans un solvant. Des exemples convenables d'agents de réduction sont les boro- i hydrures de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, le  borohydrure de potassium, le borohydrure de lithium), l'hydrure de lithium

  
 <EMI ID=20.1> 

  
(par exemple méthanol, éthanol, propanol), les alkanols aqueux, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires conviennent comme solvant réactionnel. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température de
-10[deg.] à 30[deg.]C. L'hydrogénation catalytique du composé (III) ou (V) en présence de palladium sur charbon ou de dioxyde de platine permet également d'obtenir le dérivé alcool benzylique de formule (I).

  
 <EMI ID=21.1> 

  
avec le dérivé d'alcool a-(halogénométhyl)benzylique (VI) ou le dérivé

  
de 2-phényloxirane (VII) s'effectue facilement en chauffant le mélange

  
de ces composés. Il est)préférable d'effectuer la réaction à une température de 50 à 150[deg.]C. Lorsqu'on utilise le dérivé d'alcool a-(halogéno-  méthyl)benzylique (VI) comme produit de départ, la réaction peut s'effectuer soit en présence soit en l'absence d'accepteur d'acide. Des exemples convenables dudit accepteur d'acide sont constitués par les hydroxyde-

  
de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium). un carbonate de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium) et des amines tertiaires organiques (par exemple triméthylamine, triéthylamine, pyridine). 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
avec le dérivé phénylaldéhyde (VIII) s'effectue en présence d'un réactif alcalin dans un solvant. Des exemples préférés de réactifs alcalins sont constitués par la pyridine, la triéthylamine et le Triton-B. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température de 50 à 150[deg.]C. 

  
La pyridine et le xylène conviennent comme solvant réactionnel.

  
Le dérivé d'alcool benzylique (I) ainsi obtenu existe toujours sous forme d'une modification racémique et peut être, si souhaité,  dédoublé dans chacun des énantiomères optiquement actifs. Le dédoublement; 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
racémique avec, un agent de dédoublement dans un solvant afin de former  des sels diastéréoisomères qui sont séparés en chacun des composants par cristallisation sélective. Au cours de la cristallisation sélective, on récupère le diastéréoisomère le moins soluble sous forme de cristaux dans le mélange réactionnel tandis que le diastéréoisomère le plus soluble reste dans le mélange réactionnel. Il est préférable d'effectuer la cristallisation sélective à une température de -20[deg.] à +20[deg.]C. Des dérivés

  
 <EMI ID=25.1> 

  
actifs d'acide dibenzpyltartrique, d'acide diacétyltartrique et d'acide monobenzoyltartrique), d'acide d-camphorsulfonique, d'acide d-a-bromocamphorsulfonique, d'acide L-(-)-malique, d'acide 1-mandélique, d'acide quinique et d'aminô-acide optiquement actif ainsi que leurs dérivés

  
(par exemple les énantiomères optiquement actifs de N-acétylphénylaline, d'acide glutamique et d'acide N-carbobenzyloxyglutamique) peuvent être utilisés comme agent de dédoublement. Le solvant qui est utilisé dans cette réaction de dédoublement doit être tel que les solubilités des ,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
l'autre. A cet effet, il est avantageux d'utiliser de l'eau, des alkanols inférieurs (par exemple méthanol, éthanol), l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le diméthylformamide ou un mélange de ces solvants. 

  
Des modes d'exécution pratiques et actuellement préférés de la présente invention seront illustrés dans les exemples qui suivent, sans intention limitative. Dans la description et les revendications, l'Axpression "alkyle inférieur" devra être interprétée comme se référant à

  
un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone.

