BE869191A

BE869191A - Nouvelles imidazo-isoquinoleine-diones, procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que medicaments

Info

Publication number: BE869191A
Application number: BE189437A
Authority: BE
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1977-07-21
Filing date: 1978-07-20
Publication date: 1979-01-22

Description


  Nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones, procédés pour leur préparation

  
et leur utilisation en tant que médicaments.

  
L'invention a pour objet de nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones de formule générale : 

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=2.1> 

  
par un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle mono- ou di-substitué par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, méthoxy, méthylmercapto, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle et/ou benzyloxy, les substituants pouvant être identiques ou différents, et

  
A représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=4.1> 

  
R3 représente un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué

  
par un groupe diméthoxyphényle, ou bien

  
R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote intermédiaire

  
un groupe pipéridino, morpholino ou pipérazino, le groupe pipérazino étant substitué en position 4 par un groupe alcoyle inférieur et

  
 <EMI ID=5.1> 

  
leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques, les médicaments renfermant ces composés et des procédés pour leur préparation.

  
Les composés de formule générale I susindiquée présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, à côté d'activités anxioly tiques, en particulier des activités cardiovasculaires. Ainsi les composés de formule générale I dans lesquels A représente un atome d'hydrogène présentent en particulier des activités cardiotoniques, hypotensives et inhibitrices de l'agrégation plaquettaire, et les composés de formule générale I dans lesquels A représente le groupe

  

 <EMI ID=6.1> 


  
présentent en particulier des activités anti-arythmiques. En outre les composés de formule générale I dans les-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
intermédiaires dans la préparation d'imidazo-isoquinoléine-diones substituées en position 5 par un radical aminoalcoyle.

  
Par l'expression "groupe alcoyle inférieur" utilisée à

  
 <EMI ID=8.1> 

  
culier comprendre un groupe alcoyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone et par l'expression "atome d'halogène" utilisée dans la défini-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
fluor, de chlore ou de brome.

  
Parmi les significations mentionnées dans le cas de la

  
 <EMI ID=10.1> 

  
lier la signification du groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, benzyle, 1-phényléthyle, 1-phénylpropyle&#65533; 2-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 3-phénylpropyle, 3-phényl-2-propyle, phényle, méthoxyphényle, diméthoxyphényle, chlorophényle, dichlorophényle, fluorophényle, difluorophényle, hydroxyphényle, dihydroxyphényle, bromophényle, dibromophényle, chlorobromophényle, méthylmercaptophényle, bisméthylmercaptophényle, méthylsulfinylphényle, bisméthylsulfinylphényle,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
méthoxy-méthylmercaptophényle, méthoxy-méthylsulfinylphényle, méthoxyméthylsulfonylphényle, méthoxy-benzyloxyphényle, méthoxy-chlorophényle, méthoxy-fluorophényle, méthoxy-bromophényle, méthylmercaptométhylsulfinylphényle, méthylmercapto-méthylsulfonylphényle, méthylmercaptobenzyloxyphényle, méthylmercapto-chlorophényle, méthyl-

  
 <EMI ID=12.1> 

  
sulfinylchlorophényle, méthylsulfinyl-bromophényle, méthylsulfinyl-benzyloxyphényle, méthylsulfonyl-chlorophényle, méthylsulfonylbromophényle ou méthylsulfonyl-bromophényle,

  
pour R2 la signification atome d'hydrogène ou celle du groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle et

  
pour R3 la signification du groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, diméthoxybenzyle, l-(diméthoxyphényl)-éthyle, 2-(diméthoxyphényl)-éthyle, 3-diméthoxyphényl)-propyle ou 3-(diméthoxyphényl)-2-propyle et

  
pour R2 et R3 ensemble avec l'atome d'azote, la signification du groupe pipéridino, morpholino, N-méthyl-pipérazino, N-éthylpipérazino, N-propyl-pipérazino ou N-isopropyl-pipérazino.

  
Des composés particulièrement préférés de formule générale I sont cependant ceux dans lesquels :

  
 <EMI ID=13.1> 

  
2-phényléthyle, cyclopropyle, cyclohexyle, 4-chlorophényle, 2-méthoxy-5-méthylsulfinyl-phényle ou 2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-phényle ou le groupe phényle qui peut être mono- ou disubstitué en position 2 et/ou 4 par des groupes méthoxy, hydroxy, méthylmercapto, méthylsulfinyle et/ou méthylsulfonyle, et

  
A représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=15.1> 

  
propyle,

  
R3 représente le groupe méthyle, éthyle, propyle ou 2-(3,4-di-

  
méthoxyphényl)-éthyle ou

  
R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote intermédiaire

  
le groupe pipéridino, morpholino ou N-méthyl-pipérazino, et

  
n représente le nombre 2 ou 3. 

  
Selon l'invention, on prépare les composés de formule générale I selon les procédés suivants :
a) Réaction d'un acide dicartoxylique de formule générale
 <EMI ID=16.1> 
 dans laquelle :

  
 <EMI ID=17.1> 

  
ou bien de ses dérivés comme ses anhydrides, ses esters, ses amides, ses imides ou ses halogénures, avec une amine de formule générale

  

 <EMI ID=18.1> 


  
dans laquelle

  
A est défini comme précédemment.

