BE852947A

BE852947A - Filtration des rayons ultraviolets au moyen d'esters d'acides aminosalicycliques

Info

Publication number: BE852947A
Application number: BE176170A
Authority: BE
Inventors: A Halpern; E J Sasmor
Original assignee: Mundipharma Ag
Priority date: 1976-01-16
Filing date: 1977-03-28
Publication date: 1977-07-18

Description


  MUNDIPHARMA AG.

  
La présente invention concerne un procédé en vue d'utiliser certains dérivés d'acides aminosalicyliques et certaines compositions contenant ces dérivés afin d'exercer une action préventive contre les coups de soleil. L'invention concerne, en particulier, l'activité de filtration des rayons ultraviolets exercée par des esters alkyliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alkyles ont une chaîne contenant 1 à 18 atomes de carbone, des esters alcényliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alcényles sont choisis parmi la classe comprenant le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléyle et le groupe linolényle, ainsi que des esters cycliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes cycliques sont choisis parmi le groupe hexyle, le groupe phényle et le groupe menthyle,

   ces esters faisant office d'agents de filtration des rayons ultraviolets. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques telles que des bâtons de cire, des onguents, des lotions et des solutions contenant les composés précités, de même que l'utilisation de ces composés pharmaceutiques en vue d'exercer un effet de bronzage sur la peau des êtres humains et des animaux, sans qu'il en résulte cependant des coups de soleil.

  
On sait que les rayons se situant dans le spectre de l'ultraviolet et ayant une longueur d'onde se situant entre

  
0
2.950 et 3.850 unités Angstrom (A) entraînent une hyperpigmentation ou un bronzage de la peau des êtres humains ou des animaux par un effet de stimulation des cellules capables de produire de la mélanine. Dans cette fraction du spectre de la lumière, il a été également déterminé que les longueurs d'onde se situant

  
0

  
entre 2.950 et 3.150 A exercent une réaction cutanée érythémateuse particulièrement puissante et cet intervalle de longueurs d'onde de la lumière est généralement appelé "intervalle de brûlure". Toutefois, les rayons lumineux se situant dans l'in-

  
o 

  
tervalle de 3.300 à 3.850 A sont capables de provoquer une stimulation souhaitable du système formateur de mélanine dans les tissus en donnant un bronzage direct de la peau sans qu'il en résulte un érythème ou des brûlures. Dès lors, on admet qu'un composé filtrant de manière satisfaisante les rayons solaires doit bloquer efficacement la lumière ultraviolette se situant

  
o

  
dans l'intervalle des longueurs d'onde de 2.950 à 3.150 A, tout en transmettant les rayons lumineux dont la longueur d'onde se

  
o 

  
situe au-delà de 3.150 A. De préférence, la capacité de filtra-tion d'un agent filtrant les rayons ultraviolets doit se situer 

  
o 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
i ait lieu sans la manifestation de l'érythème et des douleurs qui  en résultent, ainsi que sans les coups de soleil accompagnant ce ' bronzage.

  
A cet effet, on a proposé des centaines de composés comme agents filtrant les rayons solaires, chacun de ces composés étant prétendument capable d'absorber la lumière ultraviolette

  
 <EMI ID=2.1> 

  
les rayons de bronzage qui sont physiologiquement souhaitables ; et préférés du point de vue cosmétique. Par exemple, des agents tels que des composés de salicylates, notamment le salicylate de benzyle, le salicylate de menthyle et le monosalicylate de glycéryle, des dérivés de l'acide benzoïque, notamment les esters éthylique, propylique et butylique de l'acide para-aminobenzoique et même l'acide para-aminobenzoique lui-même, les pyrimidines,

  
les composés d'acides sulfoniques, les produits naturels tels que l'ombelliférone et une multitude d'agents chimiques synthétiques divers exercent chacun un effet filtrant de type particulier dans l'intervalle de bronzage de la lumière. Pratiquement tous les composés suggérés présentent certaines limitations restreignant leur utilisation. Par exemple, les dérivés de l'acide salicylique faisant office de composés filtrant la lumière solaire sont des dérivés hydrosolubles qui sont aisément éliminés par l'eau. Les  composés de salicylates insolubles se dessèchent en un solide inopportun sur la peau en formant une pellicule poreuse craquelée réduisant l'efficacité de la préparation en tant qu'agent filtrant les rayons solaires.

   Les esters de l'acide benzoïque exercent  un effet anesthésique local et sont de puissants agents sensibi-  lisants, si bien qu'ils ne sont pas souhaitables du point de vue  physiologique. Quoique efficaces pour certaines applications  particulières, les composés organiques plus complexes dégagent  des odeurs désagréables et peuvent provoquer une photosensibilité qui n'est généralement pas réversible. En outre, on sait que

  
bon nombre d'agents filtrant les rayons solaires peuvent provoquer des réactions allergiques, si bien que le sujet doit en interrompre l'utilisation et rechercher un autre composé sous peine de souffrir de troubles et de malaises graves dus aux coups de soleil. Ce sont là les raisons pour lesquelles on poursuit les recherches

  
en vue de trouver de nouveaux composés efficaces filtrant les rayons solaires, ces recherches étant indispensables en dépit de la multitude des composés qui ont été découverts et qui prétendument possédaient ces propriétés.

