BE854697A - 9-(3-0-acyl-beta -d-arabinofurannosyl)adenines, 9(2,3-dio-o-acyl b-d-ara-binofurannosyl) adenines et procede pour les preparer - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention concerne de nouveaux composés organiques qui sont d'utiles agents pharmacologiques, de même qu'un procédé pour les préparer. Plus spécialement, elle se

  
 <EMI ID=2.1> 

  
répondant aux formules: 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
où R représente un radical alkanoyle en chaîne droite ou ramifiée de 2 à 4 atomes de carbone. Des exemples de radicaux alkanoyle représentés par R sont les radicaux acétyle, propionyle, butyryle et isobutyryle.

  
Suivant l'invention, les 9-(3-0-acyl-P-D-arabinofuran-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
éther 5-silyliques correspondants des formules:

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
des radicaux alkyle inférieurs ou phényle ou ensemble un radical tétraméthylène, respectivement, avec une quantité équivalente d'un fluorure de tétra(alkyl inférieur) ammonium en présence

  
 <EMI ID=7.1> 

  
qualifie d'inférieurs les radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Par"acide alkanoîque inférieur", il convient d'enten- <EMI ID=8.1> 

  
re du radical silyle dans le composé de départ n'est pas critique, du fait que ce radical est éliminé au cours de la réac'!;ion. Des exemples de tels radicaux convenant aux fins de l'in-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
que inférieur est utilisé pour empêcher la transposition du radical acyle pendant la réaction. Les acides tels que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique conviennent, parmi lesquels l'acide acétique est préféré. La réaction est exécutée avec avantage dans un éther constituant le solvant de réaction. Des solvants convenant à cette fin sont le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-diméthoxyéthane, l'écher diméthylique du diéthylèneglycol et leurs mélanges qui dissolvent le fluorure de tétraalkylammonium utilisé. La température

  
et la durée précises pour la réaction ne sont pas critiques et peuvent être modifiées suivant la nature des réactifs et du solvant. Avantageusement, la température de réaction est d'environ 0 à 50[deg.]C pour une durée de 15 minutes à 10 heures, la durée de réaction augmentant à mesure que la température baisse. Les conditions préférées sont une température de 20

  
 <EMI ID=10.1> 

  
fluorure de tétraalkylammonium nécessaire soit de 1 équivalent par mole d'éther silylique, il est préférable d'en prendre

  
2 à 4 équivalents. L'acide alkanoîque inférieur est de préférence pris en quantité de 1 équivalent.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
(2,3-di-0-acyl-p-D-arabinofu:ùannosy'l)adénines sont des composés chimiques nouveaux qui sont d'utiles agents pharmacologiques,

  
en particulier contre les herpèsvirus.

  
Leur activité comme agents antiviraux peut être mesurée quantitativement au cours d'un essai in vitro suivant la technique de réduction du nombre des plaques aise au point par Dulbecco

  
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la conduite de l'essai, une couche monocellulaire complète est d'abord formée par culture dans un récipient en verre.. Le milieu de culture est alors retiré et le virus est adsorbé sur la couche monocellulaire pendant une durée déterminée. En l'absence d'agent:, antiviral, le virus détruit des régions bien définies de cellules, dites plaques,qui peuvent être observées macroscopiquement par addition de rouge neutre,qui est un colorant vital, au système. Pour apprécier le pouvoir inhibiteur d'un composé déterminé, on ajoute une solution de ce composé au système consistant en le virus et en les cellules et on recouvre le tout d'une couche de gélose:'nutritive contenant du rouge neutre. Après l'incubation, on dénombre les plaques et on compare le nombre des plaques dans le système ccntenant le  composé à examiner au nombre des plaques dans le système témoin 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
tage de réduction du nombre des plaques dans le système con-  tenant ce composé par comparaison avec le témoin.