  
La réaction est, selon le dérivé d'acide dicarboxylique de formule générale II utilisé, effectuée à des températures comprises entre 50 et 250[deg.]C, éventuellement dans un solvant tel que la tétraline ou l'éthylène glycol, de préférence cependant à l'état fondu. Si on utilise un acide carboxylique de formule générale II, la réaction est effectuée de préférence à la température d'ébullition de l'éthylèneglycol. La réaction peut cependant être effectuée également avec le sel d'ammonium correspondant, d'un acide carboxylique de formule générale II ou avec l'amide correspondant, à des températures élevées, éventuellement en présence d'un agent éliminant l'eau comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'oxychlorure de phosphore. 

  
b) Pour préparer des composés de formule générale I dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène :

  
réaction d'une isoquinoléine-dione de formule générale :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ou de l'un de ses sels alcalins, avec une amine de formule générale

  

 <EMI ID=21.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Z représente un groupe éliminable comme un atome de chlore, de

  
brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy comme le groupe p-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
dans un solvant, par exemple dans le diméthylsulf oxyde ou le diméthylformamide, en présence d'une base alcaline comme l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le carbonate de potassium ou le tert.-butylate de potassium et à des températures comprises entre 0 et 200[deg.]C, de préférence cependant à des températures comprises entre 20 et 160[deg.]C. La réaction peut cependant être également effectuée en l'absence de solvant.

  
c) Pour préparer des composés de formule générale I dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène :

  
réaction d'une isoquinoléine-dione de formule générale 
 <EMI ID=24.1> 
 dans laquelle :

  
 <EMI ID=25.1> 

  
Z représente un groupe éliminable tel qu'un atome de chlore, de

  
brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy comme le groupe p-toluènesulfonyloxy,

  
avec une amine de formule générale

  

 <EMI ID=26.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=27.1> 

  
La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant comme le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide ou la tétraline, éventuellement en présence d'une base minérale comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, d'une base organique tertiaire comme la triéthylamine, la pyridine ou

  
la collidine ou d'un excès de l'amine de formule générale VII utilisée, à des températures comprises entre 50 et 200[deg.]C, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, par exemple à 100-160[deg.]C. Une base organique tertiaire et/ou un excès de l'amine de formule générale VII utilisée peuvent alors servir en même temps de solvant. La réaction peut cependant être également effectuée en l'absence de solvant.

  
d) Pour préparer des composés de formule générale I, dans lesquels A représente un atome d'hydrogène : 

  
Réduction d'une 8-nitro-isoquinoléine-dione de formule générale

  

 <EMI ID=28.1> 


  
et cyclisation subséquente de la 8-amino-isoquinoléine-dione de formule générale

  

 <EMI ID=29.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=30.1> 

  
en présence d'un agent de condensation acide.

  
La réduction d'un composé de formule générale VIII est avantageusement effectuée dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle, l'eau, un mélange eau/isopropanol, le diméthylformamide ou l'acide acétique cristallisable au moyen d'hydrogène naissant ou activé catalytiquement ou au moyen du mélange chlorure d'étain Il/acide chlorhydrique, du mélange hydrazine. nickel de Raney, du sulfate de fer II ou du mélange zinc/acide acétique cristallisable à des températures comprises entre 0 et

  
 <EMI ID=31.1> 

  
20 et 80[deg.]C. La cyclisation subséquente du composé de formule générale IX formé in situ qui n'est avantageusement pas isolé, a lieu à des températures élevées, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, en présence d'un agent de condensation acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'oxychlorure de phosphore.

  
La réduction au moyen d'hydrogène naissant est avantageusement effectuée à l'aide du mélange zinc acide acétique cristallisable ou du mélange fer/acide chlorhydrique à des températures com-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
drogène, en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon, de préférence sous une pression d'hydrogène de 3 à 7 atmosphères

  
et à des températures comprises entre 20 et 80[deg.]C.

  
Si on obtient selon l'invention un composé de formule

  
 <EMI ID=33.1> 

  
par un groupe méthyle ou mercapto, on peut transformer celui-ci, au moyen d'un ou de deux équivalents d'un agent d'oxydation, en un composé méthylsulf inyle ou méthylsulfonyle correspondant de formule générale I,

  
et/ou si on obtient un composé de formule générale I, dans lequel R, représente un groupe phényle substitué par un groupe méthylsulfinyle, on peut transformer celui-ci, au moyen d'un agent d'oxydation, en un composé méthylsulfonyle correspondant de formule générale I,

  
et/ou si on obtient un composé de formule générale I, dans lequel

  
 <EMI ID=34.1> 

  
on peut transformer celui-ci, au moyen d'une débenzylation, en un composé hydroxy correspondant.

  
L'oxydation subséquente d'un composé de formule générale I correspondant est avantageusement effectuée dans un solvant comme l'acide acétique cristallisable ou le mélange eau/acide acétique cristallisable, au moyen d'un agent d'oxydation comme le peroxyde d'hydrogène, éventuellement en présence d'un acétate alcalin comme l'acétate de sodium, à des températures comprises entre 0 et 100 [deg.]C, de préférence cependant à des températures comprises entre 10 et 50[deg.]C.

  
La débenzylation subséquente d'un composé de formule générale I correspondant est avantageusement effectuée dans un solvant tel que le méthanol ou l'acétate d'éthyle, au moyen d'hydrogène activé catalytiquement, par exemple au moyen d'hydrogène en présence de palladium sur charbon, sous une pression d'hydrogène de 3-6 at-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Les composés de formule générale I obtenus selon l'invention peuvent en outre être transformés en leurs sels physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques. Comme acides, se sont révélés appropriés dans ce but par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide fumarique ou l'acide maléique.

  
Les composés de formules générales II à IX utilisés comme produits de départ sont obtenus selon des procédés connus en soi. Par exemple -on obtient un composé de formule générale II par condensation d'un composé 7-acylamino-8-amino correspondant, un composé de formule générale VIII par acylation d'une 7-amino-8nitro-isoquinoléine correspondante ou un composé de formule générale VI par réaction d'une isoquinoléine-dione correspondante avec un composé halogéné correspondant.

  
Comme déjà indiqué au début, les nouveaux composés de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement supportables présentent de précieuses propriétés pharmacologiques, à c&#65533;té d'activités anxiolytiques, en particulier des activités cardiovasculaires. Ainsi les composés de formule générale I dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, présentent en particulier des propriétés cardiotoniques, hypotensives et inhibitrices de l'agré-gation plaquettaire, et les composés de formule générale I dans lesquels A représente le groupe

  

 <EMI ID=36.1> 


  
présentent en particulier des propriétés anti-arythmiques. En outre les composés de formule générale I dans lesquels A est un atome d'hydrogène, représentent de précieux produits intermédiaires dans la préparation d'imidazo-isoquinoléine-dJones substituées en position 5 par un radical aminoalcoyle.