Exemple 1

  
(1) 3 g de 2-méthoxyacétophénone sont dissous dans 15 ml de dioxanne, et on y ajoute une solution de 3,3 g de dioxyde de sélénium ' dans 1,5 ml d'eau. La solution est soumise a reflux pendant 15 heures. Après la réaction, la matière insoluble est retirée par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu huileux ainsi obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et de l'eau. Ensuite, ladite solution est séchée et évaporée pour éliminer le '

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'une huile brute. 

  
i

  
 <EMI ID=28.1> 

  
d'une solution de diméthylsulfoxyde contenant 3,1 g d'hydrate de 2-  méthoxyphénylglyoxal (huile brute). La solution est agitée à la température ordinaire pendant une heure, après quoi on obtient une solution  contenant l'a-(3,4-diméthoxyphénéthylimino)-2-méthoxyacétophénone. 

  
(3) 10 ml de méthanol sont ajoutés à la solution d'a-(3,4diméthoxyphénéthylimino)-2-méthoxyacétophénone obtenue selon le paragraphe précédent. Après refroidissement à la glace, 1,5 g de borohydrure de' sodium sont ajoutés progressivement à la solution et le mélange est agité à la même température pendant 30 minutes et à la température ordinaire pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange eau- . glace. Le mélange aqueux est extrait par l'acétate d'éthyle= L'extrait est lavé par de l'eau, séché et ensuite évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenu est traité par de l'acide chlorhydrique et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. 3,2 g du chlor-

  
 <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
Base libre :

  
Pf. 92[deg.]C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle)

  
 <EMI ID=31.1> 

  

 <EMI ID=32.1> 


  
Analyse de masse :

  

 <EMI ID=33.1> 

Exemple 2 

  
(1) 4,55 g de 2-méthoxy-a-chloroacétophénone sont dissous dans 70 ml de dioxanne, et on y ajoute 30 ml d'eau. 1,5 g de borohydrure de sodium sont ajoutés progressivement dans la solution à une température de 10-20[deg.]C. Ensuite le mélange est agité à la température ordinaire pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange eau-glace. Le mélange aqueux est extrait par le benzène. Ensuite, l'extrait est séché et évaporé pour éliminer le solvant. On obtient 3,7 g d'alcool 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
benzylique (huile brute) et 10,9 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine est 

  
 <EMI ID=36.1>   <EMI ID=37.1> 

  
l'eau. Le mélange est séché et évaporé pour éliminer le solvant. 30 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu obtenu. Ensuite, de l'éther diéthylique contenant de l'acide chlorhydrique est ajouté au mélange d'éthanol et les précipités cristallins sont recueillis par filtration. 3,0 g de

  
 <EMI ID=38.1> 

Exemple 3

  
(1) 1,7 g de 2-méthoxy-a-chloroacétophénone sont dissous dans.
30 ml de dioxanne et on y ajoute 12 ml d'eau. 600 mg de borohydrure de  sodium sont ajoutés progressivement à la solution à une température de
10-20[deg.]C. Ensuite, le mélange est traité de la même manière que décrit

  
dans l'exemple 2-(1). On obtient 1,4 g d'alcool a-chlorométhyl-2-méthoxybenzylique sous forme d'une huile brute.

  
(2) 1,4 g d'alcool a-chlorométhyl-2-méthoxybenzylique (huile  brute) sont dissous dans 12 ml de dioxanne et on y ajoute une solution de
840 mg d'hydroxyde de potassium dans 5 ml d'eau. Le mélange est agité à

  
la température ordinaire pendant 3 heures. Ensuite, le mélange réactionnel est versé dans l'eau/glace et le mélange aqueux est extrait par le brnzène.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
de 2-(2-méthoxyphényl)oxirane sous forme d'un produit brut.

