BE857762A - Compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires - Google Patents
Compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculairesInfo
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Description
.compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires périphériques chez l'homme. On connaît le PGEl qui est une prostaglandine naturelle . On connaît en outre divers sels et esters d'alcoyles infé- <EMI ID=1.1> également été décrit dans, la demande de brevet Français publiée 2.239.458. <EMI ID=2.1> ses sels et l'amide sont des agents pharmacologiques puissants . En particulier , on sait que le PGE1 est un vasodilatateur puissant. On sait aussi toutefois que les prostaglandines , et notamment le PGE1 , sont facilement inactivées par voie métabolique, en particulier durant la circulation pulmonaire . Ferreira et Vane (Nature 216,868, 1967)ont trouvé que l'activité biologique des prostaglandine El et E2 , bien que stable dans le sang , disparaît presque totalement au cours d'un seul passage par la circulation pulmonaire chez les chiens, les chats et les lapins . Biron (Clin. Res. 16, 112, 1968) a confirmé que plus de 80% des prostaglandines perfusées à travers le poumon sont extraits chez les lapins , les rats, les chats et les chiens. McGiff et col., <EMI ID=3.1> poumon de manière beaucoup trop rapide et on a conclu que ses activités sont limitées essentiellement à la zone comprise entre le lieu d'introduction dans une veine et le site de circulation pulmonaire où les prostaglandines sont rendues inactives. Horton and Jones (Brit. J. Pharmacol. 37, 705, 1969) oit cité les travaux de Ferreira et Vane (voir ci-dessus), montrant que plus de 95% de l'activité de stimulation des muscles lisses de la prostaglandine B2 chez le chat et plus de 95% de l'activité de stimulation des muscles lisses du PGE1 chez le chien sont perdus en un seul passage à travers le poumon , et ces auteurs ont montré que l'on atteignait des pertes de l'activité vasodilatatrice pé- <EMI ID=4.1> vers le foie et le poumon du chat et du chien, qui correspondais* <EMI ID=5.1> conclu que les prostaglandines El, E2 et F2a sont presque totalement inactivées par la circulation pulmonaire du chat, du chien, du rat et du cobaye. Ils ont en outre établi que ces prostaglandines sont rendues inactives dans toutes les concentrations étudiées et ils en ont conclu qu'il y avait un excès d'enzyme pulmonaire disponible , qui métabolisait essentiellement 100% du PGE atteignant le poumon. De même , Samuelsson (Ann.N.Y.Acad. Sci. 180, 138, 1971), en injectant du PGE marqué au tritium dans une veine d'un bras et en retirant le sang de l'autre bras a trouvé qu'au moins 90% de la prostaglandine injectée ont été métabolisés durant le transit à travers le poumon humain en une minute et demie. Au cours d'études à double marquage , on a pu démontré que le poumon humain séparait 97% du PGE2 en 90 secondes , et 99,5-100% en 4,5 minutes (Hamberg and Samuelsson, J.Biol. Chem. 246, 6713, 1971) . En utilisant du PGF2a. comme support , Granstrom (Eur.J.Biochem. 27, 462, 1971) a trouvé que 97% sont séparés en 90 secondes et 99,5% en 3,5 minutes . Ces investigations ont établi que des prostaglandinés E sont converties en métabolite 15-céto en quelques secondes après avoir atteint le poumon , et que les métabolites sont relativement inactifs. De ce fait , jusqu ' à présent , l'administration du PGE1 dans le traitement des maladies vasculaires périphériques humaines s'est uniquement fait par l'administration de la prostaglandine dans une artère menant à une ou plusieurs extrémités affectées . En conséquence-, cette administration intra-artérielle permettait au PGE1 d'exercer son effet thérapeutique à l'endroit des couches vasculaires malades sans passer d'abord par le pou- <EMI ID=6.1> qu'envisagée antérieurement , représente une voie particulièrement incommode et nettement plus traumatique d'administration que d'autres voies parentérales plus routinière et plus couramment utilisées , par exemple ]a voie intraveineuse . C'est ainsi qu'une administration intra-artérielle exige évidemment la supervision continue de médecins spécialisés. Pour ce qui concerne des discussions complètes de la nature et des manifestations cliniques des maladies vasculaires humaines et des méthodes connues de traitement par des prostaglandines en utilisant la voie infra-artérielle , on peut se reporter au brevet Sud-Africain 74/0149 . En outre, l'utilisation parentérale de PGE1, à titre d'agent pharmacologique., à la fois pour des besoins thérapeutiques et des besoins prophylactiques , est déjà connue en pratique. <EMI