BE853362A

BE853362A - Nouveaux derives de la piperazine, leur preparation et leur application comme additifs alimentaires pour animaux

Info

Publication number: BE853362A
Application number: BE176518A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1976-04-09
Filing date: 1977-04-07
Publication date: 1977-10-07
Also published as: ZA772148B

Description


  Nouveaux dérivés de la pipérazine, leur préparation et leur application comme additifs alimentaires pour animaux. 

  
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la pipérazine, leur préparation et leur application comme additifs alimentaires pour animaux.

  
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la pipérazine répondant à la formule I

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle

  
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxy-

  
alkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs,

  
Y signifie un atome d'oxygène ou de soufre,

  
R3 représente un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou

  
ramifiés, substitués par deux ou trois atomes d'halogène

  
sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle, et

  
 <EMI ID=2.1> 

  
présente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison directe, m signifie 0 ou 1 et n est égal à 0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0,

  
soit X représente un reste -CHOH- et, dans ce cas, Z représente

  
 <EMI ID=3.1> 

  
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Par groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, on entend des groupes alkyle ou hydroxyalkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Par halogène, on entend le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence le chlore ou le brome, en particulier le chlore.

  
Dans les composés de formule I, le substituant R2 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe méthyle ou éthyle, plus particulièrement le groupe méthyle. 

  
Le substituant R3 signifie de préférence un groupe alkyle, en particulier un groupe alkyle linéaire contenant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de

  
1 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement le groupe méthyle ou éthyle, ou un groupe alcényle, de préférence un groupe alcényle linéaire contenant avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4, en particulier 3 atomes de carbone. Ces groupes alkyle et alcényle contiennent de préférence un groupe méthyle terminal substitué par deux ou trois atomes

  
 <EMI ID=4.1> 

  
contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, plus particulièrement un groupe trichlorométhyle ou 2,2,2-trichloroéthyle.

  
Les ccmposés de formule I préférés comprennent les composés de formule l'a

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle R2, R3 et Z ont les significations déjà données

  
 <EMI ID=6.1> 

  
atome d'oxygène.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
citer les composés répondant à la formule Ib

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données.

  
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de formule IV
 <EMI ID=9.1> 
 dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
déjà données, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0, et Hal signifie un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor,

  
ce qui donne les composés de formule Ia

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1> 

  
déjà données, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0.

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituelles, avantageusement dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, comme par exemple le benzène ou le toluène, à la température ambiante ou à une température inférieure, :'par exemple à une température comprise entre 0 et 10[deg.].

  
b) On fait réagir, dans un solvant organique inerte, les composés de formule IV avec des composés de formule VI

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
ce qui donne les composés de formule Ib déjà spécifiés.

  
La réaction peut être effectuée selon des méthodes

  
 <EMI ID=16.1> 

  
dans un solvant approprié, comme par exemple le chloroforme,

  
on y ajoute le composé de formule IV et on laisse réagir le tout pendant plusieurs jours &#65533; la température ambiante.

  
 <EMI ID=17.1> 

  
suite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 

  
Les composés de formule Ia préparés selon le procédé décrit sous a) sont obtenus sous forme d'halogénohydrates. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule Ib obtenus selon le procédé b), en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques. A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes habituelles.

  
Les composés de formule V, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple par réaction des composés de formule VII

  
R3-Z-H (VII) dans laquelle R- et Z ont les significations déjà données, avec des composés de formule VIII

  

 <EMI ID=18.1> 


  
dans laquelle Hal, Xa, Y, n et m ont les significations déjà données, les - deux symboles Hal signifiant chacun le même atome d'halogène etn devant signifier 0 lorsque m est égal à 0.

  
Les composés de formules IV, VI, VII et VIII sont connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades.

Exemple 1

  
 <EMI ID=19.1> 

  
benzène et, à cette solution, on ajoute sous agitation et en refroidissant avec un bain de glace, une solution de 4,5 g de

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Après avoir agité le tout pendant 2 heures , on filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave avec de l'éther et on les sèche à la température ambiante sous le vide de la trompe

  
à eau. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 238-240[deg.]. 

