BE879455A

BE879455A - Nouveaux aminoglycosides utiles comme antibiotiques, leur procede de preparation et leur utilisation

Info

Publication number: BE879455A
Application number: BE0/197678A
Authority: BE
Original assignee: Kowa Co
Priority date: 1978-10-18
Filing date: 1979-10-17
Publication date: 1980-04-17
Also published as: JPS6019760B2; JPS5555198A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
procédé de préparation et leur utilisation". 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
glycosides utiles conune antibiotiques, leur procédé de prépara-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
cerne des composés répondant a la formule ;

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
rents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aminoacyle éventuellement substitué et contenant 2 à 4 atomes de carbone dans la fraction acyle et., lorsque les radicaux

  
 <EMI ID=7.1> 

  
le groupe méthylamino occupant la position 4 n'est pas en orientation trans vis-à-vis des groupes

  
 <EMI ID=8.1> 

  
tion concerne également les sels d'addition d'acide de ces composés.

  
L'invention concerne également un procédé de préparation de composés répondant à la formule :

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
formule:

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
définies ci-dessus,

  
en plus des nouveaux aminoglycosides de formule (l)-l et ce, avec de hauts rendements et de manière commercialement avantageuse avec -,oins d'étapes opératoires. En .outre, l'invention concerne

  
 <EMI ID=15.1> 

  
La Demanderesse a trouvé que les nouveaux composés

  
 <EMI ID=16.1> 

  
exerçaient une plus forte activité antibiotique que des composés

  
 <EMI ID=17.1> 

  
les composés de formule (l)-l pouvaient être préparés avantageusement avec de hauts rendements et avec moins d'étapes opératoires en traitant les composés de formule (I)-l comportant un groupe méthoxy en position 5 avec des acides forts, pour procéder ensuite facultativement à une acylation..

  
On a également trouvé que l'on pouvait préparer aisément les aminoglycosides de formule (I)-2 qui sont les dérivés

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
tement plus élevés que par les procédés classiques en adoptant le même traitement que celui mentionné ci-dessus avec des acides forts et une acylation facultative.

  
Un objet de la présente intention est de fournir

  
de nouveaux composés utiles comme antibiotiques, leur procédé de  préparation et leur utilisation. 

  
Un autre objet de lE invention est de fournir un 

  
procédé amélioré pour la préparation des aminoglycosides connus

  
de formule (l)-2.

  
Les objets et avantages ci-dessus de l'invention,

  
ainsi que d'autres apparaîtront plus clairement à la lecture de 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
tion des composés de formule (I) répond à la formule suivante : 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
rents et représentent chacun un atome d'hydrogène

  
 <EMI ID=24.1> 

  
choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydro-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 
 

  
dans- laquelle tous les symboles ont les significations définies en formule (II),

  
qui rentrent dans la classe des composés de formule (il)., sent connus. Plus spécifiquement, parmi les composés de départ de

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène,

  
 <EMI ID=31.1> 

  
ainsi que leurs sels d'addition d'acide sont connus sous les

  
 <EMI ID=32.1> 

  
la demande de brevet POS 2.813.021 publiée le 5 octobre 1978 en République Fédérale d'Allemagne).

  
Gemme décrit en détail dans cette demande de brevet

  
 <EMI ID=33.1> 

  
posés de formule (A) par un procédé consistant à cultiver une souche productrice de l'antibiotique KA-6606 du genre Saccharo-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1>  Comme décrit dans la demande de brevet publiée

  
en République Fédérale d'Allemagne DOS 2.813.021, l'antibiotique connu KA-6606 peut. encore être séparé en quatre antibiotiques KA-6606 I, KA-6606 II, KA-6606 III et KA-6606 IV, tandis que

  
 <EMI ID=37.1> 

  
être aisément transformés en antibiotique KA-6606 II par traite-  ment avec des alcalis ou des acides. D'autres antibiotiques KA-6606 V et KA-6606 VI peuvent être séparés de l'antibiotique KA-6606. On donnera ci-après les formules moléculaires et les rotations spécifiques des antibiotiques KA-6606 I à VI apparter.ant aux composés de départ de formule (A). 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
ci-après. 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1>  

