BE860115R - Composes antimicrobiens a base de biscarbamylguanidinoazaalkane - Google Patents

Composes antimicrobiens a base de biscarbamylguanidinoazaalkane

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BE860115R
BE860115R BE182062A BE182062A BE860115R BE 860115 R BE860115 R BE 860115R BE 182062 A BE182062 A BE 182062A BE 182062 A BE182062 A BE 182062A BE 860115 R BE860115 R BE 860115R
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emi
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
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Description


  Composés antimicrobiens à base de bis-carbamylguanidinoazaalkane La présente invention concerne des procédés de pré-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
de bis (amidino-urêes) utilisant comme intermédiaires des isothiobiurets.

  
La demande de brevet principal a pour objet des

  
composés antimicrobiens, et notamment des composés bis (carbamylguanidines), ainsi que le procédé de préparation desdits composés. Un mode de mise en oeuvre de ce procédé consiste à faire réagir un alkyl-isothiobiuret avec un composé contenant deux groupes amino aliphatiques. 

  
La présente demande de brevet* . d'addition a justement pour objet une variante particulièrement avantageuse de mise en oeuvre de ce procédé.

  
Des amidino-urées substituées, c'est-à-dire des composés répondant à la formule : 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle Z est un groupe aliphatique, alicyclique ou aromatique, et R est l'hydrogène ou un groupe aliphatique,ont été préparées de diverses manières : On peut, par exemple, préparer ces composés en faisant réagir des isocyanates de formule :
Z-N=C=O avec des guanidines substituées de formule : 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans des conditions bien connues des spécialistes. Ce procédé

  
est décrit dans Curd, F.H.S. ; Davey, D.G. ; et Richardson, D.N.; J. Chem.Soc. 1949, 1732-1738.

  
Un procédé de ce type dans le cas où R = H, est

  
décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n[deg.] 3 539 616 délivré le 10 Novembre 1970 à Walls. Des amidino-urées monosubstituées répondant à la formule :
 <EMI ID=4.1> 
  <EMI ID=5.1> 

  
la façon décrite dans le brevet britannique n[deg.] 1 194 835.Curd, F.H.S. ; Davey, D.G. Richardson, D.N. ; et Ashworth R. de B.,

  
J. Chem. Soc. 1949, 1739-1745, décrivent la réaction du l-(p-chloro-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
solvant ou dans du méthanol et la réaction du 1-(p-chlorophényl)-4méthyl-4-isothiobiuret avec de la méthylamine dans du méthanol. Ils ne décrivent pas de réactions d'isothiobiurets ni de réactions

  
 <EMI ID=7.1> 

  
pas envisagé la synthèse de bis (amidino-urées) à partir de diamines aliphatiques, cet ouvrage ne mentionne pas les problèmes soulevés par la synthèse de bis (amidino-urées) ni les propriétés déterminantes du solvant.

  
En conséquence il n'existe pas dans la littérature d'ouvrage qui décrivent les difficultés soulevées par la synthèse de bis
(amidino-urées ) répondant à la formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle Z est un groupe aliphatique ou alicyclique et Y est un radical divalent aliphatique, alicylique ou hétérocyclique ou une combinaison de ceux-ci.

  
Si les réactifs et les solvants utilisés dans la synthèse  ces bis (amidino-urées) ne sont pas choisis avec soin, la réaction peut se dérouler très lentement ou ne pas se produire et il peut être difficile d'isoler le produit souhaité.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
un procédé de synthèse de ces bis (amidino-urées) avec un rendement satisfaisant. Elle a également pour but de synthétiser ces bis
(amidino-urées) par un procédé permettant de les séparer et de 

  
les purifier facilement. Elle a enfin pour but de fournir un  procédé particulièrement adapté à la synthèse de bis (amidino-urées) répondant à la formule :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle Z est un groupe aliphatique ou alicyclique et Y est  un radical organique divalent choisi parmi : 

  
1) des radicaux aliphatiques divalents à chaîne droite ou ramifiée,

  
2) des radicaux divalents alicyliques et hétérocycliques non 

  
aromatiques,  SRa 593 US.HM  <EMI ID=11.1> 

  
hétérocycliques à chaînes latérales, et 

  
4) des combinaisons des radicaux ci-dessus liés directement ou 

  
par l'intermédiaire d'atomes hétéro choisis parmi l'azote,  l'oxygène ou le soufre  et R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. 