  
De façon inattendue, on a trouvé que certains esters alkyliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alkyles comportent une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, certains

  
esters alcényliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes alcényles sont choisis parmi le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléyle et le groupe linolényle,

  
de même que certains esters cycliques d'acides aminosalicyliques dont les groupes cycliques sont choisis parmi le groupe cyclohexyle, le groupe phényle et le groupe menthyle possèdent des propriétés bénéfiques de filtration des rayons ultraviolets en absorbant les rayons lumineux d'une longueur d'onde se situant

  
0

  
dans l'intervalle de 2.950 à 3.150 A tout en transmettant les

  
0

  
rayons d'une longueur d'onde se situant au-delà de 3.200 A,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
sans qu'il en résulte des coups de soleil. De plus, l'intervalle ! optimum d'absorption de ces esters d'acides aminosalicyliques  est tel qu'il permet une transmission maximale à une longueur 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
rentiellement la lumière ultraviolette en éliminant les rayons  provoquant les brûlures. 

  
1  <EMI ID=5.1> 

  
largement utilisé en thérapeutique comme agent tuberculostatique, cet acide étant capable de former des sels et des esters métalliques que l'on utilise de la même manière dans la thérapie de la tuberculose. L'ester phénylique 'de l'acide para-aminosalicylique est décrit dans le Brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 2.604.488
(accordé le 22 juillet 1952).

  
On peut préparer les esters de l'acide aminosalicylique par réduction de l'ester d'acide nitrosalicylique correspondant dissous dans de l'acétate d'éthyle en'utilisant du nickel de Raney comme catalyseur et de l'hydrogène sous pression. Le rendement obtenu en ester d'acide aminosalicylique est excellent et les composés respectifs sont obtenus sous forme d'huiles ou de substances cristallines blanches et on peut les purifier par distillation sous pression réduite ou par cristallisation. Les esters respectifs de l'acide aminosalicylique sont insolubles dans l'eau, mais solubles dans les alcools, l'acétone, le benzène, le
-chloroforme et les huiles végétales.

  
Lorsqu'on désire obtenir un ester alkylique ou alcénylique d'acide aminosalicylique, on peut le préparer à partir de lfortho-nitrosalicylate, du méta-nitrosalicylate ou du paranitrosalicylate d'alkyle, le groupe alkyle ou alcényle pouvant avoir une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone. L'aminosalicylate d'alkyle obtenu dans lequel le groupe alkyle comporte une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, peut être purifié par distillation sous vide (pression inférieure à 2 mm de Hg) ou par cristallisa-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Les esters dans lesquels le groupe alkyle ou alcényle a une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, sont d'une nature huileuse ou cireuse et ils distillent à une température inférieure

  
 <EMI ID=7.1> 

  
le groupe alkyle a une chaîne de 6 à 18 atomes de carbone, sont  obtenus sous forme de solides cristallisés dans une solution  d'alcool et d'eau. Les esters aminosalicylates solides sont des substances cristallines ou cireuses blanches insolubles dans l'eau, mais solubles dans l'alcool et les solvants gras habituels.

  
On a trouvé que les esters alkyliques et alcényliques de l'acide aminosalicylique décrits ci-dessus possédaient des propriétés exceptionnelles de filtration des rayons ultraviolets, ainsi qu'on l'a constaté par le procédé spectroscopique bien connu destiné à déterminer la capacité d'absorption des rayons ultraviolets que possèdent ces composés. Une référence type à ce procédé est "Organic Chemistry" par H. Gilman, volume III, pages 127 et suivantes, "John Wiley and Sons", New York (1953). Lors de l'évaluation de la capacité d'absorption des rayons ultraviolets que possèdent les composés, la longueur d'onde de la bande d'absorption maximum est le facteur important permettant de déterminer si un composé est approprié comme substance de filtration des rayons ultraviolets.

   Un moyen utile pour exprimer le degré d'absorption de la lumière est le coefficient d'absorption. Les sélections d'absorption des rayons ultraviolets sont déterminées par voie spectrophotométrique en utilisant le spectromètre classique des rayons ultraviolets, ainsi qu'une solution appropriée du composé soumis à l'essai. Le coefficient d'absorption

  
 <EMI ID=8.1> 

  
une expression de la longueur d'onde d'absorption maximum et on le calcule d'après la formule suivante :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
dans laquelle

  
a est le coefficient d'absorption,

  
b est l'épaisseur, en centimètres, de la cellule spectrophotométrique,

  
c est la concentration en grammes par litre,

  
T est la quantité de lumière passant à travers la solution,

  
To est la quantité de lumière passant à travers le solvant uniquement dans la même cellule. 

  
Lorsqu'on applique cet essai aux composés précités, on constate une absorption ou un blocage efficace des rayons ultra-

  
o violets d'une longueur d'onde se situant entre 2.950 et 3.200 A

  
 <EMI ID=10.1> 

  
manifestant par un érythème, des douleurs et des oedèmes cutanés, tandis que les rayons ultraviolets dont la longueur d'onde se

  
o 

  
situe entre 3.300 et 3.800 A (assurant un bronzage souhaitable

  
et bénéfique de la peau) peuvent passer. En outre, une filtration des rayons ultraviolets a lieu à une longueur d'onde se situant

  
 <EMI ID=11.1> 

  
sélectivement, dans le spectre de l'ultraviolet, les rayons de bronzage et les rayons provoquant des coups de soleil. On a constaté que les nouveaux composés précités avaient une capacité d'absorption se situant dans l'intervalle de 0,6 à 1 pour les rayons ultraviolets nocifs provoquant des brûlures dans la gamme

  
0

  
des longueurs d'onde de 2.850 à 3.150 A, tandis qu'il n'y a virtuellement aucune absorption des rayons ultraviolets se situant

  
0

  
dans la gamme des longueurs d'onde de 3.460 à 3*800 A.