  
On a par exemple étudié, en ce qui concerne leurs activités cardiotoniques et sur la tension les composés suivants :

  
 <EMI ID=37.1> 

  
dione,

  
E = Chlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-(2-méthoxy-phényl)-5H,7H-

  
 <EMI ID=38.1> 

  
4,6-dione,

  
G = Chlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-(4-chloro-phényl)-5H,7H-

  
 <EMI ID=39.1>  J = Chlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-(4-hydroxy-phényl)-5H,7H-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
et en ce qui concerne leur activité anti-arythmique les composés suivants :

  
N = Dichlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-phényl-5-(2-diéthylamino-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
Les essais ont été effectués comme suit :

  
1) Activité cardiotonique et sur la pression sanguine.

  
Des chats des deux sexes pesant entre 2 et 4 kg ont été narcotisés par injection intrapéritonéale de 30 mg/kg de pentobarbital sodé. On a mesuré la tension sanguine artérielle au moyen d'un transformateur de pression de marque Statham et de type P 23 De, par l'intermédiaire d'un cathéter en chlorure de polyvinyle dans l'aorte abdominale, lequel cathéter avait été introduit à partir

  
de l'artère fémorale droite. Au moyen d'un manomètre muni d'un cathéter, (du type de celui vendu sous la marque MILLAR PC-350)

  
qui avait été introduit dans le ventricule gauche du coeur en passant par l'artère carotide droite, on a enregistré la tension ventriculaire et, au moyen d'un amplificateur différentiel on a  <EMI ID=42.1> 

  
rielle et dp/dt ont été enregistrées en écriture directe et en  continu. Les substances ont été injectées par voie intraveineuse 

  
 <EMI ID=43.1> 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
2) Activité sur la période réfractaire effective de l'oreillette gauche de cobaye isolée, excitée électriquement.

  
Méthode :

  
Des cobayes des deux sexes ont été assommés au moyen d'un coup sur la nuque. Après ouverture du thorax, on a enlevé rapidement le coeur et on l'a disposé dans une solution Tyrode à

  
 <EMI ID=45.1> 

  
paré les oreillettes des ventricules le long de l'Annulus fibrosus et on a ensuite utilisé uniquement l'oreillette gauche. L'excitation a été produite au moyen d'un stimulateur de marque Grass de type S4G, de 12 volts par des impulsions à angle droit de une millisec. Les oreillettes se trouvaient dans une solution de Tyrode à une température de 37[deg.]C (pour un litre : 136,8 mval NaCl,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
NaHCO-., 1,8 mval CaCl2, 3 g de glucose), qui, tout au long de l'étude, étaient traversées de bulles d'un mélange 02/C02
(98%/2%). On a effectué l'enregistrement du mécanogramme de façon isométrique sur un polygraphe de marque Grass de type P5 par l'intermédiaire de bandes de mesure des dilatations. Le nombre de contractions a été déterminé et comparé avec celui des fréquences données par l'appareil de stimulation.

  
On a tout d'abord essayé toutes les fréquences (augmen-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
jusqu'à la "fréquence de suivi maximale". Par la détermination de la valeur moyenne obtenue à partir de 3 "tests préalables" on a déterminé la valeur témoin de la "fréquence de suivi maximale". Entre les différentes introductions de l'excitation, on a chaque fois observé une "pause de repos" de 5 minutes pendant laquelle l'excitation était de 0,5 Hz.

  
Après détermination de la valeur témoin, on a ajouté

  
la substance à l'étude à la solution de Tyrode et on a maintenu l'excitation à 0,5 Hz. Pendant les 5 premières minutes, l'activité inotrope de la substance a été étudiée. 5 et 10 minutes après l'addition de la substance, on a fait passer une excitation. La valeur moyenne des 2 résultats (valeur pour 5 minutes et 10 minutes) a été considérée comme la fréquence maximale de suivi après addition de la substance. On a d'abord administré à chaque fois

  
les faibles doses, puis après détermination de la fréquence de suivi maximale on s'est limité de façon cumulative aux doses les plus proches des plus élevées et on a déterminé les fréquences maximales de suivi pour ces doses. 

  
Principe 

  
La soi-disant "fréquence maximale de suivi" a été déterminée par stimulation du coeur au moyen de fréquences d'excitation croissantes. Si l'intervalle entre deux stimuli successifs est plus court, pour une fréquence d'excitation déterminée, une excitation sur deux tombe dans la période réfractaire de l'action en avance du coeur et par conséquent il ne lui est pas répondu par une contraction. Ainsi la "fréquence de suivi maximale" est une mesure de la période réfractaire effective. Les substances qui diminuent la "fréquence de suivi maximale" augmentent ainsi la période réfractaire effective :

  
On a déterminé graphiquement les concentrations qui diminuent la

  
 <EMI ID=48.1> 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
 <EMI ID=50.1> 

  
ventriculaire induite par le chloroforme chez les souris:
Mise en oeuvre :

  
Si on met une souris dans un récipient en verre saturé par du chloroforme, elle est narcotisée après environ 40 secondes, la respiration cesse, après encore 20 secondes il se produit une respiration saccadée.

  
Dès que la respiration saccadée a cessé, on enlève l'animal .du récipient, on sépare rapidement le coeur et on examine les actions du coeur. En l'espace d'une minute il se produit chez presque tous les animaux une fibrillation. ventriculaire spontanée ou bien on peut l'induire au moyen d'une pince par attouchement du coeur.

  
On peut diminuer d'une manière dépendante de la dose la fréquence de fibrillation par traitement préalable avec des anti-arythmiques. A partir des courbes doses:activité, on a calculé les DE 50 et les variations standards (MILLER, LC. et TAINTER,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
On a utilisé des souris de sexe masculin pesant 20 à
25 g. Pour chaque.dose on a utilisé des groupes de 10 animaux.