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
formule (A). Les antibiotiques KA-6606 V et VI peuvent être  séparés de la même manière au cours de la séparation des anti- 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de la manière décrite dans la spécification de la demande de brevet précitée. Par exemple, l'antibiotique brut KA-66C6 est amené à être adsorbé sur un adsorbant tel qu'une résine échangeuse de cations de type faiblement acide, "CM-Sephadex" ou "CM-cellulose",et il est élué par un procédé à gradient ou un procédé

  
à paliers successifs dans lequel on utilise de l'ammoniaque aqueuse, une solution aqueuse de carbonate d'ammonium, une solution aqueuse de formiate d'ammonium, etc. On élue tout d'abord plusieurs composants à l'état de traces, puis on élue les antibiotiques

  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
Les composants ainsi obtenus peuvent être purifiés en combinant, de manière adéquate, une chromatographie sur de la cellulose, du gel de silice, etc., et une chromatographie sur une résine de la série "Sephadex", par exemple, la résine "Sephadex LH20", Par exemple, on peut les purifier par chromatographie avec un mélange 1:8:3 de chloroforme, de méthanol et

  
 <EMI ID=50.1> 

  
silice. 

  
Les bases libres ainsi obtenues sont ensuite

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1>  

  
à une lyophilisation pour obtenir des bases libres pures. On  peut transformer ces bases libres en sels d'addition d'acide  correspondants de la manière habituelle par addition d'acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique&#65533; l'acide sulfurique

  
 <EMI ID=54.1> 

  
dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

  
par un procédé consistant à cultiver une souche productrice de

  
la substance antibiotique KA-7038 appartenant au genre Streptomyces, puis isoler la substance antibiotique KA-7038 du bouillon de culture. Une souche spécifique est la souche Streptomyces sp.

  
KC-7038. Cette souche KC-7038 est déposée sous le numéro matricule 4388 au "Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science & Technology" , Japon, sous le numéro matricule

  
 <EMI ID=58.1> 

  
matricule 1594 à la "Deutsche Sammlung von Microorganismen". 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
sept antibiotiques, à savoir les antibiotiques KÀ-7038 I,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
KA-7038 VII et on peut aisément les transformer en leurs sels d'addition d'acide par traitement avec des acides.

  
On donnera ci-après les formules:; de même que les

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1>  

  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1> 

  

 <EMI ID=67.1> 


  

 <EMI ID=68.1> 


  
Substance antibiotique KA-7038 III :

  

 <EMI ID=69.1> 


  

 <EMI ID=70.1> 
 

  
 <EMI ID=71.1> 

  

 <EMI ID=72.1> 


  

 <EMI ID=73.1> 


  
Substance antibiotique KA-7038 V : 

  

 <EMI ID=74.1> 


  

 <EMI ID=75.1> 


  
Substance antibiotique KA-7038 VI :

  

 <EMI ID=76.1> 


  

 <EMI ID=77.1> 


  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  

 <EMI ID=80.1> 
 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
lori de culture. 

  
Parmi les milieux de culture pouvant être utilisés pour la fermentation de la souche productrice de substance anti-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
de métaux lourds etc.

  
On peut utiliser différentes sources de carbone et, parmi les sources préférées de carbone, il y a, par exemple) le glucose, l'amidon, le sucrose, le fructose, la dextrine, les mélasses et le glycérol que l'on peut utiliser individuellement ou sous forme de mélanges appropriés. On peut également utiliser des hydrocarbures, des alcools, des acides organiques et des huiles végétales si la souche employée peut les utiliser comme source de carbone.

  
Parmi les. sources d'azote, il y a, par exemple, la farine de soya, l'extrait de levure, la levure séchée, la  peptone, l'extrait de viande, la liqueur de macéracion du maïs,

  
 <EMI ID=88.1> 

  
chlorure d'ammonium, le sulfate d'ammonium, le nitrate d; ammonium, l'urée et le nitrate de sodium que l'on peut utiliser individuel-

  
 <EMI ID=89.1> 

  
inorganiques, il y a, par exemple, le chlorure de sodium, les nitrates, le carbonate de calcium, le chlorure de potassium, le  chlorure cobalt eux et le sulfate ferreux. 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
exemple, des acides aminés) contribuant à la croissance de la 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
KA-7038 peuvent également être ajoutées, au besoin, au milieu  de culture. Lorsqu'on adopte un procédé de culture par aération,  on peut également ajouter, au milieu de culture, un agent anti-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
l'huile de coton et une paraffine.. 