  
En procédant de manière analogue et en employant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on peut préparer les composés suivants: <EMI ID=21.1> 

  
F = 218-223[deg.], et
- le chlorhydrate de la 1-méthyl-4-trichloroacétyl-pipérazine, F = 234-236[deg.].

Exemple 2

  
 <EMI ID=22.1> 

  
On dissout 2 g de N-méthylpipérazine dans 80 ml de chloroforme puis on ajoute une solution de 3,22 g d'oxyde de

  
 <EMI ID=23.1> 

  
laisse reposer ce mélange pendant 6 jours à la température ambiante. Après avoir évaporé le chloroforme, on ajoute de l'éther au résidu d'évaporation, on filtre, on lave le résidu de filtration avec de l'éther et on le sèche à la température ambiante sous le vide de la trompe à eau, ce qui donne le composé du titre; il fond à 165-167[deg.].

  
 <EMI ID=24.1> 

  
d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux, ils se signalent notamment par des propriétés nutritives.

  
Les composés de formule I exercent une action nutritive et améliorent l'efficacité des aliments, en particulier chez les ruminants, à des concentrations relativement faibles. Cette action a été mise en évidence, in vivo, par addition des

  
 <EMI ID=25.1> 

  
au moyen d'une panse artificielle. Selon cette dernière méthode, on détermine l'action inhibitrice des composés de formule I sur la méthanogénèse et/ou le déplacement qu'ils exercent sur la formation d'acides gras en faveur des propionates- On prélève la bouillie alimentaire de la panse d'un ruminant et, tout en y faisant passer à 39[deg.] un courant d'anhydride carbonique, on le filtre sur de.la gaze. On incube ensuite cette bouillie alimentaire avec la nourriture donnée à l'animal et qui contient le composé à essayer. Après l'incubation, on prélève deux échan- <EMI ID=26.1> 

  
et en anhydride carbonique par chromatographie en phase gazeuse. On détermine ensuite la teneur en acides gras de la phase liquide. La comparaison avec un échantillon témoin ne contenant pas le composé de formule I donne la mesure de l'activité de

  
ce composé. Déjà avec 1 à 50 p.p.m. ou 1 à 20 p.p.m. d'un composé de formule I, on obtient une réduction de la production de méthane pouvant aller jusqu'à environ 95%. A des taux de fermentation comparables, les composés de formule I augmentent d'autre part la production d'acide propionique, en valeurs absolues et également par rapport à la production totale d'acides gras.

  
Grâce à cas propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés comme additifs alimentaires pour animaux. Ils seront utilisés à des concentrations comprises entre 0,1

  
et 100 mg par kilogramme de nourriture.

  
Les composés de formule I peuvent être utilisés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique, par exemple sous forme de chlorhydrates; l'activité de ces sels est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.

  
Pour leur utilisation comme additifs alimentaires, les composés de formule I peuvent également être administrés sous forme de comprimés, de bols ou de capsules, ou bien dans l'eau de boisson. Ces formes d'administration peuvent être préparées selon les méthodes connues. La quantité de composés de

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ture et sera calculée d'après les concentrations indiquées cidessus.

  
Les composés de formule I préférés du point de vue de leur application comme additifs alimentaires sont le 4-méthyl-

  
 <EMI ID=28.1>

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérivés de la pipérazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I <EMI ID=29.1>

dans laquelle

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs,

Y signifie un atome d'oxygène ou de soufre,

R3 représente un groupe alkyle ou-alcényle linéaires ou

ramifiés, substitués par deux ou trois atomes d'halogène. sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle, et

soit X représente un reste -CO- ou -CS- et, dans ce cas, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison directe, m signifie 0 ou 1 et n est égal à 0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0,

soit X représente un reste -CHOH- et, dans ce cas, Z représente <EMI ID=30.1>

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

2.- Nouveaux dérivés de la pipérazine, caractérisés

<EMI ID=31.1>

<EMI ID=32.1>

dans laquelle

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, R3 signifie un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou ramifiés

<1> substitués par deux ou trois atomes d'halogène sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle,