  
Les compositions comprenant les composés précités filtrant les rayons solaires peuvent être préparées sous forme de solutions, de lotions, de crèmes, d'onguents et de bâtons de cire. Les solutions peuvent être conditionnées sous forme d'une pulvérisation en aérosol facilitant l'application. Quelle que soit la forme de dosage choisie, la concentration de la substance filtrant les rayons solaires se situe entre 0,5 et 25% en poids. On constate que les- compositions sont stables et possèdent certaines propriétés exceptionnelles, avantageuses et souhaitables pour empêcher les coups de soleil et assurer un bronzage de la peau chez les êtres humains et les animaux.

  
Lorsqu'il est souhaitable de filtrer efficacement la lumière ultraviolette pour obtenir un effet de bronzage sans qu'il en résulte des coups de soleil, on applique alors les préparations ci-dessus sur la peau avant l'exposition à la lumière . 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
pour former une couche uniforme. Des supports solubles et insolubles dans l'eau peuvent être utilisés suivant les préférences individuelles.

  
Bien que, comme on le sait, l'acide libre, l'acide  para-aminosalicylique et ses sels métalliques provoquent une irritation de la peau et des éruptions dermiques, ces manifesta-  tions allergiques et irritantes de la peau sont remarquablement supprimées, car les esters alkyliques et alcényliques précités 

  
de l'acide aminosalicylique, de même que lès nouveaux composés  ci-dessus ne provoquent absolument pas les réactions cutanées  nocives précitées associées à l'acide p-aminosalicylique et ses  sels métalliques. De plus, lorsqu'on applique les composés décrits ci-dessus et les compositions en contenant sur une peau ayant

  
reçu un coup de soleil ou sur une peau exposée à une irradiation ultraviolette excessive, on a constaté que l'on obtenait un effet calmant et adoucissant avec, pour conséquence, une disparition rapide de la sensibilité et des douleurs locales. Dès lors,

  
les composés actifs ci-dessus et les compositions en contenant  exercent non seulement un effet de filtration de la lumière  ultraviolette, mais également une action curative sur une peau ayant reçu un coup de soleil, ainsi que sur une peau présentant 

  
les effets d'une exposition excessive aux rayons ultraviolets.  Le mécanisme de cet effet dermique favorable et inattendu peut 

  
être attribué à une action analgésique et anesthésique topique.  Lorsqu'on désire combattre l'érythème, les douleurs, la sensibi- 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
de soleil ou à une exposition excessive aux rayons ultraviolets,  on applique alors, une à six fois par jour sur le site affecté  de la peau, les composés actifs précités et les compositions en  contenant. On observe un effet rafraîchissant et adoucissant  local immédiat, tandis que la douleur et la sensibilité sont rapidement éliminées. L'érythème blanchit assez rapidement et fait place à un bronzage classique.

  
Les exemples suivants illustrent le cadre de la présente invention sans cependant limiter cette dernière. 

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=14.1> 

  
d'acide méta-aminosalicylique, on ajoute 1 molécule-gramme de phénol et 0,5 mole d'acide tétraphosphorique. On agite le mélange et on le traite en autoclave pendant une heure, après quoi on le verse dans de l'eau. On filtre la matière solide, on la met en suspension dans de l'acétone et on la neutralise à un pH de 6

  
avec de l'hydroxyde de sodium. On ajoute une solution ammoniacale diluée pour précipiter du p-aminosalicylate de phényle que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. La poudre cristalline  blanche obtenue est constituée de m-aminosalicylate de phényle  d'un point de fusion compris entre 158 et 163[deg.]C. 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
dessus, on peut utiliser-une quantité équimolaire d'acide ortho-  aminosalicylique. Les autres étapes sont les mêmes et le composé  obtenu est l'ortho-aminosalicylate de phényle.. 

  
EXEMPLE 2 

  
On dissout 0,1 mole de m-nitrosalicylate de méthyle 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
Raney. On dépose le mélange dans un récipient approprié de façon 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
passer de l'hydrogène gazeux dans la solution. Lorsque le gaz  atteint une pression de 0,7 kg/cm2 à 80[deg.]C, on agite le mélange 

  
. et, lorsque l'absorption d'hydrogène atteint l'équilibre, on agite 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
distillation, on isole le m-aminosalicylate de méthyle formé que il 

  
 <EMI ID=19.1>  

  
température de 126[deg.]C sous une pression de 2 mm de Hg.

  
EXEMPLE 3

  
Au lieu du m-nitrosalicylate de méthyle de l'exemple 2, on peut utiliser, en portions équimolaires, un ester nitrosalicylate d'alkyle approprié choisi parmi le groupe comprenant les composés d'ortho-nitrosalicylates d'alkyle dans lesquels le groupe alkyle a une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, les composés de méta-nitrosalicylates d'alkyle dans lesquels le groupe alkyle a une chaîne de 2 à 18 atomes de carbone, de même que les p-nitrosalicylates d'alkyle dans lesquels le groupe alkyle a une chaîne  de 1 à 18 atomes de carbone. Les autres étapes sont les mêmes

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ou le para-aminosalicylate d'alkyle respectif.