  
On a déterminé la dose pour laquelle, après application i.v. et p.o.une minute avant le début de l'étude, la fibrillation ventriculaire a été empêchée chez 50 % des animaux :

  

 <EMI ID=52.1> 


  
4) Toxicité aiguë :

  
La toxicité aiguë a été déterminée chez des groupes de souris après administration de différentes doses. On a déter-

  
 <EMI ID=53.1> 

  

 <EMI ID=54.1> 
 

  
Les nouveaux composés préparés selon l'invention, de formule générale I et leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux ou organiques peuvent être transformés, en vue de leur utilisation pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec d'autres substances actives, en

  
les préparations galéniques habituelles telles que les comprimés, les dragées, les ampoules, les solutions, les suspensions ou les suppositoires. Alors, les composés de formule générale I dans lesquels A représente un atome d'hydrogène conviennent, par administration d'une dose unitaire avantageusement de 50 à 300 mg, au traitement des insuffisances cardiaques et de l'hypertension de même que les composés de formule générale I dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène conviennent, lorsqu'on administre une dose unitaire qui est avantageusement de 20 - à 50 mg, au traitement des désordres du rythme cardiaque, en particulier en relation avec l'infarctus du myocarde et l'angine de poitrine.

  
Les exemples suivants, non limitatifs, servent à illustrer l'invention.

  
EXEMPLE 1.-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
d'acide nitrique fumant et on agite encore pendant une heure à cette température. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, on essore le précipité formé, on lave jusqu'à neutralité avec de l'eau, on sèche à l'air et on extrait par ébullition avec de l'isopropanol. Après refroidissement, on essore et on lave à l'eau. Rendement : 222 g (85 % de la théorie), point de fusion : 249[deg.]C
(décomp.). 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
chlorure de benzoyle et on fait bouillir pendant 10 heures en agitant. Après refroidissement, on essore et on lave à fond avec du toluène et de l'éther de pétrole.

  
Rendement : 36 g (68 % de la théorie), point de fusion : supérieur à 270[deg.]C.

  
 <EMI ID=57.1> 

  
On hydrogène, sous 5 atmosphères d'hydrogène, pendant 8 heures, 17,6 g de 4,4-diméthyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H,4Hisoquinoléine-l,3-dione dans 1200 ml de méthanol en présence de

  
 <EMI ID=58.1> 

  
d'une solution méthanolique saturée diacide chlorhydrique et chauffée au reflux pendant 3 heures . Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat est concentré jusque 100 ml et additionné de
100 ml d'éther. Le produit précipité est essoré et lavé à l'éther.

  
 <EMI ID=59.1> 

  
Point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.

  
EXEMPLE 2.-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
dione. Ensuite on ajoute 2,2 g de chlorure de 2,4-diméthoxybenzoyle et on chauffe au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution est concentrée, le précipité est séparé par filtration et on traite par de l'eau en chauffant.

  
Rendement : 3,2 g (71,1 % de la théorie),

  
Point de fusion : supérieur à 2500C.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
et de chlorure de 2-méthoxy-4-méthyl-mercapto-benzoyle. Rendement : 7,1 g (82,6% de la théorie), point de fusion :
supérieur à 270[deg.]C.

  
 <EMI ID=62.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple le à partir de

  
7,1 g de 4,4-diméthyl-7-(2-méthoxy-4-méthylmercapto-benzoylamino)-  8-nitro-2H,4H-isoquinoléine-l,3-dione. Le chlorhydrate est d'abord  transformé en la base libre et celle-ci est purifiée sur une 

  
colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19 : 1) 

  
et ensuite on précipite le chlorhydrate dansai'acétone au moyen  d'acide chlorhydrique éthéré. 

  
Rendement : 5,6 g (80% de la théorie), point de fusion : supérieur 

  
 <EMI ID=63.1>  

  
 <EMI ID=64.1> 

  
à 30 % et on laisse reposer à la température ambiante pendant

  
50 heures en tout (les trois premières heures en agitant), après

  
18 et 26 heures on ajoute encore à chaque fois 1,3 g de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Le mélange réactionnel est dilué par de l'eau, rendu alcalin par de l'ammoniaque, le précipité est essoré et

  
le filtrat est extrait 2 fois par le chloroforme. Les phases chloroformiques sont évaporées, réunies avec le précipité et purifiées sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19:1) Rendement : 3,5 g (66% de la théorie), point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.

  
EXEMPLE 5. -

  
 <EMI ID=65.1> 

  
70 ml d'acide acétique à 70 % et en l'espace de 10 heures, on ajoute en tout 10 ml de peroxide d'hydrogène à 30 %. Après avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on dilue à l'eau, on rend alcalin par de l'ammoniaque, on sature par du chlorure de sodium et on extrait plusieurs fois au chloroforme. Les phases chloroformiques sont concentrées et le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19 : 1). Rendement : 0,7 g
(28 % de la théorie), point de fusion : supérieur à 250[deg.]C. 

  
EXEMPLE 6.-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
léine-4,6-dione.

  
Préparé de façon analogue à l'exemple le à partir de 16 g de

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Rendement : 14,3 g ( 93 % de la théorie), point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.

  
EXEMPLE 7.-

  
 <EMI ID=68.1>  1,3-dione.

  
On chauffe au reflux, pendant 4 heures, 29,1 g de 4,4-diméthyl-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
d'anhydride propionique. On verse sur de l'eau glacée, on neutralise au bicarbonate de sodium et on purifie le précipité formé sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone
19 : 1).

  
Rendement : 21,8 g (71,5 % de la théorie),

  
 <EMI ID=70.1>  quinoléine-4,6-dione.

  
Préparé de façon analogue à l'exemple le à partir de '6,1 g de

  
 <EMI ID=71.1> 

  
point de fusion : 206-207[deg.]C.

  
EXEMPLE 8.-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple lb à partir de 14,6 g de  <EMI ID=73.1> 

  
et de 17 g de chlorure de 4-méthyl-mercapto-benzoyle (durée de la réaction : 23 heures). 

  
Rendement : 17 g (85,1 % de la théorie),

  
point de fusion : supérieur à 265[deg.]C.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
logue à l'exemple lc. Après séparation du catalyseur par filtration, on évapore jusqu'à siccité, on transforme le chlorhydrate restant en la base libre au moyen d'ammoniaque méthanolique et on purifie cette base sur une colonne de gel de silice (éluant :
chloroforme/acétone 19 : 1). 

  
Rendement : 5,8 g (39 % de la théorie),

  
point de fusion : 251-253[deg.]C.

