Nouveaux dérivés de la 1,2,5-thiadiazole-3-one
à activité antibactérienne et antifongique et procédé de prépration La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,2,5-thiadiazole-3-one à activité antibactérienne et antifongique et un procédé peur leur préparation.
Des dérivés du 1,2,5-thiadiazole sont connus,
<EMI ID=1.1>
n[deg.] 3.763.176 et 3.854.000. Tous ces composés sont cependant substitutés en position 4 par un atome d'halogène.
<EMI ID=2.1>
du 1,2,5-thiadiazole, à savoir la classe des 1,2,5thiàdiazole-3-ones substituées en position 2 et exemptes d'halogène.
Ces nouveaux composés possèdent un large spectre
<EMI ID=3.1>
être employés dans l'agriculture comme produits phytosanitaires pour combattre les tavelures et pour retarder
la pourriture des fruits et légumes. Ces composés conviennent tout particulièrement pour combattre les maladies provoquées par les microorganismes des genres Pseudomonas, Xanthomonas, Erwinia et Corynebacterium.
Les nouveaux composés suivant l'invention sont
des dérivés de la 1,2,5-thiadiazole-3-one substituée en position 2, de la formule de structure générale :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle le symbole R représente un groupe hydro-
<EMI ID=5.1>
Les significations préférées du symbole R sont le radical alcoyle en C12 et le groupe uenzyle.
Les radicaux alcoyle, dont question dans la définition ci-dessus, peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Le symbole R peut par conséquent désigner entre autres un radical, ou groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, pentyle, 1-(2-éthyl)-propyle, hexyle, 1-(2,3-diméthyl)butyle, heptyle, 1-(2-éthyl-4-méthyl)-butyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, 4-tertiobutylphényle, 2,4-diéthyl-phényle, 4-hexyl-phényle, 3-heptyl-phényle, 4-octyl-phényle et 2,4,6-triéthyl-phényle.
Les nouveaux dérivés suivant l'invention peuvent être préparés en faisant réagir un amino-acétamide de la formule II , dans laquelle R possède l'une des significations définies, avec une proportion au moins molaire
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
Cette réaction est effectuée entre environ -10 et +60[deg.]C dans un solvant inerte tel que le diméthyl-
<EMI ID=8.1>
complète après 10 à 18 heures environ.
Le rapport entre les proportions molaires de l'amide R-substitué de la formule II, qui peut être mis en oeuvre sous forme de base libre ou d'un sel, et de l'halogénure
<EMI ID=9.1>
de 1:3 donnant cependant les résultats les plus avantageux.
La réaction terminée, le solvant est évaporé sous
<EMI ID=10.1>
tituée en position 2 par l'un des radicaux ou groupes
R définis ci-dessus, qui sont des composés neutres, sont aisés à extraire d'un milieu acide ou basique.
Le dérivé halogéné de la formule III, formé en
une proportion mineure comme sous-produit lors de la préparation d'un dérivé suivant l'invention de la formule I, peut être séparé par l'une des techniques classiques telles qu'une distillation, une cristallisation fractionnée ou une chromatographie sur colonne.
La préparation des dérivés suivant l'invention est illustrée ci-après à l'aide de quelques exemples non limitatifs de modes opératoires.
Exemple 1
<EMI ID=11.1> de chlorhydrate de N-n-dodécyl-2-amino-acétamide. Comme
le mélange réactionnel s'épaissit progressivement, on ajoute 25 ml de DMF pendant cette addition et une nouvelle portion de 25 ml de DMF après l'addition complète du chlorhydrate. On laisse ensuite revenir le mélange réactionnel à la température ordinaire et poursuit l'agitation pendant 18 heures.
Lè mélange réactionnel est ensuite versé dans 1 1 d'eau et extrait à trois reprises avec 300 ml d'éther.
Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de sodium et évaporés à siccité. Par chromatographie sur gel de silice du résidu solide, on obtient 18,44 g, soit un rendement de 81% du rendement théorique, du composé indique en tête, dont le point de fusion après recristalli-
<EMI ID=12.1>
par une proportion molaire équivalente d'un 2-aminoacétamide de la formule II avec le substituant R approprié.
