L'invention concerne un procédé de production de pyrrolidine-2-ones et des pyrrolidines correspondantes, qui' sont ,douées d'une activité intéressante sur le
système nerveux central et/ou d'une activité analogue à celle des prostaglandines. On obtient les pyrrolidine-2-ones par hydrogénation de 3-pyrroline-2-ones. Avant la présente invention, il n'était pas facile d'obtenir ces 3-pyrroline-2-ones.
Le procédé présenté ci-après propose la production de 3-
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tion de N-aroyl-méthyl-acétamides en milieu basique sous azote.
Les pyrrolidine-2-ones répondant à la formule (I) :
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et les pyrrolidines correspondantes de formule (II) :
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alkyle, alkyle substitué, aryle, aryle substitué, acyle ou aroyle ; est un atonie, d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substitué, aryle ou aryle substitué ; R est un groupe <EMI ID=5.1>
est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkyle substi-
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gène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué) forment un 'enensemble comprenant de nombreux composés connus présentant une activité intéressante sur le système nerveux central
(Archivum Immunologiae et Therapiae Experimen talis 1975, 23,
733-751). De nombreux composés répondant à la formule I cidessus font preuve d'une activité analogue à celle des
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Les pyrrolidine-2-ones (I) ont généralement été
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pondant ou d'un ester correspondant de formule (III) :
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et d'un 4-halogéno-butyramide par réaction des lactones avec des amines, ou par hydrolyse de 2-imino-pyrrolidines (brevet britannique n[deg.] 1 350 582 et brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4 012 495).
Ces procédés de production des composés répondant aux formules I et II présentent des limitations concernant leur rendement, le type des substituants placés dans les diverses positions et la difficulté de produire des stéréoisomères et des isomères optiquement actifs purs.
De façon générale, la présente invention permet de
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positions 3 et 4, éventuellement optiquement actives, répondant à la formule. I, à savoir :
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ou après isomérisation
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par hydrogénation, à l'aide du catalyseur approprié, de 3-
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1345
(où R , R , R , R et R ont la même définition que ci-dessus) , ces composés (V) étant éventuellement optiquement actifs
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carbone en position 5 un centre d'asymétrie formé au cours de l'hydrogénation.
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pyrroiidine-2-ones (I) par hydrogénation des 3-pyrroline-2ones (V) réside dans la difficulté de produire les 3-pyrroline2-ones (V).
Donc, la présente invention envisage également des procédés généraux pour produire des composés de formule (V) , et l'on y parvient selon l'invention par cyclisation de N-
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pour former le composé correspondant de formule (V). Selon l'invention, cette cyclisation est effectuée dans des conditions basiques, par exemple dans du tertiobutanol avec du tertio-butylate de potassium comme base sous azote, et elle est suivie d'une acidification à l'aide d'un acide minerai comme HC1 et d'une dilution à l'eau, ou bien l'on effectue la cyclisation du.bromure de phosphonium correspondant de formule
(XIII) :
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cette cycllsaticn étant effectuée en milieu basique pour obtenir le composé correspondant de formule (V) ci-dessus.
On utilise dans la présente description les définitions suivantes des termes :
Aroyle : Aryl-CO-
Acyle : Alkyl-CO- (dont le groupe alkyle comporte un atome
de carbone de moins que le groupe acyle) Aryle : Phényle, pyridyle, furyle, thiényle, N-alkyl-
pyrrolyle ou N-aryl-pyrrolyle, et les dérivés correspondants de type benzo, comme un radical naphtyle, qu�nolyle, etc ;
Alkyle : radical hydrocarboné en C, à C16
Substituants (jusqu'à 5 substituants identiques ou différents):
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dibenzyle, N-alkyl/benzyle, S-benzyle,
0-aryle, S-aryle, N-diaryle, N-alkyl/benzyl/aryle, OH, NH2, SH (ces trois derniers étant protégés au cours de la cyclisation en milieu basique) .
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 272 842 revendique la préparation de certaines 3-pyrroline-2-ones
(V) selon la suite ci-après :
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IV selon les exemples du brevet précité des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 272 842 ne se produit pas ou bien donne des composés jaunes (probablement des dimëres) , ce qui résulte de la différence des substituants. On peut donc en conclure que les procédés ainsi cités ne sont pas applicables aux composés de la présente invention.
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(G. Stork et R. Matthews, Chemical Communications 1970, 445-6) , selon la suite des réactions ci-après
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Cependant, l'utilisation du dicyclohexylcarbodiimide
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avec l'acide phosphono-acêtigue instable (VII) ne convient pas pour des synthèses à grande échelle. En outre, le prix de DCC est assez élevé et la N,N'-dicyclohexylurée constitue un sous-produit qu'il est difficile d'enlever, ce qui rend le procédé très peu. rentable.