  
EXEMPLE 9.-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
1,3-dione, avec introduction de gaz chlorhydrique sous reflux. Rendement : 73,3 g (93,6 % de la théorie),

  
point de fusion : 282[deg.]C.

  
EXEMPLE 10.-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
8, 3 g de 4,4-diméthyl-7-(4-benzyloxy-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4Hisoquinoléine-1,3-dione sont mis en suspension dans une solution de 3 ml d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol et on ajoute par portions, en agitant, à la température ambiante, 1,5 g de nickel de Raney en l'espace d'une heure. Après encore une heure, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique méthanolique et on chauffe ensuite lentement jusqu'à l'ébullition. Après deux heures, le mélange réactionnel est filtré, le résidu est extrait par ébullition plusieurs fois avec de l'éther monométhylique de l'éthylène-glycol, les phases liquides sont réunies avec le filtrat et on concentre sous vide jusqu'à 100 ml. Le produit précipité est essoré et recristallisé dans un mélange eau/éthanol.

  
Rendement : 4 g (44,7 % de la théorie),

  
point de fusion : 244-246[deg.]C.

  
 <EMI ID=77.1>  quinoléine-4,6-dione.

  
On hydrogène, à 50[deg.]C, pendant 4 heures et sous 5 atmosphères,

  
un mélange de 2,3 g de 7,7-diméthyl-2-(4-benzyloxy-phényl)-5H,7H-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
0,5 g de palladium sur charbon à 10 %. Le catalyseur est séparé par filtration, le filtrat est concentré jusqu'à 50 ml et les cristaux précipités sont essorés.

  
Rendement : 1,5 g (77,8 % de la théorie),

  
point de fusion : supérieur à 250[deg.]C.

  
EXEMPLE 11.-

  
7,7-diméthyl-2-(2-méthoxy-5-méthylsulfonyl-phényl)-5H,7H-imidazo

  
 <EMI ID=79.1> 

  
18 heures, produit purifié par ébullition avec du n-propanol) à partir de 29,1 g de 4,4-diméthyl-7-acétamino-8-nitro-2H,4Hisoquinoléine-1,3-dione et de 30 g de chlorure de 2-méthoxy-5-méthylmercapto-benzoyle.

  
Rendement : 26,6 g (61,9 % de la théorie),

  
point de fusion : supérieur à 255[deg.]C.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
4,4-diméthyl-7-(2-méthoxy-5-méthylmercapto-benzoyl-amino)-8-nitro2H,4H-isoquinoléine-l,3-dione.

  
Rendement : 16, 2 g (64,6 .9 de la théorie),

  
point de fusion : frittage à partir de 210[deg.]C.

  
 <EMI ID=81.1> 

  
d'acide acétique cristallisable, 50 ml d'eau, 2 g d'acétate de sodium et 10 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et on chauffe en tout pendant 10 jours, à 50[deg.]C, en agitant. Tous les deux jours, on ajoute encore 5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 %. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace, neutralisé à la potasse, le précipité est essoré et recristallisé dans de l'éther monométhylique de l'éthylène-glycol.

  
Rendement : 2,7 g (32,6 % de la théorie).

  
 <EMI ID=82.1> 

  
1,3-dione.

  
Rendement : 22,5 g (59,8 % de la théorie),

  
point de fusion : supérieur à 250[deg.]C (dans le n-propanol). 

  
EXEMPLE 13.- <EMI ID=83.1> 

  
1,3-dione. On libère la base au moyen d'ammoniaque à partir du chlorhydrate et on purifie cette base sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone 19 : 1) et on recristallise dans l'isopropanol.

  
Rendement : 10 g (39,7 % de la théorie),

  
 <EMI ID=84.1> 

  
éine-l,3-dione.

  
Rendement : 6,3 g (18,3 % de la théorie),

  
 <EMI ID=85.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple lc à partir de 37,3 g de 4,4-diméthyl-7-(2-méthoxy-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isoqui-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple lc à partir de 9,5 g de 4,4-diméthyl-7-(cyclohexyl-carbonylamino)-8-nitro-2H,4H-iso-quinoléine-1,3-dione. Le chlorhydrate est transformé en la base libre au moyen d'ammoniaque et cette base est recristallisée dans le méthanol.

  
Rendement : 6,5 g (79,3 % de la théorie),

  
point de fusion : 284[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 17.-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
On dissout 9 g de 2-benzyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)benzimidazole dans 80 ml d'ammoniaque concentrée. La solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu est chauffé pendant

  
 <EMI ID=88.1> 

  
l'isopropanol.

  
Rendement : 4,75 g (56 % de la théorie),

  
 <EMI ID=89.1>  quinoléine-1,3-dione.

  
Préparé de façon analogue à l'exemple lb à partir de 5,8 g de

  
 <EMI ID=90.1> 

  
et de 6,3 g de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique (durée du chauffage : 30 heures).

  
Rendement : 6 g (94 % de la théorie),

  
( produit brut que l'on utilise pour le stade ultérieur sans purification supplémentaire).

  
 <EMI ID=91.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple lc, à partir de 6 g de 4,4-diméthyl-7-(cyclopropyl-carbonyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isoquinoléine-1,3 -dione. 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
diacide acétique cristallisable puis on ajoute lentement, goutte à goutte, à la température ambiante, 0,88 ml de peroxyde d'hy-  drogène à 30 %. On agite encore pendant 30 minutes, on neutralise au moyen d'une solution saturée de carbonate de potassium, on dilue à l'eau et on extrait au chloroforme. Le produit brut restant après évaporation du chloroforme est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme avec des proportions croissantes d'acétone).

  
Rendement : 2,2 g (74 % de la théorie),

  
point de fusion : frittage à partir de 250[deg.]C.

  
EXEMPLE 20.-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
noléine-4,6-dione dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute par portions 2,6 g d'une suspension à 55 % d'hydrure de sodium dans l'huile et on agite à la température ambiante pendant

  
 <EMI ID=94.1> 

  
3-diéthylamino-propyle, on agite une heure à la température ambiante et 4 heures à 80[deg.]C. Après refroidissement, on dilue à l'eau et on extrait au chloroforme. Les phases chloroformiques sont lavées à l'eau, évaporées et le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans un mélange acétone/éthanol au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Rendement : 1,9 g (29,5 % de la théorie),

  
point de fusion : supérieur à 2500C.