  
On peut effectuer la culture dans un milieu solide. Toutefois, tout comme dans le procédé général de préparation d'antibiotiques, il est préférable d'adopter un procédé de culture .  dans un liquide, en particulier, un procédé de culture submergée.

  
On effectue la culture dans des conditions aérobies et la tempé-

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
De préférence, au cours de la culture, on maintient le pH du  milieu à une valeur se situant entre environ 4 et environ 10. La période de culture se situe généralement entre environ deux jours et environ 10 jours. 

  
Suite à cette culture, on obtient la substance

  
 <EMI ID=95.1> 

  
Lorsque la quantité de la substance antibiotique KA-7038 formée dans le bouillon de chiure atteint un maximum, on arrête la

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
séparée du bouillon de culture en adoptant les procédés habituel- :
lèvent utilisés pour isoler et purifier les antibiotiques basiques 

  
 <EMI ID=101.1>  charbon actif, etc., un procédé de chromatographie en' colonne dans lequel on utilise de la cellulose, du gel de silice, de l'alumine, etc., ainsi qu'un procédé d'extraction avec du  butanol, de l'alcool amylique, etc., en utilisant un acide gras

  
 <EMI ID=102.1> 

  
Par exemple, si l'on charge le filtrat du bouillon. de culture dans une colonne d'une résine échangeuse de cations  faiblement acide, la substance antibiotique KA-7038 est adsorbée. sur cette résine. On isole ensuite la substance antibiotique

  
 <EMI ID=103.1> 

  
actif obtenu peut être soumis à une lyophilisation pour obtenir une poudre brute de la substance antibiotique KA-7038.

  
Parmi les résines échangeuses de cations faiblement acides que l'on utilise pour récupérer la substance antibiotique KA-7038, il y a, par exemple, les résines "Amberlite IRC-50,

  
 <EMI ID=104.1> 

  
être utilisés pour l'élution, il y a, par exemple, une solution

  
 <EMI ID=105.1> 

  
du bouillon de culture à une valeur se. situant entre 7 et 9, mettre le filtrat en contact avec du charbon actif pour provoquer l'adsorption, sur ce dernier, de la substance antibiotique

  
 <EMI ID=106.1> 

  
La substance antibiotique KA-7038 qui. peut être  isolée par les procédés décrits ci-dessus* peut être séparée

  
 <EMI ID=107.1>  tel que la résine "CM-Sephadex" ou "CM-cellulose" de telle sorte que la substance soit adsorbée sur cet adsorbant, puis en l'éluant avec une solution alcaline aqueuse telle qu'une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium ou une solution aqueuse de carbonate

  
 <EMI ID=108.1> 

  
ou par un procédé à paliers successifs. Suivant ce procédé de séparation, on sépare successivement la substance antibiotique 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
antibiotique KA-7038 I, la substance antibiotique KA-7038 II, la substance antibiotique KA-7038 VI, la substance antibiotique KA-7038 III et la substance antibiotique KA-7038 V sous forme de bases libres .

  
Les substances antibiotiques séparées et ainsi obtenues KA-7038 I, II, III, IV, V, VI et VII peuvent être

  
 <EMI ID=110.1> 

  
le condensât. On peut les purifier par chromatographie, par

  
 <EMI ID=111.1> 

  
d'anions fortement basique. Par exemple, on dissout la poudre dans l'eau, on en provoque l'adsorption dans une colonne d'une résine échangeuse d'anions fortement basique telle que la résine

  
 <EMI ID=112.1> 

  
on recueille les fractions actives et on soumet les fractions

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
formées en leurs sels d'addition décide par traitement avec

  
 <EMI ID=115.1> 

  
ganiques tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
l'acide nitrique, etc., de même que des acides organiques tels

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1>  

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
ou des acides pour décomposer la substance antibiotique KA-7038 I..

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de baryum.,

  
 <EMI ID=124.1> 

  
tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.