  
Examinés suivant cette technique de réduction du nombre des plaques dans des fioles en .verre de 120 ml contenant une couche monocellulaire formée par des cellules H. Ep. n[deg.]2, les composés de l'invention induisent une réduction du nombre des pla-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
pris en une concentration de 60 à 70 microgrammes/ml dans de la solution saline équilibrée de Hank à pH 7-8. 

  
Les composés de l'invention ont une relation de struc-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
qu'elle est un agent efficace contre les herpès virus..Ce dernier composé a été mentionné comme .étant plus actif in vitro contre les herpèsvirus que son ester 5 '-benzoïque, tandis que son ester 5' palmitique est inerte au cours du même essai
(Renis et al., J. Med. Chem., 16, 754); et ce composé a de plus été mentionné (Repta et al., J. Pharm. Sci., 64, 392) comme étant médiocrement soluble dans l'eau,tandis que son ester 5'-formique relativement hydrosoluble est instable en milieu aqueux. D'autres esters relativement peu solubles dans l'eau

  
 <EMI ID=17.1> 

  
décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.651.045.

  
Il est donc étonnant que les commposés de l'invention, au contraire des composés connus)aient une bonne activité antivirale et se prêtent à la préparation de nombreuses compositions pharmaceutiques à usage oral, topique ou parentéral du fait qu'ils sont solubles dans l'eau et sont également lipophiles. Les&#65533;composés de l'invention qui sont préférés en raison de leur activité anti-virale, de leur solubilité dans l'eau, et/ou de leur ca-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 a) On ajoute 4,72 ml d'anhydride acétique à une so- <EMI ID=19.1> 

  
On agite la solution à la température ambiante pendant 16 heu-res, on l'additionne de 50 g de glace pilée et on agite le nouveau mélange pendant encore 1 heure. On évapore la solution résultante sous pression réduite à 45[deg.]C,puis on dissout le résidu dans 250 ml de chloroforme . On lave la solution chloroformique tour à tour avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau,puis on la sèche et on l'évapore pour obtenir un mélange de 9-[2,3-di-0-acétyl-5-0-(t-butyldi-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
b) On dissout le mélange des produits obtenu au paragraphe 1 a) dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 1,15 ml d'acide acétique glacial et 15,7 g de fluorure de tétrabutylammonium,puis on laisse reposer le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On fait passer la solution sur une colonne de 5 cm x 10 cm de gel de silice <EMI ID=21.1> 

  
on évapore l'éluat sous pression réduite pour obtenir- comme résidu un mélange des produits recherchés, à savoir la 9-(2,3-di-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
la colonne avec 1.600 ml d'un milita formant gradient linéaire depuis 100% de chloroforme jusqu'à 80% de chloroforme avec

  
20% de méthanol (en volume) en recueillant des fractions de
10 ml dont on vérifie la composition par chromatographie en couche mince sur gel de silice qu'on élue avec un mélange 90:10 en volume de chloroforme et de méthanol. On obtient le même produit à savoir la 9-(2,3-di-0-acétyl-P-D-arabinofurannosyl)adénine par collecte et évaporation des fractions 77 à 96.. Par évaporation des fractions 100 à 110, on obtient l'autre  <EMI ID=23.1> 

  
max
15.000) et un coefficient de partage de 1,18:1 dans le système pentanol:eau.  c) En remplaçant l'anhydride acétique au paragraphe 1 a) par 6,5 ml d'anhydride propionique, on obtient en opérant comme dans les paragraphes a) et b) après isolement <EMI ID=24.1> 

  
d'acide isobutyrique, on obtient la 9-(3-0-isobutyryl-&#65533;-D-arabinofurannosyl)adénine fondant à 198-198,5[deg.]C après cristallisation dans un mélange 5:1 en volume d'acétone et de méthanol et ayant

  
 <EMI ID=25.1> 

  
D-arabinofurannosyl] adénine dans 200 ml de pyridine sèche.- On agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures, puis on y ajoute 100 g de glace pilée et on agite le nouveau mélange pendant encore 1 heure. On évapore la solution résultante sous pression réduite à 45[deg.]C et on dissout le résidu dans 250 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique avec du bicarbonate de sodium aqueux et avec de l'eau,puis on la sèche et on l'évapore. Le produit obtenu comme résidu,à