  
EXEMPLE 21. -

  
 <EMI ID=95.1> 

  
ajoute 3,4 g de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle ainsi que 4,1 g de carbonate de potassium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 8 heures, puis on élimine le solvant par distillation sous vide, le résidu est additionné d'eau et extrait au chloroforme. La phase chloroformique est évaporée et le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans un mélange acétone/méthanol au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recristallisé dans un mélange acétone/méthanol. Rendement : 1,2 g (19,3 % de la théorie),

  
point de fusion : supérieur à 2500C.

  
EXEMPLE 22.-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole avec 2,6 g de diéthylamino-propylamine et 20 ml d'éthylèneglycol. Après refroidissement, on dilue à l'eau, extrait deux fois au chloroforme, évapore les phases chloroformiques et purifie le résidu sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique).

  
 <EMI ID=97.1>   <EMI ID=98.1>  eau et extrait plusieurs fois au chloroforme. Les phases chloro-
-rmiques sont évaporées et le résidu est purifié sur une colonne , gel de silice. Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone :_ moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recris- <EMI ID=99.1> 
-diéthylamino-éthyle. 

  
rudement : 3,8 g (53,1 % de la théorie),

  
:int de fusion : supérieur à 250[deg.]C.

  
-:EMPLE 25.- <EMI ID=100.1> 

  
"éparé de façon analogue à l'exemple 23 à partir de 1,6 g de 

  
1  <EMI ID=101.1> 

  
dione et de 1,2 g de chlorhydrate de chlorure de 2-morpholinoéthyle.

  
Rendement : 0,5 g (19,7 % de la théorie),

  
 <EMI ID=102.1> 

  
1-chloroéthane. Le produit brut huileux et visqueux est utilisé directement pour l'étape suivante.

  
 <EMI ID=103.1> 

  
refroidissement, on reprend dans l'éther et on extrait plusieurs fois avec de l'eau faiblement acidifiée par de l'acide acétique. La phase organique est évaporée, le résidu est repris dans l'acétone et le dichlorhydrate est précipité au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique.

  
Rendement : 0,8 g (18,4 % de la théorie),

  
point de fusion : 207 - 210[deg.]C (décomp.). 

  
EXEMPLE 27.-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
quinoléine-4,6-dione et de 3,4 g de chlorure de 3-pipéridinopropyle.

  
Rendement : 3,2 g (63,6 % de la théorie),

  
point de fusion : 234 - 238[deg.]C (frittage à partir de 227[deg.]C). EXEMPLE 28.-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
3-chloropropane. Le produit précipite par addition d'eau à la solution réactionnelle. On reprend dans le chlorure de méthylène, sèche et recristallise dans l'isopropanol après évaporation.

  
Rendement : 3,5 g (85 % de la théorie),

  
 <EMI ID=106.1> 

  
phényl)-éthylamine. Le mélange réactionnel est séparé par chromatographie sur colonne (gel de silice, éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le produit est repris dans l'acétone, le dichlorhydrate est précipité au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recristallisé dans l'isopropanol. Rendement : 3,7 g (71&#65533;7 % de la théorie),

  
point de fusion : 192 - 194[deg.]C (décomp.).

  
EXEMPLE 29.-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
Le produit brut obtenu sous a) est chauffé au reflux pendant heures avec 15 ml de di-n-propylamine. On élimine l'amine en excès par distillation sous vide, le résidu est repris dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont évaporées, le résidu est purifié sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique (cristallisation très lente), essoré et lavé avec un mélange acétone/éther.

  
Rendement : 1,1 g (21 % de la théorie par rapport à la 7,7-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
dione),

  
point de fusion : 156 - 158[deg.]C. 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
propyle.

  
Rendement : 1,3 g (25,8 % de la théorie),

  
point de fusion : 150 - 153[deg.]C (frittage à partir de 130[deg.]C)
(dans l'acétone).

  
EXEMPLE 31.-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
mélange réactionnel est repris dans le chloroforme, lavé

  
à l'eau, la phase chloroformique est évaporée et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant: 

  
chloroforme/acétone = 19 : 1). Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène/ acétone.

  
 <EMI ID=111.1> 

  
ne-4,6-dione et de 3,1 g de bromhydrate de bromure de 3-diéthylamino-propyle.

  
 <EMI ID=112.1> 

  
quinoléine-4,6-dione avec 10 ml de N-méthylpipérazine. On élimine la N-méthylpipérazine en excès par distillation sous vide et on purifie le résidu sur gel de silice (éluant : chloroforme/ acétone = 19 : 1). Le trichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique et .recristallisé dans l'éthanol.

  
Rendement : 1 g (34,7 % de la théorie),

  
point de fusion : 263 - 266[deg.]C (décomp.).

  
 <EMI ID=113.1>   <EMI ID=114.1> 

  
léine-4,6-dione. 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple 23 à partir de 2,9 g de

  
 <EMI ID=115.1> 

  
Rendement : 0,3 g (19,5 % de la théorie),

  
point de fusion : 210 - 212[deg.]C (dans l'isopropanol). EXEMPLE 36.-

  
 <EMI ID=116.1> 

  
4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole, 2 ml de méthylamino-éthylamine et 15 ml d'éthylène glycol. Après élimination

  
de l'éthylèneglycol par distillation sous vide, on reprend dans le chloroforme, on lave avec une solution de chlorure de sodium, on élimine le chloroforme par distillation, on reprend le résidu dans l'acétone et on précipite le dichlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique.

  
Rendement : 3,2 g (81,2 % de la théorie),

  
point de fusion : 181 - 184[deg.]C. 

  
EXEMPLE 37.-

  
 <EMI ID=117.1> 

  
dazole et de 2 ml de méthylaminoéthylamine. Avant de faire précipiter le dichlorhydrate, on chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant : chloroforme/acétone = 19 : 1). Rendement : 1,1 g (23,6 % de la théorie),

  
point de fusion : supérieur à 260[deg.]C.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple 36 à partir de 1,6 g de 2-phényl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole et de

  
 <EMI ID=119.1> 

  
point de fusion : 235[deg.]C (décomp.).