  
(3) Un mélange de 0,5 g de 2-(2-méthoxyphényl)oxirane (produit

  
 <EMI ID=40.1> 

  
pendant 2 heures. Après refroidissement, on ajoute du chloroforme au mélange réactionnel et ce mélange est lavé par de l'eau. Le mélange est séché et évaporé pour éliminer le solvant. 2 ml d'éthanol sont ajoutés

  
au résidu obtenu. Ensuite de l'éther diéthylique contenant de l'acide  chlorhydrique est ajouté au mélange éthanol et le précipité cristallin est recueilli par filtration. 290 mg de chlorhydrate d'alcool a-(3,4diméthoxyphénéthylaminométhyl)-2-méthoxybenzylique sont obtenus sous

  
 <EMI ID=41.1> 

Exemple 4

  
(1) Une solution de 3,5 g de 2-méthoxy-a-chloroacétophénone dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à 10,5 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine à la température ordinaire. Le mélange est, soumis à reflux pendant une heure, ce qui permet d'obtenir une solution contenant l'a-(3,4-diméthoxyphénéthylamino)-2-méthoxyacétophénone. 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
précédent. Une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium dans un ml d'eau est ajoutée à la solution en refroidissant par de la glace. Ensuite,

  
1,0 g de borohydrure de sodium est ajouté progressivement à la solution et le mélange est agité à la même température pendant 30 minutes et à la température ordinaire pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans le chloroforme et la solution chloroformée est lavée par de l'eau. La solution chloroformée est séchée et évaporée pour éliminer le solvant. Le

  
 <EMI ID=43.1> 

  
ajoute de l'éther diéthylique contenant de l'acide chlorhydrique au mélange éthanolique et le précipité cristallin est recueilli par filtra-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
méthyl)-2-méthoxybenzylique sont obtenus.

  
Pf. 142-143[deg.]C.

Exemple 5

  
 <EMI ID=45.1> 

  
reposer la solution à la température ordinaire pendant 2 jours. Les précipités cristallins sont recueillis par filtration et les précipités sont recristallisés deux fois dans l'acétate d'éthyle. 56 g du sel de

  
 <EMI ID=46.1> 

  
56 g de sel obtenu sont dissous dans le chloroforme et la solution est lavée par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % et ensuite par de l'eau- Ensuite, la solution est séchée et évaporée pour éliminer le solvant. Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans

  
 <EMI ID=47.1> 

Exemple 6

  
(1) 2 g de 2-éthoxyacétophénone sont dissous dans 20 ml de  dioxanne,et une solution de 2 g de dioxyde de sélénium dans un ml d'eau y est ajoutée. La solution est soumise à reflux pendant 10 heures. 

  
Après réaction, les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est concentré. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle est lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium aqueuse et de l'eau. Ensuite ladite solution est séchée et évaporée pour éliminer le solvant. On obtient 2,1 g de 2-éthoxyphénylglyoxal sous forme d'une huile brute.

  
(2) 2,1 g de 2-éthoxyphénylglyoxal (huile brute) sont dissous dans 20 ml d'éthanol, et 1,85 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine y sont ajoutés. La solution est agitée à la température ordinaire pendant 30 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
2-méthoxyacétophénone est obtenue. 0,6 g de borohydrure de sodium sont ajoutés .progressivement à ladite solution en refroidissant par de la glace et le mélange est agité à la température ordinaire pendant une heure. Le mélange réactionnel est évaporé pour éliminer le solvant. De l'eau est ajoutée au résidu obtenu. Ensuite le mélange réactionnel est extrait par le chloroforme. L'extrait est lavé par de l'eau, séché et ensuite évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenu est traité par l'acide chlorhydrique et recristallisé d'un mélange d'isopropanol et

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 

Exemple 7

  
2 g de 2-n-butoxyacétophénone et 1,7 g de dioxyde de sélénium sont traités de la même manière que décrit dans l'exemple 6-(1). 2 g de 2-n-butoxyphénylglyoxal ainsi obtenus sont dissous dans 6 ml de diméthyl-' sulfoxyde,et 1,8 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine y sont ajoutés. La solution est agitée à la température ordinaire pendant 30 minutes. Ensuite
12 ml d'éthanol sont ajoutés à la solution. Après refroidissement à la  glace, 0,55 g de borohydrure de sodium sont ajoutés progressivement à la solution, et le mélange est agité à la température ordinaire pendant

  
une heure. Le mélange réactionnel est évaporé pour éliminer le solvant. De l'eau est ajoutée au résidu obtenu et le mélange aqueux est extrait  par l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé par de l'eau, séché et ensuite . évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenus est  traité par l'acide chlorhydrique et recristallisé d'un mélange d'éthanol ;

  
 <EMI ID=51.1>   <EMI ID=52.1> 

  

 <EMI ID=53.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1. Composé de formule (I) :

  

 <EMI ID=54.1> 


  
dans laquelle R représente un alkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables,de ce composé.

