"Acides 4-thiazolidine-carboxyliques à activité antihypertensive" La présente invention concerne des dérivés de l'acide 4-thiazolidine-carboxylique et de ses sels, ces dérivés étant utiles comme agents antihypertensifs. Ces composés répondent à la formule :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
R représente un groupe mercapto-alkyle inférieur, un groupe
acylmercapto-alkyle inférieur, un groupe alkyle supérieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe naphtyle, un groupe alkyle supérieur
<EMI ID=2.1>
aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué, un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisi(s) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe mercapto, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino,
un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou
un groupe carboxy ;
peut également être un groupe benzofuryle, un groupe benzothiényle, un groupe indolyle, un groupe benzofuryle substitué, un groupe benzothiényle substitué ou un groupe indolyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisie) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe mercapto, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou un groupe carboxy,
le ou les substituants pouvant également être choisi(s) parmi des groupes hydroxy-alkyle inférieurs ;
R <2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzoyle ;
A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée
contenant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, -CH2-
<EMI ID=3.1>
dans cette formule :
le groupe alkyle ou le groupe alkylène inférieur est
saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée et il contient 1 à 6 atomes de carbone ;
le groupe alkyle supérieur est saturé ou insaturé, à chaîne
<EMI ID=4.1>
le groupe acyle est un groupe acétyle, un groupe pivaloyle, un groupe benzoyle substitué ou non substitué, un groupe benzyloxycarbonyle, etc. ;
le groupe aralkyle est un groupe benzyle, etc. ;
l'invention concerne également les sels de ces composés. La même remarque est d'application dans la description ci-après.
<EMI ID=5.1>
vention sont des mercaptoacylamino-acides et des mercaptoacylamino-acides S-substitués. Ces mercaptoacylamino-acides exercent une activité inhibitrice contre l'enzyme de transformation de
<EMI ID=6.1>
antihypertensifs. Les mercaptoacylamino-acides S-substitués libèrent 1 e mercaptoacylamino-acide par clivage enzymatique et/ou chimique lorsqu'ils sont administrés à l'homme ou à l'animal.
Les composés de formule I peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après.
On fait réagir un acide de formule :
<EMI ID=7.1>
avec un acide alcanoique ou un halogénure dlalcanoyle répondant à la formule :
<EMI ID=8.1>
par un procédé connu dans lequel on active le composé de formule III avant la réaction avec l'acide II, pour former ensuite un anhydride mixte, un anhydride symétrique, un chlorure d'acide, un ester actif, etc. et obtenir ainsi les composés répondant à la formule I. Ensuite, on peut transformer le composé obtenu
en un composé de formule I dans laquelle est un atome d'hydrogène, par hydrolyse ou par réduction (par exemple, par traitement avec l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc. ; par traitement alcalin avec l'hydroxyde de sodium, l'ammoniac, etc. ; par réduction catalytique avec du charbon palladi< etc. ; par traitement avec un métal alcalin dans de 1 ' ammoniaque liquide).
On prépare les composés de formule I d'une autre manière en faisant réagir un acide de formule II avec un acide
<EMI ID=9.1>
formule :
<EMI ID=10.1>
et en faisant réagir l'haloacide obtenu de formule :
<EMI ID=11.1>
avec 19 acide thiobenzoïque ou le benzylmercaptan.
On peut ensuite transformer le composé obtenu en
<EMI ID=12.1>
en procédant à une hydrolyse ou à une réduction de la même manière que celle indiquée ci-dessus.
Dans les formules :
R<3> est un groupe acylmercapto-alkyle inférieur, un groupe
alkyle supérieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe naphtyle, un groupe alkyle supérieur substitué, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué,
un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisi(s) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou un groupe carboxy ;
ce ou ces substituants pouvant également être choisis parmi des groupes hydroxy-alkyle inférieurs ;
R4 est un groupe benzoyle ou un groupe benzyle ;
R4 pouvant également être un groupe alkylcarbamoyle ou
un groupe phénylcarbamoyle ;
X est un atome d'halogène (par exemple, un atome de brome
ou un atome de chlore) ;
Y est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène.