ID=7.1> breuses publications ont décrit l'utilisation des prostaglandines par la voie intraveineuse et par la voie intra-artérielle ,notam- <EMI ID=8.1> chez les enfants nouveaux-nés , souffrant du syndrome de la "maladie bleue " , Voir. R.B.Elliott, et col., Lancet, 18 janvier,1975, pp. 140-142; P.M.Olley, et col., Circulation, 53: 728 (1976); et <EMI ID=9.1> vasculaires périphériques humaines par une administration à l'or- ganisme , d'une manière non artérielle . En conséquence , dans-un procédé de traitement de maladies vasculaires périphériques des extrémités chez des êtres humains présentant des insuffisances circulatoires dans ces extrémités , on administre à l'organisme le PGE1 sous une forme de dosage pharmaceutique et en une quantité efficace pour diminuer ces insuffisances circulatoires , de manière à obtenir ainsi un au repos. soulagement des douleurs/ou à amener la guérison d'ulcères existant à ces extrémités , l'amélioration suivant la présente invention consistant à prévoir cette administration du PGE1 par une voie non-intraartérielle . Les expressions "maladies vasculaires périphériques", "insuffisances circulatoires " , "extrémités chez les êtres humains ", "forme de dosage pharmaceutique" , "douleurs au repos" <EMI ID=10.1> normalement acceptées en pratique , et en particulier telles que décrites dans le brevet Sud-Africain 74/0149. Toutefois l'expres- <EMI ID=11.1> acceptables en pharmacie , ou de ses esters d'alcoyles inférieurs ou de l'amide , voir , par exemple les sels et les esters de PGE1 décrits dans le brevet aux Etats-Unis d'Amérique n[deg.]3.069.322. <EMI ID=12.1> que antérieure , l'amélioration grâce à laquelle le PGE1 est administré par voie intraveineuse, orale, rectale , buccale, souslinguale , sous-cutanée, vaginale ou encore par d'autres voies connues, non-artérielles, utilisées facilement et de façon com- mode. A titre d'exemple , l'injection intraveineuse est réalisée par. une veine aisément -accessible de l'être humain , que l'on prévoit ordinairement lorsqu'il faut.administrer une substance .par une telle voie intraveineuse . A titre d'exemple, la voie d'injection la plus commode et; de ce fait, tout particulière- <EMI ID=13.1> cipale du bras). Cette voie intraveineuse d'administration présente des avantages importants par rapport à la méthode intra-artérielle précédemment connue d'utilisation du PGE1 dans les maladies vasculaires périphériques . A titre d'exemple, des personnes n'ayant qu'un entraînement médical limité sont capables d'administrer facilement et de façon commode le PGE1 par voie intraveineuse . En outre, on évite la tache chirurgicale plus difficile d'avoir <EMI ID=14.1> voir à y injecter le médicament. De plus, on évite la possibilité d'imbiber les artères. Pour l'administration orale , on peut-utiliser n'importe quelle formulation orale stabilisée traditionnelle , notamment des capsules , des comprimés , etc. Lorsque des formulations orales exigent une stabilité prolongée ou subiront des conditions variables ou mal contrôlées de manipulation et de stockage , des <EMI ID=15.1> surprenante et inattendue pour une voie d'administration qui exige de façon inhérente que le PGE1 traverse les poumons avant d'être transporté aux extrémités malades . En outre, en dépit du passage du PGE1 à travers les poumons avant le,transfert aux extrémités, l'effet thérapeutique résultant est d'une durée surprenante et inattendue.. A titre d'exemple , la diminution ou le soulagement des douleurs au repos après l'administration du PGEl-persiste souvent en plusieurs semaines après la fin du traitement . De plus, l'administration du PG1 suivant l'invention est efficace à des doses extrêmement faibles. A titre d'exemple, on utilise des doses de PGE1 auxquelles on ne note aucunéffet hypotensif ou vasodilatateur sur l'organisme. Le procédé suivant l'invention prévoit en conséquence <EMI ID=16.1> les deux heures. Le PGE1 est administré de la manière tout particulièrement préférable une fois par heure par injection:intraveineuse ou , d'une manière meilleure encore, par une perfusion s'étendant sur environ 10 à 20 minutes. On peut aussi utiliser une perfusion continue . Les doses par voie orale s'administrent 6 à 7 fois par jour, durant les heures de travail. Le traitement par d'autres <EMI ID=17.1> posologie similaire , supposant des doses qui entretiennent des taux équivalents de PGE1 dans le sang. Le traitement est poursuivi pendant 1 à 5 jours, bien qu'une durée de 3 jours suffise ordinairement pour assurer une <EMI ID=18.1> ment devrait se poursuivre jusqu'à ce qu'une amélioration subjective (soulagement des douleurs au repos) et une