Z signifie un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison

directe, et

X a représente un reste -CO- ou -CS-,

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

3.- Nouveaux dérivés de la pipérazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib

<EMI ID=33.1>

dans laquelle

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxy-

.alkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs,et R3 signifie un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou ramifiés substitués par deux ou trois atomes d'halogène sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle,

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

4.- Nouveaux dérivés de la pipérazine, caractérisés

en ce qu'ils sont choisis parmi la 1-méthyl-4-dichloroacétylpipérazine et la l-méthyl-4-trichloroacétyl-pipérazine et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

5.- Le 4-méthyl-pipérazine-1-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle et les sels que forme ce composé avec des acides minéraux ou organiques.

6.- La l-méthyl-4-(3,3,3-trichloro-2-hydroxypropyl)pipérazine et les sels que forme ce composé avec des acides minéraux ou organiques.

7.- Un procédé de préparation des dérivés de la pipérazine de formule I

(formule I voir page suivante) <EMI ID=34.1> dans laquelle

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs,

Y signifie un atome d'oxygène ou de soufre,

R3 représente un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou

ramifiés, substitués par deux ou trois atomes d'halogène-

sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle, et

soit X représente un reste -CO- ou -CS- et, dans ce cas, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison directe, m signifie 0 ou 1 et n est égal à 0 ou signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0,

soit X représente un reste -CHOH- et, dans ce cas, Z représente

une liaison directe, m signifie 0 et n est égal à 1,

et de leurs sels, caractérisé en ce que

a) on fait réagir, dans un solvant organique inerte, des composés de formule IV

<EMI ID=35.1>

dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, avec des composés de formule V

<EMI ID=36.1>

dans laquelle Y, Z, R3, m et n ont les significations déjà

<EMI ID=37.1>

un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0,

ce qui donne les composés de formule Ia

li <EMI ID=38.1> <EMI ID=39.1>

déjà données, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0, ou

b) on fait réagir, dans un solvant organique inerte,les composés de formule IV avec des composés de formule VI

<EMI ID=40.1>

dans laquelle R3 a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ib

<EMI ID=41.1>

dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

8.- L'application en élevage des dérivés de la pipérazine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre d'additifs alimentaires pour animaux.

9.- Un additif alimentaire pour animaux, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipérazine répondant à la formule I

<EMI ID=42.1>

dans laquelle

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou.hydroxyalkyle inférieurs,

Y signifie un atome d'oxygène ou de soufre, <EMI ID=43.1>

sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle, et

<EMI ID=44.1>

présente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison directe, m signifie 0 ou 1 et n est égal à 0 où signifie un nombre entier de 1 à 4 inclus, n devant signifier 0 lorsque m est égal à 0,

soit X représente un reste -CHOH- et, dans ce cas, Z représente

une liaison directe, m signifie 0 et n est égal SI,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique.

10.- Un additif alimentaire pour animaux, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipérazine répondant à la formule l'a

<EMI ID=45.1>

dans laquelle

<EMI ID=46.1>

alkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs, R3 signifie un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou ramifiés

substitués par deux ou trois atomes d'halogène sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle, Z signifie un atome d'oxygène où de soufre ou une liaison

directe, et

<EMI ID=47.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique.

11.- Un additif alimentaire pour animaux, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipérazine répondant à la formule Ib <EMI ID=48.1> dans laquelle

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieurs,et R3 signifie un groupe alkyle ou alcényle linéaires ou ramifiés

substitués par deux ou trois atomes d'halogène sur un même atome de carbone terminal, ou un groupe adamantyle,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique.

12.- Un additif alimentaire pour animaux, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipérazine choisi parmi la l-méthyl-4-dichloro-

<EMI ID=49.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique,

13.- Un additif alimentaire pour animaux, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1méthyl-4-(3,3,3-trichloro-2-hydroxypropyl)-pipérazine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique.

14.- Un additif alimentaire pour animaux, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-

<EMI ID=50.1>

l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique.

15.- Un additif alimentaire selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de comprimés, de bols, de capsules ou de solutions aqueuses.

16.- Nourriture pour animaux, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des additifs alimentaires spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 15.

17.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.