Les composés de formule I dont on a effectué la synthèse par les procédés décrits ci-dessus, peuvent former les sels classiques généralement utilisés comme médicaments, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium,!
<EMI ID=13.1>
Parmi les composés de formule I, il y a les stéréoisomères rentrant dans les limites de la présente invention, étant donné qu'ils comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Le spectre de résonance magnétique nu-
<EMI ID=14.1>
mercaptopropanoyl)-2-phényl-4-thiazolidine-carboxylique (composé 15) à 23[deg.]C comporte une paire de signaux du proton C(4)-méthine à 5,45 parties par million (dd, J=4,0, 6,OHz) et à 4,84 parties par million (dd, J=7,5, 8,OHz), de même qu'une autre paire de signaux du proton C(2)-méthine à 6,46 parties par million
(singulet) et à 6,26 parties par million (singulet) tandis que,
à 100[deg.]C, il comporte le signal du proton C(4)-méthine à 5 parties
<EMI ID=15.1>
à 6,32 parties par million (singulet). Ce composé présente le même type de spectre que l'acide (2R, 4R)-3-acétyl-2-phényl-4- thiazolidine-carboxylique dont la configuration a été déterminée
<EMI ID=16.1>
En conséquence, il est prouvé que le composé 15 a la configuration
(2R, 4R). Dans les tableaux I et II, les lettres "a" et "b"
du numéro du composé indiquent les diastéréoisomères ayant, l'un, la configuration (2R, 4R) et l'autre, la configuration (2S, 4R).
On donnera ci-après des exemples, étant cependant entendu que la présente invention n'y est nullement limitée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=17.1>
On dissout 4,5 g d'acide (4R)-2-(4-méthylphényl)4-thiazolidine-carboxylique et 4e3 g de carbonate de sodium dans
25 ml d'eau puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace,
<EMI ID=18.1>
mercapto-2-méthylpropanoyle. Au terme de l'addition, tout en refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant une heure et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir une huile. On purifie l'huile ainsi obtenue par chromatographie dans une colonne de
gel de silice pour obtenir le composé sous rubrique ; rendement :
4 g (48%) ; point de fusion : 131-132[deg.]C (acétate d'éthyle/hexane),
<EMI ID=19.1>
1650, 1610, 915.
Analyse (C22H23N04S2) .
Calculé : C 61,52 ; H 5,40 ; N 3,26
Trouvé : C 61,60 ; H 5,42 ; N 3,26.
EXEMPLE 2
<EMI ID=20.1>
4-thiazolidine-carboxylique et 13,2 g de triéthylamine dans 200 ml d'acétone déshydratée puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 11,7 g de chlorure de
<EMI ID=21.1>
refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant une heure.
A ce mélange, on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N dans de l'éther et l'on filtre le précipité. On concentre le filtrat
sous vide et on dissout l'huile obtenue dans de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de chlorure de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir
le composé sous rubrique ; rendement : 12 g (58%) ; point de
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=25.1>
On dissout 10,8 g d'acide (4R)-2-(2-thiényl)-4thiazolidine-carboxylique et 10,6 g de carbonate de sodium dans
100 ml d'eau puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 8,6 g de chlorure de 3-bromopropanoyle. Au terme de l'addition, tout en refroidissant à la glace, on
agite le mélange pendant 2 heures. A cette solution réactionnelle, on ajoute 8,8 g de thiobenzoate de potassium et on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur
du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide pour obtenir le composé sous rubrique ; rendement : 11,6 g (57%)
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=28.1>
tétrahydrofuranne déshydraté. A cette solution, tout en agitant, on ajoute 6,8 g de chloroformiate d'isobutyle en maintenant la
<EMI ID=29.1>
à la température ambiante pendant 10 minutes. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 10,8 gd'acide (4R)-2-(2-thiényl)-4-thiazolidine-
<EMI ID=30.1>
mixte constituée de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 15 ml dteau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. A ce mélange réactionnel, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide pour obtenir le composé sous
<EMI ID=31.1>
1650, 1620, 920.