  
EXEMPLE 4

  
On dissout 0,1 mole d'un sel de métal alcalin de l'acide para-aminosalicylique, par exemple, le p-aminosalicylate de sodium, le p-aminosalicylate de potassium ou le p-aminosali&#65533; cylate de lithium dans 300 ml d'alcool et, à cette solution, on  ajoute exactement 0,1 mole d'un halogénure de menthyle, par exemple, le chlorure de menthyle, le bromure de menthyle ou l'iodure de menthyle. On agite le mélange et, comme catalyseur, on ajoute

  
 <EMI ID=21.1> 

  
refroidit à la température ambiante et on le filtre. On laisse ! cristalliser le filtrat dans une glacière et on obtient du para-  aminosalicylate de menthyle sous forme d'une substance cristalline  blanche d'un point de fusion de 187 à 189[deg.]C. Ce composé est  insoluble dans l'eau, mais soluble dans l'alcool, le benzène et  le chloroforme. 

  
Au lieu du para-aminosalicylate de métal alcalin décrit ci-dessus, on peut utiliser, en quantités molaires équivalentes, un ortho-aminosalicylate ou un méta-aminosalicylate d'un métal alcalin. Les autres étapes sont les mêmes et le composé formé est l'ortho-aminosalicylate de menthyle (point de fusion : 201-206[deg.]C) ou le méta-aminosalicylate de menthyle (point de fusion : 173-178[deg.]C) respectif.

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=22.1> 

  
on peut utiliser des quantités équimolaires de chlorure de cyclehexyle, de bromure de cyclohexyle ou d'iodure de cyclohexyle. Les autres étapes sont les mêmes et le composé obtenu est le para-aminosalicylate de cyclohexyle, le méta-aminosalicylate de cyclohexyle ou l'ortho-aminosalicylate de cyclohexyle respectivement.

  
EXEMPLE 6

  
La capacité de filtration de la lumière ultraviolette exercée par les composés obtenus respectivement dans les exemples 1 à 5 ci-dessus, est déterminée au moyen du spectromètre de Beckman de la manière suivante :

  
On dissout 100 mg du composé choisi dans 100 ml d'éthanol et on dilue 10 ml de cette solution avec de l'eau pour compléter à 1 litre. La concentration du composé actif dans la solution diluée est de 0,001% en poids. On remplit une cellule spectrophotométrique de 1 cm avec la solution diluée contenant 0,001% en poids du composé actif choisi, puis on détermine, dans la solution, le spectre d'absorption des rayons ultraviolets.

  
On prépare une solution témoin ou un témoin solvant en dissolvant

  
 <EMI ID=23.1> 

  
détermine le spectre d'absorption des rayons ultraviolets de la  même manière pour la solution témoin ou le témoin solvant. Le  coefficient d'absorption pour les composés respectifs est calculé !  d'après la formule suivante j

  

 <EMI ID=24.1> 


  
dans laquelle  a est le coefficient d'absorption,  b est l'épaisseur, en centimètres, de la cellule spectrophoto- 

  
métrique,

  
c est la concentration en grammes par litre,

  
T est la quantité de lumière passant à travers la solution, 

  
To est la quantité de lumière passant à travers le solvant uni- ,

  
quement dans la même cellule. 

  
On constate que plus la valeur relative à la capacité d'absorption pour une longueur d'onde particulière est élevée, plus la transmission de lumière est faible. Dès lors, à une

  
haute capacité d'absorption se situant dans la gamme des longueurs d'onde de 2.950 à 3.150 A, la tendance aux coups de soleil sera réduite, tandis que l'effet inverse est souhaitable pour le bronzage

  
 <EMI ID=25.1> 

  
intervalle dans lequel une faible capacité d'absorption est sou-  haitée. La capacité d'absorption des rayons ultraviolets exercée par les composés respectifs formés est indiquée dans le tableau ci-après. 

  
TABLEAU 1 
 <EMI ID=26.1> 
 
 <EMI ID=27.1> 
 
 <EMI ID=28.1> 
 On observera que les composés respectifs possèdent une haute capacité d'absorption dans la gamme des longueurs d'onde de la lumière ultraviolette provoquant des coups de soleil

  
o

  
et se situant entre 2.950 et 3.150 A tout en permettant, aux rayons bénéfiques de bronzage,de passer virtuellement sans être altérés. La gamme d'absorption des rayons ultraviolets nuisibles provoquant des coups de soleil se situe entre 0,6 et 0,9 pour l'acide aminosalicylique et ses sels, tandis que l'on obtient une filtration plus complète avec une capacité d'absorption voisine de 1 pour les esters aminosalicylates. Les composés ne provoquent

  
 <EMI ID=29.1> 

  
dans la gamme des longueurs d'onde se situant entre 3.400 et

  
o
3.800 A. Ces valeurs relatives à la capacité d'absorption confirment que les nouveaux composés sont des agents filtrant efficacement la lumière ultraviolette. 

  
EXEMPLE 7

  
A une solution de 0,5 molécule-gramme d'un para-aminosalicylate d'un métal alcalin tel que, par exemple, le sodium, le potassium ou le lithium dissous dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 molécule-gramme de chlorure d'undécényle. On agite le mélange

  
 <EMI ID=30.1> 

  
4 heures. On filtre le chlorure de sodium séparé et on laisse cristalliser la solution d'alcool. On obtient un solide cireux blanc d'un point de fusion compris entre 80 et 85[deg.]C, à savoir

  
le para-aminosalicylate d'undécényle.

  
De la même manière, en lieu et place du chlorure d'undécényle décrit ci-dessus, on peut utiliser des concentrations équimolaires de chlorure de vinyle, de chlorure d'allyle, de chlorure d'oléyle, de chlorure de linolényle, de bromure de vinyle, de bromure d'allyle, de bromure d'undécényle, de bromure d'oléyle, de bromure de linolényle, d'iodure de vinyle, d'iodure d'allyle, d'iodure d'undécényle, d'iodure d'oléyle ou d'iodure de linolényle en obtenant les esters p-aminosalicylates d'alcényle respectifs. 