  
EXEMPLE 39.-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple 36 à partir de 1,6 g de 2-phényl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole et de

  
 <EMI ID=121.1> 

  
point de fusion : 234-237[deg.]C.

  
EXEMPLE 40.-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Préparé de façon analogue à l'exemple 36 à partir de 1,6 g de 2-phényl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazole et de 0,78 g de 2-morpholino-éthylanine.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
3-diméthylamino-propyle (température 50-600C. durée de la réaction : 18 heures).

  
 <EMI ID=124.1> 

  
isoquinoléine-4,6-dione et de 2,3 g de bromhydrate de bromure de 3-diéthylamino-propyle. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : chloroforme avec des proportions croissantes d'acétone).

  
Rendement : 1,3 g (36 % de la théorie),

  
point de fusion : 185 - 187[deg.]C (décomp.).

  
 <EMI ID=125.1>  l'acétone.

  
Rendement : 5,5 g (61 % de la théorie),

  
point de fusion : 134 - 135[deg.]C (décomp.).

  
 <EMI ID=126.1> 

  
propylamine est chauffé pendant 30 heures à 170[deg.]C. L'amine en excès est éliminée par distillation sous vide, le résidu est additionné d'eau et traité ensuite comme à l'exemple 22. Rendement : 0,29 g (20 % de la théorie),

  
point de fusion : 205 - 208[deg.]C.

EXEMPLE A

  
 <EMI ID=127.1> 

  
Composition :

  
1 comprimé renferme :

  

 <EMI ID=128.1> 


  
On humidifie régulièrement la substance active et le lactose avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25). Tamisage humide : 1,5 mm

  
 <EMI ID=129.1>  
 <EMI ID=130.1> 
 On mélange les adjuvants restants aux granulés et on presse le mélange final en comprimés.

  

 <EMI ID=131.1> 

EXEMPLE B

  
 <EMI ID=132.1> 

  
1 noyau de dragée contient :

  

 <EMI ID=133.1> 


  
La substance active et l'amidon sont humidifiés uniformément avec une solution aqueuse de l'amidon soluble.

  

 <EMI ID=134.1> 


  
On mélange les granulés et les adjuvants restants et on presse pour former des noyaux.

  

 <EMI ID=135.1> 


  
Les noyaux terminés sont munis, de manière habituelle, d'un enrobage en sucre, dans une enceinte de dragéification.

  

 <EMI ID=136.1> 
 

EXEMPLE C

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
Un suppositoire contient :

  

 <EMI ID=139.1> 


  
Procédé de préparation :

  
La masse pour suppositoires est fondue. On disperse de façon homogène, à 38[deg.]C, la substance active broyée dans la masse fondue. On refroidit à 35[deg.]C et on verse dans des formes pour suppositoires préalablement refroidies.

  
Poids d'un suppositoire : 1,7 g.

EXEMPLE D

  
Ampoules renfermant 50 mg de dichlorhydrate de 7,7-diméthyl-2-

  
 <EMI ID=140.1> 

  
ne-4,6-dione.

  
1 ampoule contient :

  

 <EMI ID=141.1> 


  
Procédé de préparation :

  
La substance active et le sorbitol sont dissous dans de l'eau distillée, puis on complète au volume désiré et on stérilise par filtration.

  
Remplissage : dans des ampoules pour faire 5 ml Stérilisation : 20 minutes à 120[deg.]C. 

EXEMPLE E

  
 <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 


  
Procédé de préparation :

  
Les esters d'acide benzoïque sont dissous dans l'éthanol puis on ajoute l'essence d'anis et le menthol. Ensuite on introduit la substance active, la glycérine et la saccharine sodée en solution dans l'eau. La solution est ensuite filtrée pour la rendre limpide.

EXEMPLE F

  
 <EMI ID=144.1> 

  
Composition :

  

 <EMI ID=145.1> 


  
On humidifie régulièrement la substance active et le lactose avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone (Kollidon 25). 

  

 <EMI ID=146.1> 


  
On ajoute les adjuvants restants aux granulés en mélangeant et on presse le mélange final en comprimés.

  

 <EMI ID=147.1> 

EXEMPLE G

  
 <EMI ID=148.1> 

  
Un noyau de dragée contient :

  

 <EMI ID=149.1> 


  
La substance active et l'amidon sont humidifiés régulièrement au moyen d'une solution aqueuse de l'amidon soluble.

  

 <EMI ID=150.1> 


  
Les granulés et les adjuvants restants sont mélangés et pressés en noyaux.

  

 <EMI ID=151.1> 


  
Les noyaux terminés sont munis, de façon habituelle, d'un enrobage en sucre, dans une enceinte de dragéification.

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
3 ml de 3-éthylamino-propylamine, cependant sans solvant et à
130[deg.]C. Le dichlorhydrate est précipité dans l'acétone au moyen d'acide chlorhydrique méthanolique.

  
Rendement : 3,6 g (77,7 % de la théorie),

  
point dé fusion : 226 - 230[deg.]C.

  
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

dans laquelle :

<EMI ID=156.1>

titué par un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle mono- ou di-substitué par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, méthoxy, méthylmercapto, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle

et/ou benzyloxy, les substituants pouvant être identiques ou différents, et

A représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule

<EMI ID=157.1>

<EMI ID=158.1>

rieur,

<EMI ID=159.1>

tué par un groupe diméthoxyphényle,

ou bien R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote intermédiaire un groupe pipéridino, morpholino ou pipérazino,

le groupe pipérazino étant substitué en position 4 par un

groupe alcoyle inférieur, et

n représente le nombre 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques.

2.- Nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones selon la revendication 1, dans lesquelles :

R1 représente un groupe alcoyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle qui peut être mono- ou di-substitué par des atomes de fluor, de chlore, de brome, des groupes méthoxy et/ou méthylmercapto, les substituants pouvant être identiques ou

<EMI ID=160.1>

<EMI ID=161.1>

A représente un groupe de formule

<EMI ID=162.1>

dans laquelle

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone,

R3 représente un groupe alcoyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe diméthoxyphényle ou

R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote intermédiaire un groupe pipéridino, morpholino ou pipérazino, le groupe pipérazino étant substitué en position 4 par un groupe alcoyle comprenant 1 à 3 atomes de carbone, et

n représente le nombre 2 ou 3,

ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques.