<EMI ID=32.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=33.1>
lidine-carboxylique (composé 46)
A 4,2 g d'acide (4R)-3-(S-benzoyl-3-mercaptopropa-
<EMI ID=34.1>
40 ml d'ammoniac concentré et l'on agite la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant une heure. On élimine l'ammo-niac en excès sous vide et on extrait le sous-produit obtenu
(benzamide) avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir le composé sous rubrique ; rendement : 2,2 g (70%) ; point de
<EMI ID=35.1>
1724, 1626.
<EMI ID=36.1>
Les tableaux I, II et III ci-après reprennent différents composés et différentes constantes physiques, y compris les composés spécifiés dans les exemples.
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Le puissant effet antihypertensif des composés de
<EMI ID=62.1>
pare avec celui de certains composés antihypertensifs, ainsi qu'on l'exposera ci-après. On a constaté que l'inhibiteur de
<EMI ID=63.1>
tenu de ce qui précède, la Demanderesse a étudié les activités pharmacologiques des composés de la présente invention sous l'aspect de l'activité inhibitrice contre cette enzyme.
ESSAI PHARMACOLOGIQUE 1
Parmi les procédés de mesure de l'activité sur l'enzyme de transformation de l'angiotensine I, on connaît le titrage biologique pour la réponse contractile de muscles lisses isolés ou la réponse vasomotrice d'animaux normaux, de même que le titrage biochimique pour l'enzyme isolée des poumons ou d'autres organes d'animaux. On a constaté que le titrage biologique mentionné en premier lieu était plus avantageux que le second lorsqu'il s'agit d'examiner la transformation de l'angiotensine 1 en angiotensine II in vivo.
En conséquence, pour la présente étude, on a adopté le titrage biologique pour la réponse contractile de l'iléon isolé de cobaye vis-à-vis de l'angiotensine I.
Mesure de l'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation
<EMI ID=64.1>
de "Nihon Koden", on enregistre, pendant 90 secondes, les contrac- <EMI ID=65.1>
"Nihon Koden".
On ajoute les composés d'essai au bain 5 minutes avant l'addition d'angiotensine I.
L'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
A : intensité contractile de l'angiotensine 1 avant
l'addition du composé ;
B : intensité contractile de l'angiotensine I après
l'addition du composé.
<EMI ID=68.1>
(qui détruit la bradykinine ayant une action contractile sur l'iléon isolé de cobaye) est identique à l'enzyme de transforma-
<EMI ID=69.1>
les composés d'essai inhibent la réponse contractile à l'angiotensine I, tandis qu'ils augmentent la réponse à la bradykinine. ESSAI PHARMACOLOGIQUE 2
On mesure l'activité de l'enzyme de transformation
<EMI ID=70.1>
1637 (1971)]. En d'autres mots, on mesure la capacité d'absorption de l'acide hippurique qui est libéré par incubation d'hippuryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) comme substrat en présence de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I extraite du poumon de lapin.
Mesure de l'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I :
Le mélange réactionnel est le suivant :
100 mM d'un tampon de phosphate (pH : 8,3)
300 mM de chlorure de sodium
<EMI ID=71.1>
d'acétate d'éthyle afin d'extraire l'acide hippurique. On recueille 1 ml de couche d'acétate d'éthyle et on l'évapore jusqu'à siccité, puis on dissout le résidu obtenu dans 1 ml d'eau.
On mesure la capacité d'absorption de cette solution à 228 nm.
L'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I est calculée par la formule suivante :
<EMI ID=72.1>
A : capacité d'absorption de la solution réactionnelle
avant l'addition du composé ;
B : capacité d'absorption de la solution réactionnelle
après addition du composé.
Concentration du composé donnant une inhibition de 50% de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I (CI$0).
On incube la solution contenant les composés à une
<EMI ID=73.1>
tage d'inhibition à chaque concentration conformément à la formule ci-dessus, puis on détermine la valeur CI$0, soit la concentration du composé donnant lieu à l'inhibition de 50% de l'activité d'enzyme.
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau IV.