  
L'invention consiste à préparer des bis (amidino-urées)  répondant à la formule : 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
dans laquelle Z est un groupe aliphatique ou alicyclique, en  faisant réagir un isothiobiuret répondant à la formule : 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
if  dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus et R' est un groupe 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
laquelle Y-est un radical organique divalent choisi parmi : 

  
1) des radicaux aliphatiques divalents à chaîne droite ou

  
ramifiée,

  
2) des radicaux divalents alicycliques et hétérocycliques non

  
aromatiques,

  
3) des radicaux divalents aromatiques carbocycliques et hétérocycliques à chaînes latérales, et

  
4) d-as combinaisons des radicaux ci-dessus liés directement ou

  
par l'intermédiaire d'atomes hétéro choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,

  
R représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur et RHNreprésente un groupe amino aliphatique. Le terme de "groupe amino aliphatique" désigne un groupe.amino lié à un atome de carbone saturé et ayant au moins un atome d'hydrogène remplaçable. En conséquence, on peut utiliser dans le procédé de l'invention, des aminés secondaires aliphatiques et alicycliques ainsi que des composés aromatiques ou hétérocycliques ayant des groupes amino aliphatiques dans les chaînes latérales.

  
Le solvant de la réaction peut être n'importe quel solvant organique inerte.bien que, lorsqu'on fait réagir l'isothiobiuret sous une forme du type de son sel d'addition aux acides, le solvant préféré soit un solvant hydroxylé polaire organique.

  
 <EMI ID=15.1>  Le procédé peut s'effectuer à une température comprise

  
 <EMI ID=16.1> 

  
Un mode de réalisation préféré de l'invention consiste à

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
dans laquelle Z, Y et R sont tels que définis ci-dessus, en faisant réagir un sel d'addition aux acides d'isothiobiuret répondant à la formule :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
dans laquelle Z est un groupe aliphatique ou alicyclique, R' est un groupe alkyle inférieur (C1-C4) et A est l'anion d'un acide, avec

  
un composé de formule RHN-Y-NHR dans laquelle Y est un radical

  
choisi parmi : 

  
1) des radicaux divalents aliphatiques à chaîne droite et ramifiée,

  
2) des radicaux divalents alicycliques et hétérocycliques non 

  
aromatiques, 

  
3) des radicaux divalents aromatiques, carbocycliques ou 

  
hétérocycliques, et 

  
4) des combinaisons des radicaux ci-dessus' liés directement ou 

  
par l'intermédiaire d'atomes hétéro choisis parmi l'azote,l'oxygène  et le soufre.  R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et RHN-  représente un groupe amino aliphatique. 

  
L'utilisation du ..solvant adéquat est déterminante pour  l'obtention des avantages du procédé préféré. Le solvant doit être  un solvant hydroxylé polaire organique. Dans ce mémoire, le terme de  solvant polaire" désigne un solvant ayant une constante diélec-  trique supérieure à 15. Ces solvants comprennent le méthanol,  l'êthànol, le 1-propanol, le 2-propanol, le 1-butanol, le 2-méthyl-  1-propanol et le 2-butanol.

  
On préfère en particulier que ce solvant hydroxylé polaire  organique ait une constante diélectrique supérieure à 18. Ces ' solvants pourront être le méthanol, l'éthanol, le 1-propanol et l'alcool isopropylique.

  
Le procédé préféré peut s'effectuer à des températures

  
 <EMI ID=20.1>  

  
 <EMI ID=21.1>  de l'invention peuvent être des groupes hydrocarbonés à chaîne 

  
droites ou ramifiées, des noyaux carbocycliques saturés, ou

  
l'un quelconque de ces squelettes carbonés contenant des substituants qui ne sont pas incompatibles avec le groupe isothiobiuret. Ainsi,

  
on citera comme groupes Z représentatifs, les groupes méthyle,

  
éthyle, propyle, hexyle, octyle, décyle, 2-éthylhexyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclohexane-méthyle, cyclohexaneéthyle, 6-hydroxyhexyle,:
6-chlorohexyle, propoxypropyle,.-etc... 