  
 <EMI ID=26.1> 

  
comme composé de départ pour les opérations du paragraphe 2 b).

  
b) On dissout le produit décrit au paragraphe 2 a) dans 300 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute à la solution 2,3 ml d'acide acétique glacial et 31,3 g de fluorure de tétra- <EMI ID=27.1> 

  
à la température ambiante. On fait passer la solution sur une colonne de 5 cm x 10 cm de gel de silice sec. On élue la colonne avec 1 litre de tétrahydrofuranne, puis on évapore l' éluat sous pression réduite pour obtenir le produit, à savoir la

  
 <EMI ID=28.1>  tion avec 31,3 g de fluorure de tétrabutylammonium dans 200 ml de tétrahydrofuranne et 2,3 ml d'acide acétique glacial, comme

  
 <EMI ID=29.1> 

  
de 2,34'ml de chlorure d'isobutyryle dans 50 ml de pyridine sèche, on obtient par le procédé de l'exemple 2 a) la 9-[5-0-(t-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
adénine donnant par réaction avec 3,7 g de fluorure de tétrabutylammonium dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 0,5 ml d'scide acétique glacial, comme dans l'exemple 2 b),la 9-(2,3-di-0-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Préparation des éthers silyliques de départ

  
Les éthers silyliques non estérifiés de départ ci-dessus sont des composés nouveaux. Ils peuvent être préparés

  
à partir de composés connus par le procédé suivant conduisant

  
à l'éther t-butyldiméthylsilylique.

  
a) On ajoute 18,1 g de t-butylchlorodiméthylsilane à une suspension bien agitée de 26,7 g de 9(P-D-arabinofurannosyl)adénine dans 500 ml de diméthylformamide sec contenant

  
16,3 g d'imidazole. On agite le mélange à l'abri de l'humidité pendant 20 heures à la température ambiante, puis on l' évapore sous pression réduite à 50-60[deg.]C. On dissout le résidu dans
300 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution à l'eau,puis

  
on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. On dissout le sirop résiduel dans 240 ml de chloroforme chaud et on dilue

  
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refroidit pour faire cristalliser la 9-[5-0-(t-butyldiméthylsilyl)-p-D-arabinofurannosyl]adénine qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'hexane,puis qu'on sèche à 80[deg.]C sous pression réduite pour obtenir le composé fondant à 157-158[deg.]C

  
 <EMI ID=33.1> 

  
max b) En opérant comme au paragraphe a) ci-dessus, mais en remplaçant le trialkylchlorosilane par une quantité équiva- <EMI ID=34.1> 

  
adénine, la 9-[5-0-(t-butyldiphénylsilyl)-arabinofurannosyl]adénine, la 9-[5-0-(isopropyltétraméthylènesilyl)-arabinofurannosyl]-adénine et la 9-[5-0-(t-butyltétraméthylènesilyl)-ara-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
furannosyl]adénines ci-dessus conviennent comme composés de dé-   <EMI ID=36.1> 

  
t-butyldiméthylsilylique mentionné.

  
 <EMI ID=37.1> 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
où R représente un radical alkanoyle de 2 à 4 atomes de carbone.

Claims (1)

1. 2 - Composé suivant la revendication l,qui est la <EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>

   où R représente un radical alkanoyle de 2 à 4 atomes de carbone,

   <EMI ID=41.1>

   des radicaux alkyle inférieurs ou phényle ou ensemble un-radical tétraméthylène, respectivement avec une quantité équivalente d'un fluorure de tétra(alkyl inférieur ) ammonium en-présence d'un

   <EMI ID=42.1>

   9 - Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température d'environ 0

   à 50[deg.]C dans un éther organique constituant le solvant.

   10 - Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction avec 2 à 4 équivalents de fluorure de tétraalkylammonium par équivalent d'éther silylique.