ESSAI PHARMACOLOGIQUE 3
On utilise des rats mâles de la famille "Wistar" pesant environ 200 à 300 g.
Sous anesthésie à l'éther, on introduit des canules en polyéthylène dans l'artère carotidienne et la veine jugulaire. On raccorde la canule introduite dans l'artère carotidienne à un transducteur électrique, tandis que l'on raccorde la canule introduite dans la veine jugulaire à un appareil d'infusion en continu. Lorsque les animaux se réveillent et sortent de l'anesthésie,
<EMI ID=74.1>
300 ng/kg au moyen de l'appareil d'infusion en continu et l'on enregistre la réponse vasomotrice au moyen d'un polygraphe
(nNihon Koden", "RM-150").
Par voie orale, on administre les composés de l'in-
<EMI ID=75.1>
en une dose de 0,3 ml par 100 g du poids du corps, puis on mesure, en fonction de la durée, la réponse vasomotrice à l'angiotensine I infusée par voie intraveineuse.
L'activité inhibitrice des composés vis-à-vis de
<EMI ID=76.1>
le pourcentage d'inhibition de la réponse vasomotrice à l'angiotensine I.
Le tableau V montre les changements survenant dans le pourcentage d'inhibition des composés de la présente invention en fonction de la durée.
ESSAI DE TOXICITE
La toxicité aiguë des composés de la présente invention est indiquée dans le tableau VI ci-après.
(Animaux expérimentaux)
On place des rats mâles de la famille "ddy-SLC" (âge : 4 semaines ; poids : 19-21 g) dans une chambre d'élevage
<EMI ID=77.1>
les nourrit librement avec un régime alimentaire constitué de pastilles ("CE-2", "Clea Japan Inc."), de même qu'avec de l'eau ad libitum pendant une semaine. Pour l'expérience, on choisit les rats présentant une croissance normale.
(Mode d'administration)
On met les composés d'essai en suspension dans une solution de gomme adragante à 0,5% (pour administration par voie orale) ou on les dissout dans de l'eau distillée (pour
<EMI ID=78.1>
on les administre en une dose de 0,5 ml/20 g du poids du corps. Tableau IV : Activité inhibitrice des composés vis-à-vis de
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
Tableau IV (suite)
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
50% de l'activité de bradykinine produisant la contraction de l'iléon de cobaye.
<EMI ID=83.1>
carboxylique.
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Tableau VI
<EMI ID=87.1>
D'après les essais pharmacologiques ci-dessus, on
<EMI ID=88.1>
vention sont utiles comme agents antihypertensifs. Ces composés peuvent être administrés en combinaison avec des diurétiques tels que l'hydrofluméthiazide, le furosémide et le bumétanide, de même qu'avec d'autres agents antihypertensifs. Ces composés
<EMI ID=89.1>
Parmi les formes de dosage, il y a les comprimés, les capsules, les granulés, les poudres, les suppositoires, les injections, etc. Lors du traitement de l'hypertension, ces préparations peuvent contenir non seulement des excipients généraux, mais également d'autres agents antihypertensifs tels que la réserpine, l'a-méthyldopa, la guanéthidine, la clonidine, l'hydralazine, etc. La dose est réglée en fonction du sympt8me, de la forme de dosage, etc. Toutefois, une dose quotidienne habituelle se situe entre 1 et 5.000 mg, de préférence, entre 10 et 1.000 mg en une dose unique ou en quelques doses subdivisées.
EXEMPLES DE FORMULATIONS
Médicaments pour administration par voie orale
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
Sur ces comprimés, on peut appliquer un enrobage pelliculaire habituel, de même qu'un enrobage de sucre.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule :
<EMI ID=95.1>
dans laquelle
R représente un groupe mercapto-alkyle inférieur, un groupe
acylmercapto-alkyle inférieur, un groupe alkyle supérieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe naphtyle, un groupe alkyle supérieur ; substitué, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué, un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisi(s) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe mercapto, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou un groupe carboxy ;
<EMI ID=96.1>
A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée
contenant 1 à 3 atomes de carbone ;
de même que les sels de ce composé.