  
Lorsqu'on utilise le réactif alcalin, on peut ajouter une résine échangeuse d'anions fortement basique (par

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
De même, lorsqu'on utilise le réactif acide, on peut ajouter une résine échangeuse de cations fortement acide telle que la résine

  
 <EMI ID=127.1> 

  
peut effectuer la réaction en suspension. On peut habituellement effectuer la réaction à une température se situant entre environ
30 et 100[deg.]C pendant une période comprise entre environ 0,5 et

  
3 heures 

  
Suivant la présente invention on prévoit un nou-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
(brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 4.124.756) répondant à la formula suivante : 
 <EMI ID=130.1> 
  <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
définies ci-dessus, à partir de fortimycin.es  antibiotiques connues (décrites, par exemple, dans 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
publiées en République Fédérale d'Allemagne DOS 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
on fait réagir, par exemple, la fortimycine B (répondant à la 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
atome d'hydrogène, avec un excès de lithium métallique dans un  solvant tel que l'éthylamine ou l'éthylène-diamine pour former

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
à une acylation suivie d'une élimination du groupe protecteur  prévu pour le groupe amino, on obtient un composé répondant à la 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
avec des rendements commercialement raisonnables à partir de   <EMI ID=143.1> 

  
ayant une structure analogue. Spécifiquement;, on peut obtenir  3, es composés de formule (il)-2 avec un rendement pouvant être

  
plus de 10 fois supérieur à celui obtenu. dans le procédé connu précité par traitement du composé de formule (II) avec des acides forts. 

  
La présente invention fournit également on procédé

  
 <EMI ID=144.1> 

  

 <EMI ID=145.1> 


  
 <EMI ID=146.1> 

  
et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un  groupe méthyle, R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe aminoacyle contenant 2- à 4 atomes de  carbone dans la fraction acyle, ce groupe amino-  acyle étant facultativement substituée tendis que 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
hydroxyle, 

  
ou d'un de ses sels d'addition d'acide, ce procédé comprenant les étapes consistant à traiter un composé répondant à la formule : 

  

 <EMI ID=148.1> 
 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
radical choisi parmi le groupe comprenant un atome

  
 <EMI ID=151.1> 

  
avec un acide fort et, lorsqu'on obtient un composé de formule 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
ment substitué et contenant 2 à 4 atomes de carbone dans la fraction acyle, ainsi qu'un groupe amino protégé ou un de ses dérivés

  
 <EMI ID=154.1> 

  
transformer le produit en un sel d'addition d'acide. 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
d'acide: sont de nouveaux antibiotiques.

  
Lors de la mise en oeuvre du procédé de la présents invention, on fait réagir le composé de formule (il) ou son produit protégé sur le groupe amino ou le groupe méthylamino

  
 <EMI ID=157.1> 

  
ou en absence d'un solvant. Cette réaction provoque le clivage de l'éther méthylique en position 5 et 1: élimination, du radical R' relié au groupe méthylamino en position 4 lorsqu'il est un groupe acyle. Dès lors, on peut obtenir un composé de formule

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
Parmi les acides forts, il y a, par exemple, les acides minéraux forts tels que l'acide bromhydrique, l'acide  chlorhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, les acides organiques 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
trifluorométhane-sulfonique, de même que les acides de Lewis tels  <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1>  d'environ 1 heure à environ 30 jours. On peu:: séparer le produit et__le purifies par un procédé habituel de chromatographie en 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
atomes de carbone. Parmi ces substituants., il y a, par exemple,

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1>  <EMI ID=174.1>  agir, sur le composé protégée un acide aminé éventuellement  substitué (de préférence, protégé) ou son dérivé réactif pour former le groupe acyle souliaité. L'élimination ultérieure du

  
 <EMI ID=175.1> 

  
forme d'une base libre. _On traite éventuellement le produit  avec un acide pour le transformer en un produit d'addition <EMI ID=176.1>  

  
Les groupes protecteurs pour un groupe amino ou 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
dans la synthèse des peptides. Par exemple, lorsqu'on utilise

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
un groupe benzyloxycarbonyle. Il est préférable de prévoir la  présence d'un composé métallique tel que l'acétate de nickel,  l'acétate cobalt eux et l'acétate de cuivre au cours de la réaction de protection. Comme groupes protecteurs, on peut également

  
 <EMI ID=180.1> 

  
le produit avec, un alcali pour former un carbamate cyclique dans  lequel le groupe hydroxyle est adjacent au groupe méthylamino

  
 <EMI ID=181.1> 

  
L'introduction précitée d'un groupe protecteur  dans le groupe amino ou le, groupe méthylamino peut être effectuée, 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
préférence, en présence d'un composé métallique, la quantité de l'ester actif se situant entre environ 3 et environ 10 Noies par 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1>  classique pour la synthèse des peptides. On effectue l'acylation  en utilisant un acide aminé dont le groupe amino est protégé, 

  
un autre acide carboxylique substitua ou un de ses dérivés réactifs. Parmi les dérivés réactifs, il y a, par exemple, les

  
 <EMI ID=189.1> 

  
lique, l'ester cyanométhylique, un ester de N-oxysuccinimide ou

  
 <EMI ID=190.1> 

  
d'acides, les anhydrides d'acides mixtes., ainsi que d'autres  composés que l'on utilise dans la synthèse des peptides. Les  groupes protecteurs pour le groupe amino de l'acide aminé peuvent être les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemple

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
préférable d'utiliser exactement les mêmes groupes protecteurs.