Une réaction de cyclisation semblable (T.W. Guntert
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comme suit :
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Cependant, ce procédé exige une séparation chromatographique répétée pour l'isolement de la 3-pyrroline-2-one (V) dans
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avec un rendement de 10 % de sorte que ce procédé ne convient pas., lui aussi, pour une synthèse à grande échelle, cependant que les auteurs cités n'ont pas été capables de préparer le composé bromé correspondant au composé(IX)et correspondant au composé (XII) de la présente invention.
Selon la présente invention, on peut réaliser très
<EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1>
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substitué, aryle, aryle substitué, acyle ou aroyle ; ou
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qui stabilise les anions en C-3 et qui est stable en présence
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substitué, carbonyle, etc, mais n'est ni un groupe alkyle ni un atome d'hydrogène.
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un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué,
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produire les composés de formule V par cyclisation. Ainsi, lorsque R 4 est un groupe aryle ou aryle substitué, que R 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué
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substitué, il est possible de faire réagir la 2-amino-acétophénone de formule (XI) :
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avec un chlorure ou bromure de 2-bromo-acyle pour former avec un rendement quasi quantitatif le composé brome correspondant de formule (XII) :
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Contrairement au composé chloré (IX), le composé brome (XII)
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avec: la triphénylphosphine, par exemple en solution dans du
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former le bromure de phosphonium correspondant de formule
(XIII) :
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qui est suffisamment soluble dans les alcools et dans l'eau pour supporter une réaction de cyclisation, effectuée par exemple avec une solution de NaOH 2N, donnant le composé
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Ainsi, selon ce procédé, les aminocétones de départ
(XI) (dans lesquelles R 4 est un radical aryle ou aryle
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d'hydrogène ou un.radical alkyle ou alkyle substitué ; et R 5 ' est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) sont généralement des composés facilement disponibles pouvant être acylés avec un rendement pratiquement quantitatif dans des milieux faiblement basiques, par exemple en présence de bicarbonate de sodium avec un mélange eau-éther, avec des chlorures ou bromures de 2-bromo-acyle pour obtenir la N-(2-bromo-acyl)-aminocétone (XII) correspondante dans
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aryle substitué, alkyle ou alkyle substitué.
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réagissent à la température ambiante avec la triphénylphosphine, par exemple en solution benzénique, pour former le bromure de phosphonium correspondant (XIII) qui précipite
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du bromure (XIII)dans un alcool (de préférence le mëthanol) ou dans de l'eau, et le traitement par plus d'un équivalent d'une base (de préférence une solution de NaOH 2N) à la température ambiante forment rapidement et avec un rendement pratiquement quantitatif la 3-pyrruline-2-one (V) voulue
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tion. Après dilution à l'eau et évaporation de l'alcool, on collecte le mélange qu'on sépare par extraction, par exemple avec du chlorure de méthylène, lequel enlève l'oxyde de triphénylphosphine.
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des façons décrites ci-dessus el dissoute dans un alcool, de préférence le méthanol, peut facilement être hydrogénée en présence d'un catalyseur comme Pd/C, Pt ou des complexes
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substituées (I-cis) douées d'activité sur le système nerveux central. Cette suite de réactions présente l'avantage de
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présents sous forme de substituants cis. Par traitement à l'aide d'une base ou d'un acide, les composés (I-cis) peuvent être transformés en les composés (I-trans) correspondants.
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par traitement � l'aide d'un acide fort ou d'une base forte en donnant les dérivés (III) correspondants du type acide 4-amino-butyrique, ce qui s'accompagne d'une isomérisation
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isomère que l'on peut isoler sous forme des sels (par exemple le chlorhydrate ou les sels de sodium ou de magnésium, etc)
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groupe alkyle, l'hydrolyse est incomplète par suite de la formation d'un équilibre entre (I) et (III) que l'on peut séparer par extraction.
Un avantage supplémentaire de la présente invention est que la réduction des nouvelles pyrrolidine-2-ones (I),
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formation de nouvelles pyrrolidines de type II-cis (R et R
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matière de départ.
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s'effectue facilement avec de l'hydrogène et environ 5 à 15 % d'un catalyseur à environ 10 % de palladium sur du charbon. On obtient une hydrogénation asymétrique à l'aide de catalyseurs chiraux à base de rhodium (voir par exemple J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946-5952). Une filtration et l'évaporation du solvant, de.préférence le méthanol, donnent directement et avec un rendement quantitatif les lactames voulus de
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composé de formule (V),on peut obtenir par hydrogênolyse le composé I-cis dans lequel Rl.est un atome d'hydrogène, c'est-
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protecteur lorsque R<3> est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alkyle substitué.