  
Au lieu du para-aminosalicylate de métal décrit ci-  dessus, on peut utiliser, en proportions équimolaires, un méta-  aminosalicylate d'un métal ou un ortho-aminosalicylate d'un métal,  ce métal étant le sodium, le potassium, le lithium ou l'ammonium. 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
alcényliques ci-dessus, on obtient les résultats suivants : 

TABLEAU Z 

  

 <EMI ID=35.1> 


  
EXEMPLE 8  Lorsqu'on désire utiliser une solution d'un composé approprié filtrant les rayons solaires et décrit dans les exemples 1 à 7 ci-dessus, on peut alors employer une solution aqueuse, alcoolique ou huileuse. On prépare-des solutions aqueuses avec  des sels métalliques hydrosolubles de l'acide aminosalicylique, par exemple, les sels respectifs de sodium, de potassium, de lithium et d'ammonium d'acides aminosalicyliques. On dissout la quantité appropriée du composé choisi dans 90% du volume final désiré d'eau, la concentration du composé actif filtrant les rayons solaires se situant entre 0,5 et 25% en poids, de préférence, entre 3 et 10% en poids. On peut clarifier la solution par traitement avec du charbon et par filtration. Il peut .être souhaitable de régler le pH à une valeur comprise entre 6 et 8.

   Ce réglage peut être effectué aisément en utilisant du phosphate acide de sodium ou un autre agent tampon approprié. On porte ensuite la solution au volume final et on la conditionne sous une forme de dosage d'une dimension et d'un aspect appropriés.

  
On prépare des solutions alcooliques de la même manière et, comme solvant, on emplcie, de préférence, des alcools tels que l'éthanol et liisopropanol. Il peut être souhaitable de diluer

  
le solvant alcoolique avec de l'eau, formant ainsi une solution alcoolique aqueuse, auquel cas les concentrations de l'eau et

  
de l'alcool peuvent se situer entre des parties égales d'eau et d'alcool et 10 parties d'eau pour 90 parties d'alcool.

  
On peut préparer des solutions huileuses en dissolvant l'ester alkylique, alcénylique ou cyclique approprié de l'acide ortho-aminosalicylique, de l'acide méta-aminosalicylique et de l'acide para-aminosalicylique ainsi qu'on l'a décrit ci-dessus

  
ou on peut utiliser l'acide ortho-aminosalicylique, l'acide métaaminosalicylique ou l'acide para-aminosalicylique. La concentra-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
composé filtrant les rayons solaires. i

  
1 Afin de préparer une solution huileuse filtrant les rayons solaires, on dissout la quantité appropriée de l'ester cyclique, alkylique ou alcénylique choisi de l'acide aminosalicylique dans un véhicule huileux approprié, par exemple, l'huile de coton, l'huile de pavot, l'huile d'arachide, l'huile de mais et le petrolatum liquide. On peut ajouter des antioxydants.appropriés et d'autres agents de conservation des graisses, de même que des parfums, la solution huileuse étant ensuite portée au volume approprié. On filtre la solution huileuse finale filtrant les rayons solaires et on la conditionne dans des récipients unitaires ayant une forme et des dimensions appropriées.

  
EXEMPLE 9

  
Lorsqu'on désire préparer un onguent, on peut utiliser, comme véhicule, un support oléagineux tel que, par exemple, le petrolatum, les bases d'onguents en émulsions hydrophiles ou

  
 <EMI ID=39.1> 

  
préparations d'onguents contiennent 0,5 à 25% en poids du composé actif filtrant les rayons solaires décrit ci-dessus, la concentration préférée de ce composé actif filtrant les rayons solaires se situant entre 3 et 10% en poids. On peut préparer des onguents spécifiques du type indiqué ci-dessus comme décrit ci-après :
(a) Onguents oléagineux

  
Para-aminosalicylate de phényle 10 g Petrolatum (Pharmacopée des Etats-Unis

  
d'Amérique), pour compléter à 100 g

  
On fait fondre environ 80 g de petrolatum en veillant à éviter toute surchauffe. On ajoute le para-aminosalicylate de phényle et on agite jusqu'à dissolution, après quoi on porte le mélange au poids final et on le laisse refroidir à la température ambiante. On peut conditionner la préparation à l'état fondu ou sous une forme solidifiée dans des récipients unitaires ayant une forme et des dimensions appropriées. S'il s'avère préférable d'ajouter un parfum, on ajoute ce dernier immédiatement avant la solidification de la masse fondue.

  
(b) Base d'émulsion eau-dans-huile

  

 <EMI ID=40.1> 


  
On fait fondre l'alcool stéarylique, la cire blanche et environ 70 g du petrolatum blanc au bain de vapeur. On ajoute le cholestérol et on agite jusqu'à ce que tous les produits soient dissous. Dans un récipient séparé, on fait fondre environ 3 g de petrolatum blanc, puis on ajoute le para-aminosalicylate de menthyle, on agite jusqu'à dissolution et, au mélange, on ajoute de l'alcool stéarylique, de la cire blanche et du petrolatum. On mélange convenablement et on complète au poids voulu
(100 g) par addition de petrolatum blanc fondu, on soustrait le mélange à l'influence de la chaleur et on l'agite jusqu'à ce qu'il soit coagulé.