  
Comme groupes Y dans les diamines aliphatiques répondant  à la formule : RHN-Y-NHR

  
utilisées dans le procédé de l'invention, on citera des radicaux  aliphatiques divalents à chaînes droites et ramifiées, tels que les 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
2-éthyl-1,6-hexanediyle, 2,4-diméthyle-1,6-hexanediyle, etc... , des radicaux divalents alicycliques et hétérocycliques non aromatiques  tels que les radicaux 1,4-cyclohexanediyle, 3,5-pipéridinediyle,  2-cyclohexène-l,4-diyle, etc.. des radicaux aromatiques divalents carboxycliques et hétérocycliques à chaînes latérales tels que les

  
 <EMI ID=23.1> 

  
2,5-pyridinebis (2,1-éthanediyle), etc.. et des combinaisons des radicaux ci-dessus liés directement ou par l'intermédiaire d'atomes hétéro choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, telles

  
que les radicaux 1,4-cyclohexanebis(2,1-éthanediyle), 2,5- pipéridine bis (2,1-éthanediyle), 1,4-pipérazinebis (2,1-éthanediyle); 1,4-pipêrazinebis (3,1-propanediyle), 3-méthyl -3-aza-1,5-pentanediyle

  
 <EMI ID=24.1> 

  
thiobis (3,1-propanediyle),etc.. Les groupes aminos de ces composés doivent être les groupes aminos définis ci-dessus.

  
Les groupes Y peuvent également contenir en général n'importe quel groupe fonctionnel qui soit compatible avec l'isothiobiuret c'est-à-dire qui ne réagisse pas lui-même avec l'isothiobiuret dans les conditions de la réaction.

  
Comme groupes fonctionnels particulièrement adaptés, on citera des groupes aminos tertiaires, des groupes aminos secondaires dans certaines conditions, des groupes alcools, des groupes éthers, des groupes thioéthers et des groupes carbonyles. 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Comme groupes alkyles inférieurs utilisables comme

  
radicaux R et R' dans les composés de l'invention, on citera les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle etc.

  
On préfère effectuer la réaction entre le sel d'addition aux acides de l'isothiobiuret et le composé contenant des groupes aminos aliphatiques, en dissolvant ou en suspendant les réactifs dans du méthanol, de l'éthanol, ou du 2-propanol entre 20[deg.]C et
85[deg.]C. Le solvant préféré est le mêthanol. La réaction s'achève généralement au bout d'un temps allant de quelques heures à plusieurs jours. On peut ensuite isoler le produit par des techniques bien connues des spécialistes.

  
Comme le procédé préféré s'effectue en utilisant le 4-alkyl-4-isothiobiuret substitué en position 1 sous forme d'un

  
sel d'addition aux acides, on obtient le sel d'addition aux acides de l'amidino-urée correspondant. L'utilisation de la forme saline

  
de l'isothiobiuret permet une réaction plus rapide et d'isoler plus facilement les sels des.amidino-urées que les formes de base libre.

  
On peut préparer les 4-alkyl-4-isothiobiurets substitués

  
en position 1 et leurs sels utilisés dans le procédé de l'invention par n'importe quel procédé connu dans la technique. Un procédé préféré consiste à faire réagir un isocyanate de formule :

  
Z-N=C=O avec une S-alkylisothiourée-de préférence la S-mêthyliso-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
solvants utilisables dans cette réaction, on citera l'eau et des solvants organiques miscibles à l'eau, tels que des alcools en

  
 <EMI ID=27.1> 

  
mélangés à de l'eau.

  
On peut également préparer les 4-alkyl-4-isothiobiurets substitués en position 1 par d'autres procédés, et notamment par alkylation de thiobiurets, de la façon décrite par exemple dans Birthwell, S. ; Curd, F.H.S.; Hendry, J.A. ; et Rose, F.L., J.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Soc. 51 2220 (1929).

  
Les sels d'isothiobiuret utilisés dans le procédé

  
préféré de l'invention contiennent un équivalent d'acide. C'est-àdire qu'on utilise une mole d'un acide monobasique, 1/2 mole d'un acide dibasique, etc... par mole d'isothiobiuret. Comme le savent bien les spécialistes, étant donné que les isothiobiurets sont des bases relativement faibles, il est nécessaire d'utiliser un acide relativement fort pour préparer les sels d'addition aux acides.

  
 <EMI ID=29.1>
BE182062A 1976-10-26 1977-10-26 Composes antimicrobiens a base de biscarbamylguanidinoazaalkane BE860115R (fr)

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