"4-Thiazolidine-carboxylic acids with antihypertensive activity" The present invention relates to derivatives of 4-thiazolidine-carboxylic acid and its salts, these derivatives being useful as antihypertensive agents. These compounds correspond to the formula:
<EMI ID = 1.1>
in which
R represents a mercapto-lower alkyl group, a group
acylmercapto-lower alkyl, a higher alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, a higher alkyl group
<EMI ID = 2.1>
substituted aralkyl, a substituted phenyl group, a substituted furyl group, a substituted thienyl group, a substituted pyridyl group or a substituted naphthyl group in which the substituent (s) is or are selected from a lower alkyl group, a hydroxy group, a mercapto group, a lower alkoxy group, a lower alkylene-dioxy group, an acyloxy group, an acylmercapto group, a halogen atom, a nitro group, an amino group,
a lower alkylamino group, an acylamino group or
a carboxy group;
may also be a benzofuryl group, a benzothienyl group, an indolyl group, a substituted benzofuryl group, a substituted benzothienyl group or a substituted indolyl group in which the substituent (s) is or are selected from) a lower alkyl group, a hydroxy group, a mercapto group, a lower alkoxy group, a lower alkylene-dioxy group, an acyloxy group, an acylmercapto group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a lower alkyl-amino group, an acylamino group or a carboxy group,
the substituent (s) also possibly being chosen from hydroxy-lower alkyl groups;
R <2> represents a hydrogen atom or a benzoyl group;
A represents a straight or branched chain alkylene group
containing 1 to 3 carbon atoms (for example, -CH2-
<EMI ID = 3.1>
in this formula:
the alkyl group or the lower alkylene group is
saturated or unsaturated, straight or branched chain and contains 1 to 6 carbon atoms;
the higher alkyl group is saturated or unsaturated, chain
<EMI ID = 4.1>
the acyl group is an acetyl group, a pivaloyl group, a substituted or unsubstituted benzoyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc. ;
the aralkyl group is a benzyl group, etc. ;
the invention also relates to the salts of these compounds. The same remark applies in the description below.
<EMI ID = 5.1>
Vention are mercaptoacylamino acids and S-substituted mercaptoacylamino acids. These mercaptoacylamino acids exert an inhibitory activity against the transformation enzyme of
<EMI ID = 6.1>
antihypertensives. S-substituted mercaptoacylamino acids release mercaptoacylamino acid by enzymatic and / or chemical cleavage when administered to humans or animals.
The compounds of formula I can be prepared by the methods described below.
An acid of formula is reacted:
<EMI ID = 7.1>
with an alkanoic acid or an alkanoyl halide corresponding to the formula:
<EMI ID = 8.1>
by a known method in which the compound of formula III is activated before the reaction with acid II, to subsequently form a mixed anhydride, a symmetrical anhydride, an acid chloride, an active ester, etc. and thereby obtain the compounds of formula I. Then, the obtained compound can be converted
to a compound of formula I in which is a hydrogen atom, by hydrolysis or by reduction (for example, by treatment with hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc .; by alkali treatment with sodium hydroxide, ammonia, etc .; by catalytic reduction with palladi carbon (etc .; by treatment with an alkali metal in liquid ammonia).
Compounds of formula I are prepared in another manner by reacting an acid of formula II with an acid.
<EMI ID = 9.1>
formula :
<EMI ID = 10.1>
and by reacting the haloacid obtained of formula:
<EMI ID = 11.1>
with 19 thiobenzoic acid or benzylmercaptan.
The compound obtained can then be transformed into
<EMI ID = 12.1>
by performing hydrolysis or reduction in the same manner as described above.