  
L'onguent ainsi obtenu et filtrant les rayons solaires peut être utilisé sous forme anhydre ou en mélange avec de l'eau pour former une base d'émulsion eau-dans-huile. Si l'on désire préparer la base eau-dans-huile, on ajoute la quantité appropriée d'eau avant la coagulation du mélange et l'on homogénéise l'onguent hydraté. La quantité d'eau devant être incorporée dans ces préparations varie avec le degré de dureté désiré. Un intervalle

  
 <EMI ID=41.1> 

  
situe entre 10 et 30% en poids d'eau. 

  
(c) Base d'émulsion huile-dans-eau

  

 <EMI ID=42.1> 


  
On fait fondre l'alcool cétylique et la cire blanche avec la moitié du poids de propylène-glycol en évitant un chauf-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
le méta-aminosalicylate d'éthyle et l'on agite jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange homogène. On ajoute la solution du composé choisi filtrant les rayons solaires dans du propylène-glycol au mélange fondu d'alcool cétylique et de cire blanche et l'on agite convenablement. On dissout le lauryl-sulfate de sodium dans environ 45 g d'eau tout en chauffant et en évitant une élévation

  
 <EMI ID=44.1> 

  
huileuse à la phase aqueuse tout en agitant rapidement et en maintenant la chaleur.. Après avoir agité rapidement pendant environ 5 minutes, on complète au poids approprié avec une quantité supplémentaire d'eau chaude et on agite jusqu'à coagulation. Ensuite, on malaxe l1 onguent filtrant les rayons solaires et du type d'une émulsion huile-dans-eau ou on l'homogénéise et on le conditionne dans des récipients unitaires appropriés.

  
On peut également préparer une crème de jour filtrant les rayons solaires en mélangeant le composé actif choisi avec

  
un support pharmaceutiquement acceptable pour crème de jour.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
de cyclohexyle à une quantité suffisante de crème (cold cream) et on réduit le mélange en poudre jusqu'à ce qu'on obtienne une préparation uniforme. 

  
(d) Bases d'onguents hydrosolubles

  
Un onguent spécifique hydrosoluble filtrant les rayons

  
 <EMI ID=46.1> 

  
Agent filtrant les rayons solaires à base d'un

  

 <EMI ID=47.1> 


  
On chauffe les deux ingrédients glycoliques (au bainmarie) à une température d'environ 60[deg.]C, on les soustrait à l'influence de la chaleur et on agite. On ajoute le composé actif choisi à la base avant le durcissement de cette dernière et on agite pour obtenir un mélange uniforme. 

  
On peut obtenir une préparation d'onguent plus ferme

  
en remplaçant une partie du polyéthylène-glycol-400 par du polyéthylène-glycol-4000. Dans la base, on peut incorporer entre

  
5 et 25% d'eau, auquel cas on remplace environ 10% du poids du polyéthylène-glycol-4000 utilisé par un poids égal d'alcool stéarylique.

  
Il peut être souhaitable d'utiliser d'autres composés de polyéthylène-glycol pour la préparation de la base, par exemple, un composé de polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire se situant entre 200 et 800 et ce, en lieu et place du polyéthylèneglycol-400, de même qu'un composé de polyéthylène-glycol ayant

  
un poids moléculaire se situant entre 1.000 et 6.000 en lieu et place du polyéthylène-glycol-4000. Cette modification de la formule donne, pour la préparation finale, des onguents ayant  différents degrés de fermeté ; toutefois, cette modification  influence uniquement les propriétés cosmétiques et non l'aptitude '  à filtrer les rayons solaires. 

  
;' Au lieu des agents actifs filtrant les rayons solaires décrits ci-dessus, on peut employer l'un ou l'autre des composés indiqués ci-dessus en une concentration se situant entre 0,5 et
25% en poids. On règle la quantité appropriée de la base d'onguent en augmentant ou en diminuant la concentration du composé actif. Les formulations de bases d'onguents décrites ci-dessus sont données uniquement pour illustrer la classe des compositions d'onguents pharmaceutiquement acceptables pour former les nouvelles préparations filtrant les rayons solaires ; sans altérer les propriétés de filtration des rayons solaires de la composition obtenue, on peut utiliser, de manière interchangeable, d'autres bases d'onguents de type oléagineux, des bases d'émulsions eau-dans-huile, des bases d'émulsions huile-dans-eau et

  
des bases d'onguents hydrosolubles.

  
EXEMPLE 10

  
Les lotions sont des suspensions ou des dispersions liquides destinées à une application externe sur le corps et on les prépare en triturant les ingrédients avec une portion de la phase liquide pour former une pâte lisse, puis en ajoutant le reste du liquide. On utilise des homogéniseurs et des mélangeurs

  
à grande vitesse pour obtenir une dispersion uniforme. On donnera ci-après un exemple de lotion filtrant les rayons solaires et comprenant le composé actif ci-dessus filtrant les rayons solaires, de même qu'un véhicule de lotion :

  

 <EMI ID=48.1> 


  
On mélange l'aminosalicylate de phényle avec la glycérine, de la cellulose microeristalline hydratée et environ
20 ml d'eau de rose pour former une pâte lisse. On ajoute séparé-ment la carboxyméthyl-cellulose à 20 ml d'eau de rose et on

  
chauffe jusqu'à ce qu'on obtienne une dispersion uniforme, puis

  
on ajoute tout le mélange à la pâte préparée antérieurement.

  
On agite rapidement le mélange tout en ajoutant une quantité suffisante d'eau de rose pour obtenir le volume final.

  
Au lieu de la glycérine décrite ci-dessus, on peut utiliser n'importe quel véhicule aqueux, par exemple, de l'eau distillée, une solution alcoolique aqueuse contenant 60 à 80 parties d'eau et 20 à 40 parties d'alcool, de l'eau aromatique pharmaceutiquement acceptable ou des mélanges de ces produits.