TABLEAU
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
Les 2-amino-acétamides N-substitués de la formule II, employés comme composés de départ pour la préparation
des dérivés de l'invention, peuvent être préparés par des procédés connus, décrits entre autres par James R. Vaughan, Jr. et Ruth L. Osato in "J. Amer. Chem. Soc.", 74 (1952), page 676, et par Miklos Bodansky et Vincent Du Vigneaud, ibidem, 81 (1959), page 5688.
Le mode opératoire ci-après en fournit un exemple typique
temple 2
<EMI ID=15.1>
Phase A
En ajoutant à la suspension de 209,2 g (1 mole) de N-benzyloxycarbonyl-glycocoUe dans 600 ml de chlorure
<EMI ID=16.1>
'du glycocolle se dissout progressivement. A la solution limpide obtenue, maintenue par refroidissement sur un bain de glace et de sel entre 0 et 3[deg.]C, on ajoute goutte
<EMI ID=17.1> de chloroformiate d'éthyle.
L'agitation à la même température est poursuivie pendant 30 minutes supplémentaires, puis on ajoute goutte
à goutte la solution de 185,4 g (1 mole) de n-dodécyl-amine dans 250 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température inférieure à 10[deg.]C. Après cette addition, on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ordinaire, poursuit l'agitation pendant 20 heures, ajoute
500 ml supplémentaires de chlorure de méthylène, lave à l'eau, avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et une nouvelle fois à l'eau, sèche et évapore à siccité.
Le résidu solide obtenu est mis en suspension dans
1 1 d'éther de pétrole d'une gamme d'ébullition de 30 à
<EMI ID=18.1>
refroidit et filtre. On obtient 228,3 g de N-n-dodécyl-
(2-benzyloxycarbonylamino)-acétamide, dont le point de fusion après recristallisation dans un mélange de benzène
<EMI ID=19.1>
Analyse pour C12H36N203
calculé : C 70,18 ; H 9,64 ; N 7,44 %; trouvé : C 69,76 ; H 9,26 ; N 7,56 %.
Phase B
A la suspension de 10 g de N-n-dodécyl-(2-
<EMI ID=20.1>
méthylique, on ajoute 1 g de palladium à 10% sur charbon
<EMI ID=21.1>
hydrogène. Cette suspension est acidifiée par addition de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et filtrée, puis le filtrat est concentré sous vide jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Les premiers cristaux formés sont redissous par élévation de la température, puis la cristallisation est provoquée par addition d'éther sulfurique. Par filtration, on sépare 5 g de cristaux
<EMI ID=22.1>
D'une façon analogue, on obtient toute la série des nouveaux dérivés, en remplaçant dans la phase A la
<EMI ID=23.1>
aniline, le 1- ou le 2-amino-propane, qui conduisent respectivement aux chlorhydrates du N-benzyl-, du N-méthyl-, du N-phényl-, du N-isopropyl- et du N-n-propyl-2-aminoacétamide.
Les nouveaux composés de l'invention possèdent
un large spectre d'activités antibactériennes et antifongiques. Ils peuvent être utilisés sous forme de solution, dispersion ou émulsion dans un solvant ou diluant n'affectant pas leur activité biologique, ou incorporés à des véhicules solides, tels que le talc, un amidon, l'alumine ou une terre de diatomées. Ils peuvent également servir
à imbiber ou à enrober des-matériaux en fibres naturelles ou synthétiques tels que le papier, le coton, la laine, le nylon, le polypropylène, etc., ou à traiter les matériaux les plus divers tels que le bois, le verre,
les métaux, les carrelages, le caoutchouc, les matières plastiques, le béton, les cuirs,etc.
Les nouveaux composés de l'invention conviennent en outre, seuls ou combinés avec des savon'' et(ou) déter-
<EMI ID=24.1>
ratoire d'un patient devant subir une intervention chirurgicale, ou pour traiter les diverses formes d' acné , en particulier l'acné inflammatoire, dues au Corynebacterium acnes. L'application de ces composés en des proportions de 2500 ppm et plus ne provoque pas la moindre irritation, mais des proportions aussi réduites que 1 à 5 ppm inhibent déjà de façon efficace la croissance des micro-organismes se développant sur la peau.