  
On peut effectuer la réaction d'acylation, par exemple, à une température se situant entre environ 0 et environ
100"C dans un solvant tel que le méthanol, le dioxanne, l'acrylonitrile et le dichlorométhane en utilisant environ 1 à environ 
10 moles d'un agent d'acylation par mole du composé devant être acylé. La réaction est habituellement achevée en une période  d'environ 0,5 à environ 20 heures.

  
De préférence, les groupes protecteurs des groupes

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
priés à cet effet, il y a le palladium, le platine, le nickel.  de Raney, le rhodium, le ruthénium et le nickel. 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
téurs par réduction catalytique., par exemple, en faisant réagir

  
 <EMI ID=196.1> 

  
présence d'un catalyseur et à une température se situant entre

  
 <EMI ID=197.1>  gène. peut être une pression normale, la pression atmosphérique  ou une pression élevée.

  
Au besoin, le groupe.acyle du produit acylé peut 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
un groupe alkyle substitué. De préférence, on effectue la réac- 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
prévus pour les groupes amino. On peut adopter des procédés de  réduction dans lesquels on utilise des agents réducteurs tels  que l'hydrure de lithium-aluminium, le borohydrure de sodium et 

  
le diborane. 

  
Suivant la présente invention, on peut isoler et 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
l'on peut obtenir de la manière décrite ci-dessus à partir du  composé de formule (il). Une chromatographie en colonne est  préférée. Parmi les adsorbants préférés à cet effet, il y a 

  
les résines échangeuses de cations telles que les résines

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
le développement par un procédé à gradient ou un procédé à paliers  successifs en utilisant une solution alcaline aqueuse telle qu'une 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1>   <EMI ID=211.1> 

  
Les composés de formule (l)-l sont des composés 

  
 <EMI ID=212.1>  <EMI ID=213.1>  <EMI ID=214.1> 

  
sont utiles dans le domaine des médicaments pour l'être humain  et les animaux, ainsi que comme produits intermédiaires pour la synthèse de dérivés. 

  
Dès lors, la présente invention permet d'obtenir  une composition antibiotique comprenant le nouveau composé de formule (l)-l. 

  
Spécifiquement, suivant la présente invention, on

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
une quantité efficace du point de vue antibiotique : 
 <EMI ID=217.1> 
 <EMI ID=218.1>   <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
et R- sont tous des atomes d'hydrogène, le groupe 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
culés sur le poids de la composition. 

  
La composition antibiotique de la présente invention  peut être sous l'une ou. l'autre des formes de dosage habituelle-  ment utilisées, mais des capsules et des préparations pour injections sont particulièrement préférées. 

  
De préférence, tout comme les antibiotiques basiques hydrosolubles connus, on obtient une préparation injectable en 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
de préférence, conjointement avec un stabilisait et, lors de  l'utilisation, on dissout le contenu de la fiole dans un liquide dissolvant en vue de l'administration.

  
 <EMI ID=225.1> 

  
exemple, les diluants liquides tels que l'eau distillée pour

  
 <EMI ID=226.1> 

  
magnésium, le sulfate de calcium, le phosphate de calcium et la   <EMI ID=227.1> 

  
tels que le bisulfite de sodium acide.

  
 <EMI ID=228.1> 

  
sente intention. peut avantageusement être choisi, par exemple,

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
obtenir des compositions antibiotiques destinées à des animaux  tels que la volaille, les animaux domestiques et les poissons

  
 <EMI ID=231.1> 

  
 <EMI ID=232.1> 

  
ayant un large spectre antibactérien.

  
 <EMI ID=233.1> 

  
de leurs matières de départ. 