  
Au lieu de la glycérine décrite ci-dessus, on peut ajouter du propylène-glycol et/ou un polyéthylène-glycol liquide ayant un poids moléculaire se situant entre 200 et 800 dans la

  
même concentration ou dans une concentration variant entre 1 et

  
5% en poids.

  
EXEMPLE 11

  
S'il est souhaitable d'obtenir une préparation filtrant les rayons solaires sous forme d'un bâton de cire, on p&#65533;ut l'obtenir en combinant le composé choisi filtrant les rayons solaires

  
du type décrit dans les exemples 1 à 7 ci-dessus en une concentration de 0,5 à 25% en poids, de préférence, en une concentration de 3 à 10% en poids dans une base de cire appropriée que l'on façonne ensuite en un bâton que l'on découpe à la dimension désirée., Une base appropriée à cet effet est la suivante : 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
On fait fondre les ingrédients ci-dessus au bain-marie  tout en agitant, puis on les soustrait à l'influence de la chaleur. ; Ensuite, dans le mélange fondu, on incorpore la quantité appropriée de l'agent choisi filtrant les rayons solaires, on agite et on verse tout le mélange dans un moule approprié, puis on le laisse 

  
se coaguler en bâtons ayant la forme et les dimensions désirées. 

  
Ces bâtons de cire filtrant les rayons solaires sont utiles pour protéger les lèvres et les paupières contre les coups de soleil. Ils sont particulièrement avantageux du fait qu'ils permettent une application par points sur une surface sans étalement.

  
EXEMPLE 12

  
Lorsqu'on désire bloquer les rayons solaires brûlants nocifs ou empêcher les brûlures par les rayons ultraviolets, on applique l'un ou ltautre des composés décrits ci-dessus ou des compositions en contenant sur la surface de la peau d'un être humain ou d'un animal avant d'exposer cette surface à l'influence de la lumière solaire ou de la lumière ultraviolette. On applique le composé filtrant les rayons ultraviolets en une quantité suffisante pour former, sur la surface de la peau, une pellicule continue d'une épaisseur d'au moins 0,1 mm, de préférence, d'une épaisseur comprise entre 0,3 et 0,5 mm. La présence, sur la peau, de la pellicule contenant le nouveau composé filtrant les rayons solaires protège efficacement la surface traitée contre les coups de soleil, tout en laissant passer les rayons ultraviolets bénéfiques et souhaitables assurant le bronzage.

   La fréquence d'application de la composition protectrice filtrant les rayons solaires dépend de son élimination de la surface externe (à la suite de bains ou d'autres facteurs) et cette préparation peut être réappliquée chaque fois que cela s'avère nécessaire.

  
Après avoir exposé, à la lumière ultraviolette ou à l'irradiation solaire, la peau des êtres humains ou des animaux qui a été préalablement traitée avec les composés ci-dessus filtrant les rayons solaires ou des compositions pharmaceutiques en contenant, on observe un effet de bronzage rapide sans qu'interviennent des coups de soleil avec les malaises et les lésions qu'ils provoquent. Les composés ci-dessus filtrant les rayons solaires, de même que les compositions pharmaceutiques en conte-nant ne sont pas irritants, ils ne sensibilisent pas la peau

  
des êtres humains et des animaux et ils ne provoquent pas des éruptions cutanées. 

  
EXEMPLE 13

  
Lorsqu'il est souhaitable d'adoucir ou de calmer la douleur et les malaises accompagnant les coups de soleil, on peut alors appliquer, une à quatre fois par jour,sur la surface atteinte, des compositions pharmaceutiques appropriées contenant l'un ou l'autre des ingrédients actifs décrits ci-dessus. Bien que les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus exercent un effet bénéfique identique sur une surface atteinte d'un coup de soleil, les onguents constituent une forme de dosage préférée pour couvrir de plus grandes surfaces du corps, tandis qu'une solution aqueuse est préférée pour traiter une surface présentant des ampoules.

   Après l'application appropriée des compositions ci-dessus sur la surface atteinte de la peau d'un être humain ou d'un animal, on observe une action adoucissante rapide avec soulagement de la douleur, de la sensibilité et du malaise local. L'oedème cutané provoqué par le coup de soleil est atténué et l'érythème blanchit pour faire place à un bronzage bénéfique souhaité. 

REVENDICATIONS

  
1. Ester aminosalicylate possédant des propriétés de filtration des rayons ultraviolets, caractérisé en ce qu'il est un composé choisi parmi le groupe comprenant les esters

  
 <EMI ID=50.1> 

  

 <EMI ID=51.1> 


  
où R est un groupe choisi parmi les groupes alkyles ayant une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, ainsi que les groupes alcényles choisis parmi le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléyle, le groupe linolényle, le groupe cyclohexyle et le groupe menthyle.

Claims

2. Composé suivant-la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate de méthyle.

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate d'éthyle. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate de propyle.

5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate d'isopropyle.

6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate de butyle.

7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate de décyle. <EMI ID=52.1>

en ce qu'il est le para-aminosalicylate de vinyle.

9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate d'allyle.

10. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate d'undécényle.

<EMI ID=53.1>

en ce qu'il est le para-aminosalicylate d'oléyle.

12. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate de linolényle.

13. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate de cyclohexyle.

14' Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le para-aminosalicylate de menthyle.

15. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=54.1>

16. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate d'éthyle.

17. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate de propyle.

18. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=55.1>

19. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate de butyle. 20. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate de décyle.

<EMI ID=56.1>

en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate de vinyle.

<EMI ID=57.1>

en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate d'allyle.

23. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=58.1>

24. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate d'oléyle.

25. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est ltortho-aminosalicylate de linolényle.

26. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate de cyclohexyle.

<EMI ID=59.1>

en ce qu'il est l'ortho-aminosalicylate de menthyle.

28. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le méta-aminosalicylate de méthyle.

<EMI ID=60.1>

en ce qu'il est le méta-aminosalicylate d'éthyle.

30. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le méta-aminosalicylate de propyle.

31. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le méta-aminosalicylate d'isopropyle.

32. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le méta-aminosalicylate de butyle.

33. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=61.1>

<EMI ID=62.1>

en ce qu'il est le méta-aminosalicylate de vinyle. <EMI ID=63.1>

<EMI ID=64.1>

en ce qu'il est le méta-aminosalicylate d'oléyle.

38. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le méta-aminosalicylate de linolényle.

39. Composé suivant la revendication 1, caractérisé

<EMI ID=65.1>

40. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le méta-aminosalicylate de menthyle.

41. Composé filtrant les rayons solaires, caractérisé

<EMI ID=66.1>

et le méta-aminosalicylate de phényle.

42. Procédé de préparation d'un composé filtrant les rayons solaires, caractérisé. en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à :

a) mélanger de l'acide aminosalicylique avec un alcool <EMI ID=67.1>

hexanol,

b) ajouter de l'acide tétraphosphorique et chauffer, c) filtrer le composé ainsi formé, d) mettre le composé ainsi formé en suspension dans un solvant inerte, e) ajouter une solution ammoniacale diluée, f) précipiter l'ester cyclique d'acide aminosalicylique formée et g) en récupérer l'ester cyclique d'acide aminosali- cylique formé. <EMI ID=68.1>

rayons solaires, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à :

a) dissoudre, dans de l'acétate d'éthyle, un ester alkylique d'acide nitro-salicylique dont le groupe alkyle a une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone, <EMI ID=69.1> pression d'hydrogène gazeux de 0,7 kg/cm2, d) refroidir, filtrer et récupérer l'ester aminosalicylate d'alkyle ainsi formé dont le groupe alkyle a une chaîne de 1 à 18 atomes de carbone.

44. Procédé de préparation d'un composé filtrant

les rayons solaires, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à :

a) dissoudre, dans l'alcool, un sel métallique d'acide aminosalicylique, le métal étant choisi parmi le groupe comprenant les ions sodium, potassium, lithium et ammonium, b) ajouter une quantité molaire à peu près équivalente d'un halogénure d'alcényle dont le groupe alcényle est choisi parmi le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléyle et le groupe linolényle, tandis que l1 halogénure est choisi parmi le groupe comprenant les ions chlorure, bromure et iodurey c) ajouter une quantité catalytique d'hydroxyde d'argent fraîchement précipité, d) agiter, chauffer, refroidir et filtrer le mélange, puis en récupérer l'ester alcénylique d'acide aminosalicylique ainsi formé dont le groupe alcényle est choisi parmi le groupe vinyle, le groupe allyle, le groupe undécényle, le groupe oléylo et le groupe linolényle. 45.

Procédé en vue de prévenir les coups de soleil chez l'homme ou l'animal, caractérisé en ce qu'il consiste à

<EMI ID=70.1>

contenant 0,5 à 25% en poids d'un composé choisi parmi le groupe comprenant le méta-aminosalicylate de phényle, le para-aminosali-

<EMI ID=71.1>

support pharmaceutiquement acceptable pour application topique avant d'exposer la peau aux radiations solaires.

46. Procédé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que le composé filtrant les rayons solaires est le paraaminosalicylate de phényle.

47. Procédé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que le composé filtrant les rayons solaires est le paraaminosalicylate de menthyle.

48. Procédé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que le support est un véhicule de lotion.

49. Procédé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que le support est un support de base d'onguent.

50. Procédé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que le support est un support de bâton de cire solide.

51. Procédé suivant la revendication 45, caractérisé en ce que le support est une solution choisie parmi le groupe comprenant les solutions aqueuses, alcooliques et huileuses.

52. Procédé en vue de traiter les brûlures dermiques dues aux rayons ultraviolets, caractérisé en ce qu'il consiste

à appliquer, une à six fois par jour, à la surface brûlée par

les rayons ultraviolets, une composition contenant 0,5 à 25% en poids d'un composé choisi parmi le groupe comprenant l'orthoaminosalicylate de phényle, le méta-aminosalicylate de phényle,

le para-aminosalicylate de phényle et le para-aminosalicylate

de menthyle, ainsi qu'un support pharmaceutiquement acceptable pour application topique. 53. Procédé suivant la revendication 52, caractérisé en ce que le composé filtrant les rayons solaires est le paraaminosalicylate de phényle.

54. Procédé suivant la revendication 52, caractérisé en ce que le composé filtrant les rayons solaires est le paraaminosalicylate de menthyle.

55. Procédé suivant la revendication 52, caractérisé en ce que le support est un véhicule de lotion.

56. Procédé suivant la revendication 52, caractérisé en ce que le support est un support de base d'onguent.

57. Procédé suivant la revendication 52, caractérisé en ce que le support est un support de bâton de cire solide.

58. Procédé suivant la revendication 52, caractérisé en ce que le support est une solution choisie parmi le groupe comprenant les solutions aqueuses, alcooliques et huileuses.