Les compositions à diluer par de l'eau avant usage
<EMI ID=25.1>
invention permettant d'obtenir après dilution la concentration voulue en principes actifs.
Les composés de l'invention sont également efficaces pour combattre le développement des microbes, champignons et(ou) algues dans les eaux stagnantes telles que les eaux d'étangs et de piscines, ainsi que dans les eaux indus-
<EMI ID=26.1>
autres domaines, et ce en des proportions réduites de 1' ordre de 0,5 à 5 ppm.
Les eaux industrielles employées en circuit fermé, par exemple dans des installations de refroidissement, peuvent être traitées avec les composés de l'invention, éventuellement combinés avec d'autres produits connus à activité antimicrobienne et antifongique. Des concentrations de l'ordre de 1.10 % permettent déjà une inhibition efficace des micro-organismes et algues donnant lieu à
la formation de dépôts et de boues, mais pour obtenir une inhibition certaine des souches plus résistantes de l'un ou l'autre micro-organisme, on emploiera en règle générale
<EMI ID=27.1>
principes actifs peut être réalisée de façon continue ou par intermittence, par exemple pendant 10 à 20 mn toutes les 4 à 8 heures.
Les composés de l'invention permettent d'autre
<EMI ID=28.1>
responsables du rabougrissement ou même du dépérissement t otal de nombreuses sortes de plantes cultivées, telles que le coton, le mais, le soya etc.
Des rendements accrus peuvent être obtenus en utilisant les composés suivant l'invention pour combattre les champignons se développant dans le sol et attaquant les semences, les semis et les racines des jeunes plantes ; ces composés peuvent également servir au traitement des récoltes et des arbres.
<EMI ID=29.1>
vention, peuvent en outre contenir d'autres produits à activité microbicide et fongicide, des insecticides,
des agents tensio-actifs; des agents anti-mousse et d'autres additifs habituellement employés dans le domaine phytosanitaire. Les composés de l'invention peuvent également être mis en oeuvre sous forme de complexes avec des
métaux tels que le cuivre, le calcium, le magnésium et
le fer.
Une forme d'application particulièrement avantageuse pour les composés de l'invention est celle de poudres mouillables, à disperser dans de l'eau, ou de compositions pulvérulentes en fines particules, d'une granulométrie moyenne d'environ 1 à 10 microns, à pulvériser directement sur le sol au moment du semis ou en période de pré-
<EMI ID=30.1>
traitement préliminaire. Comme les dérivés de l'invention sont des composés solides, ils peuvent facilement être mélangés aux diluants solides habituellement employés dans ce domaine, tels que le talc, le kaolin, la silice et les silicates, l'oxyde de magnésium, le carbonate de calcium, du sable fin, de la sciure de bois, une terre à foulon,
de la farine de diatomées, du mica, de la poudre de pierre ponce, etc., les proportions relatives en poids étant
<EMI ID=31.1>
3-one suivant l'invention et de 25 à 99% d'un ou de plusieurs diluants inertes, c'est-à-dire n'influençant pas défavorablement l'activité biologique des principes actifs.
Les quantités d'application sont généralement choisies de manière à réaliser dans le sol une concentration en principes actifs de l'ordre de 10 Ci 25 ppm. Après l'application, le sol est avantageusement travaillé de façon à faire pénétrer les principes actifs sur une profondeur de plusieurs cm.
Le traitement des semences se fait généralement avec des concentrations de 550 à 600 ppm.
Pour la préparation de poudres mouillables, on ajoute aux mélanges solides ci-dessus 0,1 à 5% d'un mouillant usuel, tel qu'un sel de métal alcalin ou d'amine d'un acide, d'un alcool ou d'une huile sulfatée ou sul-
<EMI ID=32.1>
d'amine grasse à longue chaîne, un phénol partiel, un ester partiel d'acide gras d'un polyol, etc. Certains de ces produits peuvent être utilisés pour la préparation
de concentrés de polyamines aisés à dissoudre, à disperser ou à émulsionner dans un solvant organique approprié.