In the formulas:
R <3> is an acylmercapto-lower alkyl group, a group
higher alkyl, a cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, a substituted higher alkyl group, a substituted cycloalkyl group, a substituted aralkyl group, a phenyl group substituted, a substituted furyl group, a substituted thienyl group,
a substituted pyridyl group or a substituted naphthyl group in which the substituent (s) is or are selected from a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylene-dioxy group, an acyloxy group, a group acylmercapto, a halogen atom, a nitro group, a lower alkylamino group, an acylamino group or a carboxy group;
this or these substituents can also be chosen from hydroxy-lower alkyl groups;
R4 is a benzoyl group or a benzyl group;
R4 may also be an alkylcarbamoyl group or
a phenylcarbamoyl group;
X is a halogen atom (for example, a bromine atom
or a chlorine atom);
Y is a hydroxy group or a halogen atom.
The compounds of formula I, which have been synthesized by the methods described above, can form the conventional salts generally used as medicaments, for example the sodium, potassium, calcium, aluminum salts!
<EMI ID = 13.1>
Among the compounds of formula I, there are the stereoisomers falling within the limits of the present invention, since they contain one or more asymmetric carbon atoms. The nu- magnetic resonance spectrum
<EMI ID = 14.1>
mercaptopropanoyl) -2-phenyl-4-thiazolidine-carboxylic (compound 15) at 23 [deg.] C has a pair of C (4) -methine proton signals at 5.45 parts per million (dd, J = 4, 0, 6, OHz) and 4.84 parts per million (dd, J = 7.5, 8, OHz), as well as another pair of C (2) -methine proton signals at 6.46 parts per million
(singlet) and 6.26 parts per million (singlet) while,
at 100 [deg.] C, it contains the signal of the 5-part C (4) -methine proton
<EMI ID = 15.1>
to 6.32 parts per million (singlet). This compound has the same type of spectrum as the (2R, 4R) -3-acetyl-2-phenyl-4-thiazolidine-carboxylic acid whose configuration has been determined.
<EMI ID = 16.1>
Accordingly, compound 15 was shown to have the configuration
(2R, 4R). In Tables I and II, the letters "a" and "b"
of the number of the compound indicate the diastereomers having, one, the configuration (2R, 4R) and the other, the configuration (2S, 4R).
Examples will be given below, it being understood, however, that the present invention is in no way limited thereto.
EXAMPLE 1
<EMI ID = 17.1>
4.5 g of (4R) -2- (4-methylphenyl) 4-thiazolidine-carboxylic acid and 4e3 g of sodium carbonate are dissolved in
25 ml of water then, while stirring and cooling with ice,
<EMI ID = 18.1>
mercapto-2-methylpropanoyl. When the addition is complete, while cooling in ice, the mixture is stirred for one hour and acidified with dilute hydrochloric acid. The oil obtained is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated in vacuo to dryness to obtain an oil. The oil thus obtained is purified by chromatography in a column of
silica gel to obtain the title compound; yield:
4 g (48%); melting point: 131-132 [deg.] C (ethyl acetate / hexane),
<EMI ID = 19.1>
1650, 1610, 915.
Analysis (C22H23N04S2).
Calculated: C 61.52; H 5.40; N 3.26
Found: C 61.60; H 5.42; N 3.26.
EXAMPLE 2
<EMI ID = 20.1>
4-thiazolidine-carboxylic acid and 13.2 g of triethylamine in 200 ml of dehydrated acetone then, while stirring and cooling in ice, 11.7 g of chloride are added dropwise.
<EMI ID = 21.1>
while cooling in ice, the mixture is stirred for one hour.
To this mixture is added 4N hydrochloric acid in ether and the precipitate is filtered off. Concentrate the filtrate
under vacuum and the resulting oil was dissolved in ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to 'to dryness to obtain
the compound under heading; yield: 12 g (58%); point of
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
EXAMPLE 3
<EMI ID = 25.1>
10.8 g of (4R) -2- (2-thienyl) -4thiazolidine-carboxylic acid and 10.6 g of sodium carbonate are dissolved in
100 ml of water and then, while stirring and cooling in ice, 8.6 g of 3-bromopropanoyl chloride are added dropwise. At the end of the addition, while cooling with ice, we
stir the mixture for 2 hours. To this reaction solution, 8.8 g of potassium thiobenzoate is added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The solution was acidified with dilute hydrochloric acid and the resulting oil was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with saturated sodium chloride solution, dried over
anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain the title compound; yield: 11.6 g (57%)
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
EXAMPLE 4
<EMI ID = 28.1>
dehydrated tetrahydrofuran. To this solution, while stirring, 6.8 g of isobutyl chloroformate is added while maintaining the
<EMI ID = 29.1>
at room temperature for 10 minutes. To this solution is added dropwise 10.8 g of (4R) -2- (2-thienyl) -4-thiazolidine- acid.