  
 <EMI ID=234.1> 

  

 <EMI ID=235.1> 
 

  
 <EMI ID=236.1> 

  

 <EMI ID=237.1> 


  
Les exemples ci-après illustrent Impréparation  des composés de la présente invention., ainsi. que' la préparation 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
duite. On dissout le résidu dans de l'eau et on le neutralise

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1>   <EMI ID=241.1> 

  

 <EMI ID=242.1> 


  
 <EMI ID=243.1> 

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1>   <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 10 ml de chloroforme, on le lave avec de l'eau et on le sécher puis on sépare le.solvant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie . dans une colonne de gel de silice en utilisant un mélange 50:1 de

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  

 <EMI ID=251.1> 


  
 <EMI ID=252.1> 

  

 <EMI ID=253.1> 


  
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :

  

 <EMI ID=254.1> 


  
 <EMI ID=255.1>  

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
formule suivante 

  

 <EMI ID=259.1> 


  

 <EMI ID=260.1> 


  
Le chlorhydrate de ce produit., obtenu par un procédé classique, possède les propriétés suivantes :

  

 <EMI ID=261.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire :

  

 <EMI ID=262.1> 


  
 <EMI ID=263.1>   <EMI ID=264.1> 

  

 <EMI ID=265.1> 


  

 <EMI ID=266.1> 


  
 <EMI ID=267.1> 

  

 <EMI ID=268.1> 


  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1>  
 <EMI ID=273.1> 
 <EMI ID=274.1> 
 <EMI ID=275.1> 

  

 <EMI ID=276.1> 


  
 <EMI ID=277.1> 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
reposer le mélange à la même température pendant une heure. En-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
mélange jusqu'à siccité. On- répète trois fois cette opération.

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1>   <EMI ID=286.1> 

  
 <EMI ID=287.1> 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
 <EMI ID=289.1> 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
réactionnel jusqu'à siccité sous pression réduite; On dissout le résidu dans de l'eau et on le neutralisa avec de 1'ammoniaque aqueuse concentrée. On charge la solution dans une colonne garnie

  
 <EMI ID=292.1> 

  
l'ammoniaque aqueuse d'une concentration variant progressivement de 0,25N à 0,35N. On recueille les fractions contenant le produit désiré et on les concentre jusqu'à siccité pour obtenir 265 !Eg

  
 <EMI ID=293.1> 

  

 <EMI ID=294.1> 


  

 <EMI ID=295.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire ; 

  

 <EMI ID=296.1> 
 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
On agite le mélange à la même température pendant 2 heures, 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
concentrée et on agite le mélange pendant 2 heures. Or, concentre 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
agite la solution. On sépare la couche de chloroforme, on la 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
distillation . 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
d'ammoniaque aqueuse concentrée et on laisse reposer le mélange pendant une heure. Ensuite, on sépare le solvant par distillation.

  
On dissout le résidu dans 20 ml de chloroforme et on le lave trois

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
vant par distillation. On soumet le résidu à une chromatographie

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
tions contenant le produit désiré et on les concentre pour obtenir

  
 <EMI ID=310.1>  

  

 <EMI ID=311.1> 


  
 <EMI ID=312.1> 
 <EMI ID=313.1> 
 <EMI ID=314.1> 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
ci-dessus à une réduction catalytique à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel. On dilue le filtrat; avec 400 ml d'eau et on le neutralise avec de l'ammoniaque aqueuse. On

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
tion en utilisant de 1'ammoniaque aqueuse d'une concentration

  
 <EMI ID=318.1> 

  
tions contenant le. produit désiré et on les soumet à une lyophili- ;

  
 <EMI ID=319.1> 
 <EMI ID=320.1> 
 <EMI ID=321.1> 
 
 <EMI ID=322.1> 
 Spectre de résonance magnétique nucléaire : 

  

 <EMI ID=323.1> 


  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
 <EMI ID=330.1> 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
 <EMI ID=332.1>   <EMI ID=333.1> 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
mélange réactionnel jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans du chloroforme et on sépare la matière insoluble par filtration.