Avec des concentrations de l'ordre de 5 à 200 ppm, les dérivés de l'invention permettent de combattre efficacement la plupart des maladies d'origine microbienne et(ou) fongique des arbres, donnant des fruits à noyaux
(pommiers, poiriers, cerisiers, etc.), et de leurs fruits, des arbres à noix et des légumes tels que les haricots, les tomates, les pommes de terre, etc:
Comme les dérives de l'invention sont en majeure partie insolubles dans l'eau, la préparation de suspensions ou d'émulsions aqueuses est facilitée en incorporant aux mélanges solides de principes actifs et de diluant,
dont question plus haut, un mouillant, ainsi qu'un dispersant tensio-actif et le cas échéant un agent favorisant l'adhérence des principes actifs aux surfaces
à protéger. Les agents tensio-actifs non ioniques sont
<EMI ID=33.1>
vention.
REVENDICATIONS
<EMI ID=34.1>
formule générale
<EMI ID=35.1>
dans laquelle le symbole R représente un radical alcoyle
<EMI ID=36.1>
New derivatives of 1,2,5-thiadiazol-3-one
The present invention relates to novel 1,2,5-thiadiazol-3-one derivatives with antibacterial and antifungal activity and to a process for their preparation.
1,2,5-thiadiazole derivatives are known,
<EMI ID = 1.1>
n [deg.] 3,763,176 and 3,854,000. All these compounds are however substituted in position 4 by a halogen atom.
<EMI ID = 2.1>
1,2,5-thiadiazole, namely the class of 1,2,5thiàdiazole-3-ones substituted in position 2 and free of halogen.
These new compounds have a broad spectrum
<EMI ID = 3.1>
be used in agriculture as phytosanitary products to combat scab and to delay
rotting of fruits and vegetables. These compounds are particularly suitable for combating diseases caused by microorganisms of the genera Pseudomonas, Xanthomonas, Erwinia and Corynebacterium.
The new compounds according to the invention are
derivatives of 1,2,5-thiadiazol-3-one substituted in position 2, of the general structural formula:
<EMI ID = 4.1>
in which the symbol R represents a hydro- group
<EMI ID = 5.1>
The preferred meanings of the symbol R are the C12 alkyl radical and the uenzyl group.
The alkyl radicals, referred to in the definition above, can be straight chain or branched. The symbol R can therefore denote, inter alia, a radical or group methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, 1- (2-ethyl) -propyl, hexyl, 1- (2,3 -dimethyl) butyl, heptyl, 1- (2-ethyl-4-methyl) -butyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, hexadecyl, 4-tert-butylphenyl, 2,4-diethyl-phenyl, 4-hexyl-phenyl, 3 -heptyl-phenyl, 4-octyl-phenyl and 2,4,6-triethyl-phenyl.
The new derivatives according to the invention can be prepared by reacting an aminoacetamide of formula II, in which R has one of the defined meanings, with at least a molar proportion
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
This reaction is carried out between about -10 and +60 [deg.] C in an inert solvent such as dimethyl-
<EMI ID = 8.1>
complete after approximately 10 to 18 hours.
The ratio between the molar proportions of the R-substituted amide of formula II, which can be used in the form of the free base or of a salt, and of the halide
<EMI ID = 9.1>
of 1: 3, however, giving the most advantageous results.
When the reaction is complete, the solvent is evaporated off under
<EMI ID = 10.1>
tituated in position 2 by one of the radicals or groups
R defined above, which are neutral compounds, are easy to extract from an acidic or basic medium.
The halogenated derivative of formula III, formed in
a minor proportion as a by-product in the preparation of a derivative according to the invention of formula I, can be separated by one of the conventional techniques such as distillation, fractional crystallization or column chromatography.
The preparation of the derivatives according to the invention is illustrated below with the aid of a few non-limiting examples of procedures.