L'hydrolyse de (I) dans un acide minéral concentré
(15 à 35 %) au reflux (par exemple HC1) , suivie d'une évaporation, conduit directement à la formation des chlorhydrates (dans le cas de l'utilisation de HC1) des composés correspondants de formule III du type acide 4-aminobutyrique. Lorsqu'on utilise l'acide sulfurique, le fragment sulfate peut être enlevé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de baryum et l'on obtient ainsi les amino-acides libres de formule (III) (dans laquelle R est un atome d'hydrogène) que l'on peut transformer à l'aide d'un acide thérapeutiquement acceptable en un sel voulu de l'acide carbonique (par exemple un sel de magnésium) ou en un sel d'ammonium. Par ailleurs, l'hydrolyse avec une base conduit aux sels correspondants d'un acide carbonique (par exemple un sel de sodium ou de potassium).
La réduction du groupe carbonyle des lactames de formule (<1>) ,effectuée par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium bu de borohydrure, aboutit à la formation des pyrrclidines correspondantes de formule (II) pouvant être transformées l'aide d'un acide thérapeutiquement acceptable en un sel d'ammonium.
Les exemples suivants sont fournis en vue d'illustrer encore mieux l'invention.. On ne doit cependant pas considérer
que le cadre de l'invention se limite aux seuls détails . - spécifiques apparaissant dans ces exemples.
EXEMPLE 1
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solution, chauffée au reflux, de tertio-butylate de potassium préparée à partir de 6,5 g de potassium (166 mmoles) et 200 ml de t-butanol sous azote. Après 40 minutes de chauffage au reflux, on refroidit la solution à 40[deg.]C et on l'acidifie avec HC1 2N (environ 120 ml) jusqu'à un pH compris entre 6 et 5. Tl se forme une suspension qu'on verse dans 3 litres d'eau glacée. On collecte le précipité et on le lave à l'eau. Après son séchage, on obtient 9,85 g (84,1 %) du composé (Va)présen- tant un point de fusion compris entre 183 et l90[deg.]C. En soumettant l'eau de lavage à une extraction par du chloroforme, on obtient 1, 3 g supplémentaire (11,1 %) du composé (Va). Après recristallisation dans du benzène, un échantillon présente un point de fusion de 177-179[deg.]C.
On prépare de façon analogue les composés suivants de structure (V) (l'abréviation P.F. indiquant le point ou l'invalle de fusion) :
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<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
On place une solution de 9,00 g de 3,4-diphényl-3pyrroline-2-one (Va) dans 200 ml de méthanol et 0,90 g de
<EMI ID=69.1>
récipient d'hydrogénation, de 500 ml de capacité, et l'on
effectue l'hydrogénation pendant 16 heures à la température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et on
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mélange 1:1 de benzène et d'éther de pétrole donne des cristaux dont le point de fusion est de 154[deg.]-155[deg.]C.
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(cis-lq) , P.F. 149-151[deg.]C <EMI ID=72.1>
On introduit progressivement 4,32 g de In à 30 ml d'acide nitrique fumant entre -5[deg.] et 0[deg.]C. Au bout d'une heure
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extraction à l'acétate d'éthyle et un lavage avec une soluti.on de bicarbonate et de 1 1 *au donnent, après évaporation
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dans un mélange 1:3 d'acétone et d'éther donne des cristaux dont le point de fusion se situe à 94[deg.]-95[deg.]C.
EXEMPLE 4
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On place une solution de 4,89 g (20,5 mmoles) du composé. Ir dans 50 ml de méthanol et 0,49 g de catalyseur à
10 % de palladium sur du charbon dans un récipient d'hydrogénation de 250 ml de capacité, et l'on hydrogène à la température ambiante durant 30 heures. On sépare le catalyseur par filtration et l'on évapore le méthanol sous vide. On
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<1><2> ml d'acide chlorhydrique à 18 % dans un bêcher de 250 ml, <EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
on détruit L'excès de nitrite avec de l'urée- Après 10 minutes
<EMI ID=79.1>
mmoles) dans 8 ml d'acide chlorhydrique à 37 % à 0[deg.]C. Il se forme immédiatement un précipite brun que l'on chauffe à 60[deg.]C durant une heure. Une extraction au chloroforme et un lavage
à l'eau donnent, après évaporation, 4,30 g d'un produit réactionnel brut. Après filtration sur 130 g de gel de silice, on recueille sous forme de gomme, 3,80 g (81 %) du composé It.
EXEMPLE 5
Chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-phényl-3-(4'-trifluorométhylphényl) -butyrique (IIIq-HCl)
On met 9,15 g du composé cis-Iq en suspension dans
300 ml d'une solution à 25 % de HC1 dans un ballon de 500 ml et on chauffe au reflux durant 13 heures. La dilution avec
300 ml d'eau et une ëvaporation à siccité sous vide donnent
un résidu cristallin blanc que l'on met et maintient en suspension dans de l'éther durant 18 heures environ pour enle-
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donnent 9,65 g (89,4 %) du composé IIIq-HCl dont le point de fusion est de 182[deg.]-183[deg.]C.