<EMI ID = 30.1>
mixture consisting of 5 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of water. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction mixture is added 200 ml of water and the mixture is extracted with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and the resulting oil is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain the compound in
<EMI ID = 31.1>
1650, 1620, 920.
<EMI ID = 32.1>
EXAMPLE 5
<EMI ID = 33.1>
lidine-carboxylic acid (compound 46)
A 4.2 g of (4R) -3- (S-benzoyl-3-mercaptopropa-
<EMI ID = 34.1>
40 ml of concentrated ammonia and the solution thus obtained is stirred at room temperature for one hour. Excess ammonia is removed in vacuo and the resulting by-product is extracted.
(benzamide) with ethyl acetate. The aqueous layer is acidified with dilute hydrochloric acid and the resulting oil is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to dryness to obtain the title compound; yield: 2.2 g (70%); point of
<EMI ID = 35.1>
1724, 1626.
<EMI ID = 36.1>
Tables I, II and III below show various compounds and various physical constants, including the compounds specified in the examples.
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
The potent antihypertensive effect of the compounds of
<EMI ID = 62.1>
par with that of certain antihypertensive compounds, as will be explained below. The inhibitor of
<EMI ID = 63.1>
In view of the above, the Applicant has studied the pharmacological activities of the compounds of the present invention from the aspect of the inhibitory activity against this enzyme.
PHARMACOLOGICAL TEST 1
Among the methods of measuring the activity on the angiotensin I transforming enzyme are known bioassay for the contractile response of isolated smooth muscles or the vasomotor response of normal animals, as well as biochemical assay for the enzyme isolated from the lungs or other organs of animals. The first mentioned bioassay has been found to be more advantageous than the second when it comes to examining the transformation of angiotensin 1 to angiotensin II in vivo.
Therefore, for the present study, the bioassay for the contractile response of the isolated guinea pig ileum to angiotensin I was adopted.
Measurement of the inhibitory activity of the transformation enzyme
<EMI ID = 64.1>
of "Nihon Koden", we record, for 90 seconds, the contrac- <EMI ID = 65.1>
"Nihon Koden".
The test compounds are added to the bath 5 minutes before the addition of angiotensin I.
The inhibitory activity of the transformation enzyme
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
A: contractile intensity of angiotensin 1 before
addition of the compound;
B: contractile intensity of angiotensin I after
addition of the compound.
<EMI ID = 68.1>
(which destroys bradykinin having a contractile action on the isolated guinea pig ileum) is identical to the transforma-
<EMI ID = 69.1>
the test compounds inhibit the contractile response to angiotensin I, while they increase the response to bradykinin. PHARMACOLOGICAL TEST 2
We measure the activity of the transformation enzyme
<EMI ID = 70.1>
1637 (1971)]. In other words, the absorption capacity of hippuric acid which is released by incubation of hippuryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) as a substrate in the presence of the transforming enzyme is measured. angiotensin I extracted from rabbit lung.
Measurement of the inhibitory activity of the angiotensin I transforming enzyme:
The reaction mixture is as follows:
100 mM phosphate buffer (pH: 8.3)
300 mM sodium chloride
<EMI ID = 71.1>
ethyl acetate to extract hippuric acid. 1 ml of ethyl acetate layer is collected and evaporated to dryness, then the residue obtained is dissolved in 1 ml of water.
The absorption capacity of this solution is measured at 228 nm.
The inhibitory activity of the angiotensin I transforming enzyme is calculated by the following formula:
<EMI ID = 72.1>
A: absorption capacity of the reaction solution
before the addition of the compound;
B: absorption capacity of the reaction solution
after addition of the compound.