Example 1
<EMI ID = 11.1> of N-n-dodecyl-2-amino-acetamide hydrochloride. As
the reaction mixture gradually thickens, 25 ml of DMF are added during this addition and a further 25 ml portion of DMF after the complete addition of the hydrochloride. The reaction mixture is then allowed to return to room temperature and stirring continued for 18 hours.
The reaction mixture is then poured into 1 l of water and extracted three times with 300 ml of ether.
The combined ethereal extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. By chromatography on silica gel of the solid residue, 18.44 g is obtained, i.e. a yield of 81% of the theoretical yield, of the compound indicated at the top, the melting point of which after recrystallization.
<EMI ID = 12.1>
by an equivalent molar proportion of a 2-aminoacetamide of formula II with the appropriate R substituent.
BOARD
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
N-substituted 2-amino-acetamides of formula II, used as starting compounds for the preparation
derivatives of the invention can be prepared by known methods, described inter alia by James R. Vaughan, Jr. and Ruth L. Osato in "J. Amer. Chem. Soc.", 74 (1952), page 676 , and by Miklos Bodansky and Vincent Du Vigneaud, ibidem, 81 (1959), page 5688.
The procedure below provides a typical example.
temple 2
<EMI ID = 15.1>
Phase A
By adding to the suspension 209.2 g (1 mole) of N-benzyloxycarbonyl-glycocoUe in 600 ml of chloride
<EMI ID = 16.1>
'glycocolle gradually dissolves. To the clear solution obtained, maintained by cooling on an ice bath and salt between 0 and 3 [deg.] C, is added dropwise.
Ethyl chloroformate <EMI ID = 17.1>.
Stirring at the same temperature is continued for a further 30 minutes, then added dropwise.
the solution of 185.4 g (1 mole) of n-dodecyl-amine in 250 ml of methylene chloride, keeping the temperature below 10 [deg.] C, dropwise. After this addition, the reaction mixture is allowed to return to room temperature, stirring continued for 20 hours, added
500 ml more of methylene chloride, washed with water, with a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and again with water, dry and evaporate to dryness.
The solid residue obtained is suspended in
1 1 petroleum ether with a boiling range of 30 to
<EMI ID = 18.1>
cools and filters. 228.3 g of N-n-dodecyl-
(2-benzyloxycarbonylamino) -acetamide, the melting point of which after recrystallization from a mixture of benzene
<EMI ID = 19.1>
Analysis for C12H36N203
calculated: C 70.18; H 9.64; N 7.44%; found: C 69.76; H 9.26; N 7.56%.
Phase B
A suspension of 10 g of N-n-dodecyl- (2-
<EMI ID = 20.1>
methyl, 1 g of 10% palladium on charcoal is added
<EMI ID = 21.1>
hydrogen. This suspension is acidified by adding 3 ml of concentrated hydrochloric acid and filtered, then the filtrate is concentrated in vacuo until crystallization begins. The first crystals formed are redissolved by raising the temperature, then crystallization is caused by the addition of sulfuric ether. By filtration, 5 g of crystals are separated.
<EMI ID = 22.1>
In a similar way, we obtain the whole series of new derivatives, by replacing in phase A the
<EMI ID = 23.1>
aniline, 1- or 2-amino-propane, which respectively lead to hydrochlorides of N-benzyl-, N-methyl-, N-phenyl-, N-isopropyl- and Nn-propyl-2-aminoacetamide .
The new compounds of the invention have
a wide spectrum of antibacterial and antifungal activities. They can be used in the form of a solution, dispersion or emulsion in a solvent or diluent which does not affect their biological activity, or incorporated into solid vehicles, such as talc, a starch, alumina or a diatomaceous earth. They can also be used
to impregnate or coat materials in natural or synthetic fibers such as paper, cotton, wool, nylon, polypropylene, etc., or to treat the most diverse materials such as wood, glass,
metals, tiles, rubber, plastics, concrete, leather, etc.
The new compounds of the invention are also suitable, alone or in combination with soaps '' and (or) deter-
<EMI ID = 24.1>
treatment of a patient undergoing surgery, or for treating various forms of acne, in particular inflammatory acne, caused by Corynebacterium acnes. Application of these compounds in amounts of 2500 ppm and above does not cause any irritation, but proportions as small as 1 to 5 ppm already effectively inhibit the growth of microorganisms developing on the skin.