3.- Nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones selon la revendication 1, dans lesquelles :

<EMI ID=163.1>

carbone, éventuellement substitué par un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle comprenant 3 à 6 atomes da carbone ou un groupe phényle éventuellement mono- ou di-substitué par des atomes d'halogène, des groupes hydroxy, méthoxy, méthylmercapto, méthylsulfinyle, méthylsulfonyle et/ou benzyloxy, les substituants pouyant être identiques ou différents, et

A représente un atome d'hydrogène,

ainsi que leurs sels d'addition physiologiquement supporta- bles avec des acides minéraux et organiques.

4.- Nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones selon la revendication 1, dans lesquelles :

R1 représente le groupe méthyle, éthyle, benzyle, 1-phényléthyle,

2-phényléthyle, cyclohexyle, 4-chlorophényle ou 2-méthoxy-5méthylsulfonylphényle ou un groupe phényle qui peut être mono- ou di-substitué en position 2 et/ou 4 par des groupes méthoxy, hydroxy, méthylmercapto, méthylsulfinyle et/ou méthylsulfonyle, et

A représente un atome d'hydrogène ou un groupe de formule

<EMI ID=164.1>

dans laquelle :

R2 représente un atome d'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle ou

propyle,

<EMI ID=165.1>

<EMI ID=166.1>

l'atome d'azote intermédiaire le groupe pipéridino, morpholino ou N-méthyl-pipérazino et

n représente le nombre 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition

physiologiquement supportables avec des acides minéraux et organiques.

<EMI ID=167.1>

tion avec des acides. 6.- La 7,7-diméthyl-2-phényl-5-(3-diéthylamino-propyl)-

<EMI ID=168.1>

tion avec des acides.

7.- La 7,7-diméthyl-2-phényl-5-(3-pipéridino-propyl)-5H,

<EMI ID=169.1>

avec des acides..

9.- Médicament, caractérisé en ce qu'il renferme dans sa substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en présence d'un ou de plusieurs adjuvants et/ou excipients inertes.

10.- Procédé de préparation des nouvelles imidazo-isoquinoléine-diones de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide dicarboxylique de formule générale

<EMI ID=170.1>

dans laquelle :

R1 est défini comme à la revendication 1 ou ses dérivés,

avec une amine de formule générale

A - NH2 , ( III)

dans laquelle A est défini comme à la revendication 1, et éventuellement en ce que l'on transforme un composé de

<EMI ID=171.1>

représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe méthylmercapto et/ou méthylsulfinyle, au moyen d'une oxydation, en un composé méthylsulfinyle ou méthylsulfonylé correspondant de formule générale I,

et/ou en ce que l'on transforme un composé obtenu de formule générale I dans lequel R1 représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe benzyloxy, au moyen d'une débenzylation, en un composé hydroxy correspondant de formule générale I,

et en ce qu'éventuellement on transforme le composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide minéral ou organique.

11.- Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1, dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une isoquinoléine-dione de formule générale

<EMI ID=172.1>

dans laquelle :

IL est défini comme à la revendication 1 ou l'un de ses sels

alcalins,

avec une amine de formule générale <EMI ID=173.1> dans laquelle

<EMI ID=174.1>

Z représente un groupe labile tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy, comme le groupe ptoluènesulfonyloxy,

et éventuellement en ce que l'on transforme un composé de formule générale I obtenu selon l'invention, dans lequel R. représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe méthylmercapto et/ou méthylsulfinyle, au moyen d'une oxydation, en un composé méthylsulfinylé ou méthylsulfonylé correspondant de formule générale I,

et/ou en ce que l'on transforme un composé obtenu de formule générale I dans lequel R1 représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe benzyloxy, au moyen d'une débenzylation, en un composé hydroxy correspondant de formule générale I, et en ce qu'éventuellement on transforme le composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide minéral ou organique.

12.- Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1, dans lesquels A ne représente pas un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir une isoquinoléine-dione de formule générale <EMI ID=175.1> dans laquelle :

<EMI ID=176.1>

Z représente un groupe labile tel qu'un atome de chlore, de

brome ou d'iode ou un groupe sulfonyloxy, comme le groupe p-toluènesulfonyloxy,

avec une amine de formule générale

<EMI ID=177.1>

dans laquelle :

R2 et R3 sont définis comme à la revendication 1,

et éventuellement en ce que l'on transforme un composé de formule générale I obtenu selon l'invention, dans lequel

R1 représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe méthylmercapto et/ou méthylsulfinyle, au moyen d'uns oxydation, en un composé méthylsulfinylé ou méthylsulfonylé correspondant de formule générale I,

et/ou en ce que l'on transforme un composé obtenu de formule générale I dans lequel R1 représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe benzyloxy, au moyen d'une débenzylation, en un composé hydroxy correspondant de formule générale I, et en ce qu'éventuellement on transforme

le composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel d'audition physiologiquement supportable avec un acide minéral ou organique.

13.- Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on réduit une 8-nitroisoquinoléine-dione de formule générale <EMI ID=178.1> et en ce que l'on condense la 8-amino-isoquinoléine-dione, formée in situ, de formule générale

<EMI ID=179.1>

<EMI ID=180.1>

sence d'un agent de condensation acide et éventuellement en ce que l'on transforme un composé de formule générale I obtenu selon

<EMI ID=181.1>

substitué par un groupe méthylmercapto et/ou méthylsulfinyle, au moyen d'une oxydation, en un composé méthylsulfinylé ou méthylsulfonylé correspondant de formule générale I,

et/ou en ce que l'on transforme un composé obtenu de formule générale I dans lequel IL représente un groupe phényle qui est substitué par un groupe benzyloxy, au moyen d'une débenzylation, en un composé hydroxy correspondant de formule générale I, et en ce que l'on transforme éventuellement le composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition physiologiquement supportable avec un acide minéral ou organique.