  
On lave la couche de chloroforme avec de l'eau puis on la sèche et ensuite..' on sépare le solvant par distillation. On sépare le 

  
 <EMI ID=335.1> 

  
du gel de silice (chloroforme/méthanol dans un rapport de 15:1)

  
 <EMI ID=336.1> 

  
solide incolore.. Les propriétés du produit sont identiques à

  
 <EMI ID=337.1> 

Exemple 10 

De-O-méthyl-KA-7033 III : 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
d'une base libre de la même manière qu' à l'exemple 6. Par purification, on obtient 220 mg de de-O-méthyl-KA-7C38 III sous forme d'une poudre incolore répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=342.1> 


  

 <EMI ID=339.1> 


  

 <EMI ID=340.1> 


  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
 <EMI ID=345.1> 

  
 <EMI ID=346.1> 

  
d'un solide incolore.

  

 <EMI ID=347.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire : 

  
 <EMI ID=348.1> 
 <EMI ID=349.1> 
 <EMI ID=350.1> 

  
 <EMI ID=351.1> 

  

 <EMI ID=352.1> 


  

 <EMI ID=353.1> 


  
 <EMI ID=354.1> 

  

 <EMI ID=355.1> 
 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
 <EMI ID=359.1> 

  
puis on sépare le solvant par distillation. On élue le résidu

  
 <EMI ID=360.1> 

  
graphie dans une colonne de gel de. silice et on termine de la manière habituelle pour obtenir 160 mg du produit désiré sous forme d'un solide incolore. 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire :

  

 <EMI ID=361.1> 


  
Spectre d'absorption des rayons infrarouges : 

  

 <EMI ID=362.1> 


  
 <EMI ID=363.1>   <EMI ID=364.1>  <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec

  
 <EMI ID=367.1> 

  
lation. On élue le résidu a-vec un mélange 20:1 de chloroforme et

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
duit désiré sous force d'un solide incolore.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire :

  

 <EMI ID=370.1> 


  
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :

  
 <EMI ID=371.1> 

  

 <EMI ID=372.1> 


  
 <EMI ID=373.1> 

  
On dissout 80 mg du produit obtenu sub (b) ci-

  
 <EMI ID=374.1> 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
lise avec de l'ammoniaque aqueuse. Ensuite,, on charge le mélange

  
 <EMI ID=378.1> 

  
 <EMI ID=379.1> 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
recueille les fractions contenant le produit désiré et on les

  
 <EMI ID=381.1> 

  
sous forme d'une poudre incolore. 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire ; 

  

 <EMI ID=382.1> 


  
R*"***"22-&#65533;i&#65533;  <EMI ID=383.1> 

  
 <EMI ID=384.1> 

  
produit repris sous rubrique.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
 <EMI ID=385.1> 
 <EMI ID=386.1> 

  
On traite 240 mg du produit obtenu sub (a) cidessus de la même manière qu'à l'exemple 12 (c) pour obtenir
62 mg du produit sous rubrique.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire :

  

 <EMI ID=387.1> 
 

  

 <EMI ID=388.1> 
 

  
 <EMI ID=389.1> 

  

 <EMI ID=390.1> 


  
 <EMI ID=391.1> 

  
substitué et contenant 2 4 atonies de carbone dans la fraction 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
trans vis-à-vis des groupes hydroxyle occupant les positions -et, 

  
 <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
 <EMI ID=396.1> 

  
 <EMI ID=397.1>

Claims

<EMI ID=398.1>

en ce que le sel d'addition d'acide est .un sel d'addition d'acide

<EMI ID=399.1>

<EMI ID=400.1>

<EMI ID=401.1>

en une quantité efficace du point de -vue antibiotique ;

<EMI ID=402.1> <EMI ID=403.1>

rente et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe <EMI ID=404.1>

<EMI ID=405.1>

<EMI ID=406.1>

ce composé, et

<EMI ID=407.1>

<EMI ID=408.1>

<EMI ID=409.1>

<EMI ID=410.1>

<EMI ID=411.1>

à la formule :

<EMI ID=412.1>

<EMI ID=413.1> <EMI ID=414.1>

ou d'un sel d'addition d'acide de ce composé, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à traiter un composé répondant à la formule :

<EMI ID=415.1>

<EMI ID=416.1>

<EMI ID=417.1>

<EMI ID=418.1>

avec un acide fort et, lorsqu'on obtient un composé de formule

<EMI ID=419.1>

<EMI ID=420.1>

<EMI ID=421.1>

<EMI ID=422.1>

<EMI ID=423.1>

qu'un groupe amino protégé ou un de ses dérivés réactifs, puis ; éliminer le groupe protecteur et éventuellement transformer le

<EMI ID=424.1>

<EMI ID=425.1>