Compositions to be diluted with water before use
<EMI ID = 25.1>
invention making it possible to obtain, after dilution, the desired concentration of active ingredients.
The compounds of the invention are also effective in combating the growth of microbes, fungi and (or) algae in stagnant waters such as the waters of ponds and swimming pools, as well as in industrial waters.
<EMI ID = 26.1>
other areas, and in reduced proportions of the order of 0.5 to 5 ppm.
Industrial water used in a closed circuit, for example in cooling installations, can be treated with the compounds of the invention, optionally combined with other known products with antimicrobial and antifungal activity. Concentrations of the order of 1.10% already allow effective inhibition of microorganisms and algae giving rise to
the formation of deposits and sludge, but in order to obtain a certain inhibition of the more resistant strains of one or the other micro-organism, one will generally use
<EMI ID = 27.1>
active ingredients can be carried out continuously or intermittently, for example for 10 to 20 minutes every 4 to 8 hours.
The compounds of the invention allow other
<EMI ID = 28.1>
responsible for stunting or even total dieback of many kinds of cultivated plants, such as cotton, corn, soybeans etc.
Increased yields can be obtained by using the compounds according to the invention to combat the fungi which develop in the soil and attack the seeds, seedlings and roots of young plants; these compounds can also be used in the treatment of crops and trees.
<EMI ID = 29.1>
vention, may also contain other products with microbicidal and fungicidal activity, insecticides,
surfactants; anti-foam agents and other additives usually used in the phytosanitary field. The compounds of the invention can also be used in the form of complexes with
metals such as copper, calcium, magnesium and
the iron.
A particularly advantageous form of application for the compounds of the invention is that of wettable powders, to be dispersed in water, or of pulverulent compositions in fine particles, with an average particle size of about 1 to 10 microns, to spray directly on the soil at the time of sowing or in the pre-
<EMI ID = 30.1>
preliminary treatment. As the derivatives of the invention are solid compounds, they can easily be mixed with the solid diluents usually employed in this field, such as talc, kaolin, silica and silicates, magnesium oxide, calcium carbonate , fine sand, sawdust, fuller's earth,
diatomaceous meal, mica, pumice powder, etc., the relative proportions by weight being
<EMI ID = 31.1>
3-one according to the invention and from 25 to 99% of one or more inert diluents, that is to say not adversely influencing the biological activity of the active principles.
The amounts of application are generally chosen so as to achieve a concentration of active ingredients in the soil of the order of 10 Ci 25 ppm. After application, the soil is advantageously worked so as to make the active ingredients penetrate to a depth of several cm.
Seed treatment is generally done with concentrations of 550 to 600 ppm.
For the preparation of wettable powders, to the above solid mixtures is added 0.1 to 5% of a usual wetting agent, such as an alkali metal or amine salt of an acid, an alcohol or an acid. 'a sulphated or sul-
<EMI ID = 32.1>
a long chain fatty amine, a partial phenol, a partial fatty acid ester of a polyol, etc. Some of these products can be used for the preparation
polyamine concentrates which are easy to dissolve, disperse or emulsify in a suitable organic solvent.
With concentrations of the order of 5 to 200 ppm, the derivatives of the invention make it possible to fight effectively most diseases of microbial and (or) fungal origin in trees, giving stone fruits.
(apple, pear, cherry, etc.), and their fruits, nut trees and vegetables such as beans, tomatoes, potatoes, etc:
As the derivatives of the invention are for the most part insoluble in water, the preparation of aqueous suspensions or emulsions is facilitated by incorporating into the solid mixtures of active ingredients and diluent,
of which mentioned above, a wetting agent, as well as a surfactant dispersant and, where appropriate, an agent promoting the adhesion of the active principles to surfaces
to protect. Nonionic surfactants are
<EMI ID = 33.1>
vention.
CLAIMS
<EMI ID = 34.1>
general formula
<EMI ID = 35.1>
in which the symbol R represents an alkyl radical
<EMI ID = 36.1>