amélioration ob- <EMI ID=19.1> et guérison des ulcères ) soient bien établies dans l'état du patient. Dans le cas où on observe dès effets sur l'organisme ou des effets secondaires , on abaisse la dose en dessous, du seuil auquel on observe de tels effets à l'organisme ou de tels effets secondaires. L'invention sera plus complètement illustrée encore, par les Exemples suivants , qui ne sont bien entendu nullement limitatifs du cadre de cette invention. Exemple 1 Aux patients suivants, souffrant d'une maladie vascu- <EMI ID=20.1> période de 10 minutes , et ce chaque heure pendant 3 jours. on n'a observé aucun effet sur l'organisme ou effet secondaire. Les résultats sur les extrémités affectées ont été les suivants: <EMI ID=21.1> Après le.traitement , on a noté les effets à longs .termes suivants : (1.)La douleur sévère au repos chez les patients II et VII a disparu totalement et ne recommence pas pendant la période totale d'observation , à savoir respectivement de 5 semaines et d'une semaine (2) En ce qui concerne les ulcères , il y a une dété- <EMI ID=22.1> peau avant le traitement., ont subi une telle, transplantation après le traitement avec le PGE1. Deux de ces transplantations ont été satisfaisantes. Sur les trois patients restants , une guérison bien déterminée s'est produite chez les patients II et VI.. L'effet n'a pas pu être estimé sur le troisième patient . <EMI ID=23.1> tients souffrant.d'une maladie vasculaire périphérique sévère" et ce de la façon suivante. On a commencé l'administration orale de PGE1 en utilisant deux doses de 0,1 mg par patient à des intervàlles d'une heure. Ensuite, on a administré 0,2 mg de PGE1 toutes les 2 heures. Cette dose a été entretenue depuis 8 heures du matin jusqu'à 8 heures du soir , chaque jour, pendant 2 ou 3 jours, suivant l'amélioration notée pour le patient particulier. Ensuite, on a poursuivi ce traitement pendant 3 jours supplémentaire à une dose de 0,2 mg toutes les 4 heures pendante journée , c'est-à-dire depuis 8 heures du matin jusqu' à 8 heures du soir. L'efficacité du traitement a été déterminée par l'effet sur la douleur au repos par des questions posées au patient , l'effet sur la guérison d'ulcères par une observation visuelle , l'effet sur la macrocirculation vers les membres , tel que vérifié par une pléthysmographie sous pulsation digitale et la pression sanguine distale , ainsi que par l'effet sur la microcircu- <EMI ID=24.1> timations sont réalisées avant le début des traitements et après 2 des 3 jours de traitement , l'estimation finale était réalisée une heure avant la dernière administration du médicament durant la journée . Le traitement décrit ci-dessus a donné les résultats suivants. Cas 1: Le patient est une femme de 73 ans présentant depuis 10 ans des ulcères ischémiques du pied droit. Les orteils du pied droit avaient été amputés du fait de gangrène. Pendant les 6. mois précédant le traitement , il y avait des ulcères sur la partie supérieure du pied droit et la douleur au repos dans <EMI ID=25.1> térieur du lit durant la nuit Durant le traitement avec le PGE1 , la douleur de la patiente a été soulagée durant la première journée de traitement. Le degré d'ulcération a diminué après le traitement et des signes de guérison des ulcères sont apparus avec le séchage des bords du tissu présentant l'ulcération. Une semaine après'le début du traitement , deux ulcères de la partie latérale du bas de la jambe étaient guéris complètement et la coloration'-de la totalité du pied semblait amélioré. La macrocirculation et la microcirculation n'étaient pas modifiées durant le traitement. On observait une diarrhée modérée durant le premier jour de traitement , mais pas d'autre.effet secondaire . Cas 2: Le patient était une femme de 70 ans souffrant de diabète mellitus traité par insuline au cours des 25 dernières années. Une maladie vasculaire périphérique avait été diagnostiquée trois ans avant le traitement et , au cours des 6 mois précédant le traitement , la malade avait souffert de douleurs intenses lors du repos nocture. Une amélioration ce cette douleur au repos s'obtenait lorsque la patiente s'asseyait dans son lit , avec les pieds pendants. La partie latérale du bas de la jambe droite montrait un ulcère de 3 à 4 cm et un oedème modéré commençait au moment du traitement. Durant le traitement avec le PGE1, la .douleur au repos se calmait de telle sorte qu' il ne fallait pas prévoir la thérapeutique analgésique normale. <EMI ID=26.1> début du traitement, les douleurs.au repos étaient totalement éliminées. La macrocirculation n'est pas affectée par ce traitemént ..Toutefois, une amélioration