Concentration of Compound Giving 50% Inhibition of Angiotensin I Transforming Enzyme (CI $ 0).
The solution containing the compounds is incubated at
<EMI ID = 73.1>
inhibition stage at each concentration in accordance with the above formula, then the IC $ 0 value is determined, ie the concentration of the compound giving rise to the 50% inhibition of the enzyme activity.
The results obtained are shown in Table IV.
PHARMACOLOGICAL TEST 3
Male rats of the "Wistar" family weighing about 200-300 g are used.
Under ether anesthesia, polyethylene cannulas are introduced into the carotid artery and jugular vein. The cannula introduced into the carotid artery is connected to an electrical transducer, while the cannula introduced into the jugular vein is connected to a continuous infusion device. When the animals wake up and come out of anesthesia,
<EMI ID = 74.1>
300 ng / kg by means of the continuous infusion apparatus and the vasomotor response is recorded by means of a polygraph
(nNihon Koden "," RM-150 ").
Orally, the compounds of the infusion are administered.
<EMI ID = 75.1>
in a dose of 0.3 ml per 100 g of the body weight, then the vasomotor response to the intravenously infused angiotensin I is measured as a function of the duration.
The inhibitory activity of the compounds vis-à-vis
<EMI ID = 76.1>
the percentage inhibition of the vasomotor response to angiotensin I.
Table V shows the changes occurring in the percent inhibition of the compounds of the present invention as a function of time.
TOXICITY TEST
The acute toxicity of the compounds of the present invention is shown in Table VI below.
(Experimental animals)
Male rats of the "ddy-SLC" family (age: 4 weeks; weight: 19-21 g) are placed in a breeding chamber.
<EMI ID = 77.1>
Feed them freely with a diet consisting of lozenges ("CE-2", "Clea Japan Inc."), as well as water ad libitum for a week. For the experiment, rats showing normal growth are chosen.
(Administration mode)
Test compounds are suspended in 0.5% tragacanth solution (for oral administration) or dissolved in distilled water (for oral administration).
<EMI ID = 78.1>
they are administered in a dose of 0.5 ml / 20 g of body weight. Table IV: Inhibitory activity of the compounds vis-à-vis
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
Table IV (continued)
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
50% of the bradykinin activity producing the contraction of the guinea pig ileum.
<EMI ID = 83.1>
carboxylic.
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
Table VI
<EMI ID = 87.1>
Based on the above pharmacological tests, we
<EMI ID = 88.1>
vention are useful as antihypertensive agents. These compounds can be administered in combination with diuretics such as hydroflumethiazide, furosemide and bumetanide, as well as with other antihypertensive agents. These compounds
<EMI ID = 89.1>
Among the dosage forms there are tablets, capsules, granules, powders, suppositories, injections, etc. When treating hypertension, these preparations may contain not only general excipients, but also other antihypertensive agents such as reserpine, α-methyldopa, guanethidine, clonidine, hydralazine, etc. The dose is adjusted according to the symptom, dosage form, etc. However, a usual daily dose is between 1 and 5,000 mg, preferably between 10 and 1,000 mg in a single dose or in a few divided doses.
EXAMPLES OF FORMULATIONS
Drugs for oral administration
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
These tablets can be coated with a usual film coating, as well as a sugar coating.
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
CLAIMS
1. Compound corresponding to the formula:
<EMI ID = 95.1>
in which
R represents a mercapto-lower alkyl group, a group
acylmercapto-lower alkyl, a higher alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a naphthyl group, a higher alkyl group; substituted, a substituted cycloalkyl group, a substituted aralkyl group, a substituted phenyl group, a substituted furyl group, a substituted thienyl group, a substituted pyridyl group or a substituted naphthyl group in which the substituent (s) is or are selected from a lower alkyl group, a hydroxy group, a mercapto group, a lower alkoxy group, a lower alkylene-dioxy group, an acyloxy group, an acylmercapto group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, an alkyl group lower-amino, an acylamino group or a carboxy group;
<EMI ID = 96.1>
A represents a straight or branched chain alkylene group
containing 1 to 3 carbon atoms;
as well as the salts of this compound.