Claims

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que <EMI ID=55.1>

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente méthyle.

<EMI ID=56.1>

benzylique ou le sel d'addition de celui-ci avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

5. Procédé pour préparer un composé de formule (I) :

<EMI ID=57.1>

dans laquelle R représente alkyle inférieur, ou un sel d'addition avec

un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce

qu'il est préparé par les étapes consistant en :

(i) condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec un

dérivé phénylglyoxal de formule (il) :

<EMI ID=58.1>

dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou un hydrate de

<EMI ID=59.1>

tophénone de formule (III)

<EMI ID=60.1>

i

<EMI ID=61.1> <EMI ID=62.1>

(ii) condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec un dérivé d'a-(halogénométhyl)acétophénone de formule (IV) :

<EMI ID=63.1>

<EMI ID=64.1>

de formule (V) :

<EMI ID=65.1>

dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, et ensuite

(il!) réduction du dérivé acétophénone (III) ou (V) pour obtenir le composé de formule (I), et si nécessaire,

(iv) dédoublement ultérieur éventuel du produit résultant en chacun des énantiomères optiquement actifs et/ou conversion en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

<EMI ID=66.1>

réaction de condensation de la 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec le dérivé

<EMI ID=67.1>

phénéthylamine avec le dérivé (IV) s'effectue à une température de 0 à 50[deg.]C, et que la réduction ultérieure s'effectue en traitant le dérivé de formule (III) ou (V) avec un borohydrure de métal alcalin, un hydrure de lithium-aluminium, avec le diborane ou avec un hydrure d'aluminium à une : température de -10 à +30[deg.]C dans un solvant ou par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon ou de dioxyde de platine.

7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) :

<EMI ID=68.1>

dans laquelle R représente un reste alkyle inférieur, ou un sel d'addition de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en:

i ce qu'il comporte la condensation d'une 3,4-diméthoxyphénéthylamine avec '

<EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1> dans laquelle X représente halogène et R est comme défini ci-dessus, ou . avec un dérivé de 2-phényloxirane de formule (VII) :

<EMI ID=71.1>

<EMI ID=72.1>

ment éventuel du produit résultant dans chacun de ces énantiomères opti-. quement actifs et/ou conversion en un sel d'addition avec un acide phar- maceutiquement acceptable.

8- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la

<EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>

<EMI ID=75.1>

dans laquelle R représente un alkyle inférieur, ou un sel d'addition avec un acide pharmacologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il comporte

<EMI ID=76.1>

de phénylaldéhyde de formule (VIII) :

<EMI ID=77.1>

dans laquelle R est comme défini ci-dessus et, si nécessaire, dédoublement éventuel du produit résultant dans chacun de ces énantiomères op�iquement actifs et/ou conversion en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction de condensation s'effectue à une température.de 50 à 150[deg.]C en présence d'un composé à réaction alcaline dans un solvant.

11. Composition pharmaceutique constituée essentiellement d'une ; quantité thérapeutiquement active d'un compost: selon la revendication 1. 12. Composition selon la revendication 11 caractérisée en ce que R représente méthyle et que ladite quantité thérapeutique est celle qui est nécessaire pour provoquer une réduction de sucre sanguin lors

de l'administration à un animal à sang chaud.

13. Composition selon la revendication 12, caractérisé en ce

<EMI ID=78.1>

de poids corporel par jour du sujet à traiter. ;

14. Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que ladite quantité thérapeutique est de 20 �g à 2 mg par kg de poids corporel par jour du sujet à traiter.