marquée-se notait dans la microcirculation dans quatre des cinq orteils de chaque pied. Le premier jour , une diarrhée et une douleur gastro-intestina- <EMI ID=27.1> des jours suivants du traitement, on n'observait aucun effet secondaire. Cas 3:Le patient était une femme âgée de 78 ans , souf- <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1> le début du traitement et , depuis 8 mois avant le traitement, il y avait une douleur au repos et une ulcération des pieds. Avant le commencement du traitement , une douleur intense existait du- rant le repos nocture , exigeant du patient de s'assoir ou de se promener pour arriver à un soulagement . Un traitement avec le ' PGE1 n'influençait pas la douleur au repos . Toutefois, l'oedème ; diminuait et les ulcères commençaient à être moins purulents. Au- cun effet secondaire n'était noté. La macrocirculation et la mi- crocirculation étaient toutes deux inchangées- par le traitement. Cas 4: Le patient était un homme de 65 ans, souf- frant d'une maladie vasculaire périphérique sévère depuis les <EMI ID=30.1> née précédant le traitement, on avait noté une forte claudica- tion de la jambe droite et une douleur importante durant le repos nocturne. Quatre mois avant l'administration orale du PGE1, une administration par voie intraveineuse de PGE1 avait eu pour résultat une rémission de trois mois de ces symptômes . Lors du <EMI ID=31.1> du repos nocturne disparaissait et la claudication était amélio= rée , de sorte que la tolérance à la marche augmentait de 10 à <EMI ID=32.1> circulation restait inchangée durant le traitement.. La micro- circulation dans le cinquième orteil du pied droit était amé- liorée. <EMI ID=33.1> de dosage pharmaceutique , en une quantité efficace pour diminuer les insuffisances circulatoires susdites, de manière à obtenir un soulagement des douleurs au repos ou le début de la guérison d'ulcères existant sur ces extrémités ., ces compositions étant administrées par une voie hon-intraartérielle . - 2. Compositions pharmaceutiques suivant la revendica- tion 1, caractérisées en ce que la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en un sel de PGE1 acceptable en pharmacie.
Claims (1)
- 3. Compositions suivant la revendication 1, caractérisées en ce que la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en une solution saline de celui-ci. <EMI ID=34.1><EMI ID=35.1>6. Compositions suivant la revendication 4, caractérisées-en-ce que-la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en-l'amide de PGE1.7. Compositions suivant l'une quelconque des revendications précédentes , caractérisées en ce que la forme de dosage<EMI ID=36.1>et enrobé d'une pellicule .<EMI ID=37.1>nisme des ces êtres humains le PGE1 en.une forme de dosage pharma-<EMI ID=38.1>circulatoires susdites , de manière à assurer un soulagement des douleurs au repos ou l'amorce de la guérison des ulcères existant sur ces extrémités , ce PGE1 étant administré par une voie nonintraartérielle.9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que les extrémités envisagées sont les extrémités inférieures.<EMI ID=39.1>tions 8 et 9, caractérisé en ce que l'administration à l'organisme se fait par une injection intraveineuse.11 .Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'administration se fait par une perfusion intraveineuse.12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en un sel acceptable en pharmacie de ce PGE1.13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que la forme de dosage pharma- ceutique du PGE1 consiste en une solution saline de ce PGE1.14. Procédé' suivant l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en une solution aqueuse d'un ester d'alcoyle inférieure de ce PGE1.15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé<EMI ID=40.1> tions 8 et .9, caractérisé en ce que l'administration à l'organisme se fait par la voie orale .17. Procédé suivant la'revendication 16, caractérisé en ce.que la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en un sel acceptable en pharmacie de ce PGE1.18. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en l'amide de PGE1.19. Procédé suivant la revendication 16, carattérisé en ce que la forme de dosage pharmaceutique du PGE1 consiste en un ester d'alcoyle inférieur de PGE1.<EMI ID=41.1>que de PGE1.21. Procédé.suivant la revendication 16, caractérisé<EMI ID=42.1>un comprimé contenant ce PGE1 et enrobé par une pellicule appropriée.22. Compositions pharmaceutiques et procédé pour le traitement des maladies vasculaires périphériques , comme décrits ci-dessus , notamment dans les Exemples donnés.
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