Analyse :
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On prépare de façon analogue les chlorhydrates des amino-acides suivants ;
chlorhydrate de l'acide 4-amino-2,3-diphënyl-butyrique
<EMI ID=82.1> <EMI ID=83.1>
trifluorométhylphényl)-butyrique (IIIu-HCl) ; P.F. 200[deg.]-203[deg.]C chlorhydrate de l'acide 4-amino-3-(4'-trifluorométhylphényl)butyrique (IIIk-HCl) ; P.F. 175[deg.]-177[deg.]C
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EXEMPLE 6
<EMI ID=85.1>
On ajoute lentement une solution de 1,185 g de cis3,4-diphényl-pyrrolidine-2-one (la) dans 30 ml de tëtrahydrofuranne (THF) à une suspension de 0,950 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et l'on chauffe au reflux durant 7 heures. Après le refroidissement, on ajoute 5 ml d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès de l'hydrure de lithium et d'aluminium et
7 ml d'eau pour former des hydroxydes. On filtre la suspension et on la lave avec THF. On enlève THF sous vide. on reprend le résidu dans du chloroforme et l'on extrait deux fois avec 50 ml à chaque fois d'acide sulfurique 2N. On traite la phase aqueuse par une solution 2N de NaOH jusqu'à alcalinité et l'on extrait au chloroforme. La cristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène donne des, cristaux dont le point de fusion est de
169[deg.]-172[deg.]C. On ajoute 0,05 ml d'une solution à 37 % de HCl à
<EMI ID=86.1>
Une évaporation et une mise en suspension dans de l'éther donnent 0,111 g de IIa-HCl dont le point de fusion se situe entre
74[deg.] et 84[deg.]C.
EXEMPLE 7
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<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
(Xlk) dans 250 ml d'eau et 250 ml d'éther. A la suspension ci-dessus, soumise à agitation, on ajoute en 15 minutes à 0[deg.]-5[deg.]C, une secrmde solution de 18,41 ml (0,223 mole) de chlorure de bromo-acétyle dans 200 ml d'éther anhydre. La suspension initialement épaisse devient plus fluide. Après
2 heures d'agitation, on ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'à obtention d'une solution limpide en deux phases. On sépare l'eau et on lave à l'eau, jusqu'à neutralité, la solution d'acétate d'éthyle-éther. Une évaporation sous vide donne
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présente un point de fusion compris entre 201[deg.] et 211[deg.]C.
EXEMPLE 8
<EMI ID=91.1>
On ajoute 70,5 g (0,269 mole) de triphénylphosphine à une suspension de 62,36 g (0,192 mole) du composé Xllk dans
600 ml de benzène. Après 4 jours d'agitation à la température ambiante, on recueille le solide qu'on met en suspension durant 3 heures dans 250 ml d'acétone. Une filtration donne
77,66 g (69 %) du composé XlIIk présentant un point de fusion
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
2N de NaOH à une solution de 77,6 g (0,132 mole) du composé XIIIk dans. 780 ml de méthanol de façon à naintenir la tempé-
<EMI ID=94.1>
ajoute 15 ml d'une solution 2N de HC1 pour obtenir un pH d'environ 6,5. On évapore en partie le méthanol sous vide et après addition de 200 ml d'eau, on l'enlève complètement. On collecte le précipité qu'on lave à l'eau. Le résidu séché pèse 67,25 g et on le met en suspension durant 2 heures dans
200 ml de chlorure de méthylène. Une filtration donne 27,3 g
<EMI ID=95.1>
(décomposition).
EXEMPLE 10
<EMI ID=96.1>
Durant 10 heures, on hydrogène une solution de 27,2 g
(0,12 mole) du compose Vk dans 500 ml de méthanol (suspension partielle) avec 4,1 g d'un catalyseur à 10 % de Pd sur du charbon. Une filtration et une évaporation sous vide donnent
27,5 g (100 %) du composé Ik. Un échantillon recristallisé dans un mélange 1:2 d'acétone et d'éther présente un point de fusion de 121[deg.]-122[deg.]C.
<EMI ID=97.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=98.1>
butyrique (IIIk-HCl)
On chauffe au reflux 11,45 g (50 mmoles) du composé
<EMI ID=99.1>
Après dilution à l'eau et extraction à l'éther, on évapore la phase aqueuse sous vidé. On met le résidu en suspension dans un peu d'éther puis on le collecte. On obtient 13,45 g
<EMI ID=100.1>
177[deg.]C.
<EMI ID=101.1>
Il va de soi que, sans sortir du cadre de l'invention, de nombreuses modifications, peuvent être apportées au procédé décrit.
<EMI ID=102.1>