BE881210A - Composition pharmaceutique pour le traitement de l'hypertrophie prostatique benigne et methode d'utilisation de celle-ci - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
pharmaceutique pour -le traitement de l'hypertrophie prostatique bénigne, contenant une quantité efficace d'un dérivé halométhylé d'a-aminoacide, ainsi qu'à la méthode d'utilisation de cette composition. 

  
Les composés utilisés dans la présente invention peuvent

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
droit ou ramifié, comporte de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy-  carbonyle dans lequel le fragment alcoxy, droit ou ramifié, com-  porte de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupement de la formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
alkyle inférieur droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, du 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien le

  
groupement de la formule

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1>   <EMI ID=13.1> 

  
optiques individuels des composés susdits.

  
Dans la formule générale 1 ci-dessus, Z représente le

  
 <EMI ID=14.1> 

  
structure :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Tel qu'utilisé dans la formule générale I, on entend par

  
le terme "alkylcarbonyle", le groupe

  

 <EMI ID=16.1> 


  
dans lequel le

  
fragment alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone et est droit ou ra-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
pyle, le n-butyle, l'isobutyle et le tert-butyle.

  
Tel qu'utilisé dans la formule générale I, on entend par

  
 <EMI ID=18.1> 

  
fragment alcoxy. c'est-à-dire -0-alkyle, a de 1 à 4 atomes de carbone- et est droit ou ramifié, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy, l'isopropoxy, le n-butoxy et le tert-butoxy.

  
Des exemples de groupes alkyle droits ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone tels qu'utilisés dans la formule générale I, sont le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, le n-bu- <EMI ID=19.1> 

  
représentant de l'hydrogène, sont représentés par la formule générale II :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
Dans la formule générale II ci-dessus, n représente le nombre en-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des composés utilisés dans le cadre de la présente invention,'englobent les sels d'addition d'acide non toxiques formés avec des acides inorganiques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et phosphorique, et des acides organiques tels que les acides méthane sulfonique, salicylique, maléique, malonique, tar-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
toxiques formés avec des bases inorganiques ou organiques telles que les bases de métaux alcalins, par exemple le sodium, le potassium et le lithium, les métaux alcalino-terreux, par exemple le

  
 <EMI ID=23.1> 

  
exemple l'aluminium, les amines organiques, telles que les amines

  
 <EMI ID=24.1> 

  
amine, l'éthylamine, la pyridine, le méthylaminoéthanol, l'éthanolamine et la pipérazine. On prépare les sels par des moyens or-dinaires. 

  
Une forme de réalisation préférée de la présente irven-  tien consiste à utiliser les composés de la formule générale I

  
 <EMI ID=25.1> 

  
plus préférée consiste à utiliser des composés de la formule géné-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
La forme de réalisation la plus préférée de la présente invention consiste en l'utilisation de composés de la formule I, dans laquel-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
Des exemples de composés de la présente invention sont donnés ci-après : 

  
 <EMI ID=30.1>  2,6-diamino-2-chlorométhylcaproate de méthyle, 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
acide 2-(2-amino-2-chlorométhyl-l-oxo-l,5-pentylènediamine) phényl-propionique,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
thyle.

  
Les composés des formules générales I et II sont des inhibiteurs d'enzymes appelées décarboxylases, qui sont impliquées dans la formation de polyamines, ce qui rend ces composés intéressants comme agents pharmacologiques. Les polyamines, en particulier la putrescine, la spermidine et la spermine sont présentes dans les tissus de plantes et d'animaux et dans certains microorganismes. Bien que le rôle physiologique exact des polyamines n'ait pas été clairement décrit, on peut penser que les polyamines sont impliquées dans la division et la croissance cellulaires.
(H. G. Williams-Ashman et coll., The Italian J. Biochem. 25, 5-32  <EMI ID=33.1> 

  
D.H. Russell, Life Sciences 13, 1635-1647 (1973)). Les polyamines  sont des facteurs de croissance essentiels pour les procédés de 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
&#65533;1

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
fêration cellulaire. De même, les teneurs en polyamines sont con- 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
le thymus, chez des patients montrant une croissance rapide des 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
nine, de l'arginine et de la lysine et la formation de polyamines.

  
Les biosynthèses de la putrescine, de la spermidine et de la spermine sont liées entre elles. La putrescine est le produit

  
 <EMI ID=44.1> 

  
boxylase. La formation de putrescine peut également se produire par décarboxylation d' arginine pour former de l'agmatine qui est hydrolysée pour donner de la putrescine et de l'orée. L'arginine est également impliquée dans la formation de l'ornithine par action de l'enzyme arginase. L'activaticn de la méthionine par de la S-

  
 <EMI ID=45.1> 

  
est décarboxylée, après quoi le fragment propylamine de la méthionine activée peut être transféré à de la putrescine pour former de la spermidine, ou bien le fragment de polyamine peut être transféré à de la spermidine pour former de la spermine. Par conséquent, la putrescine sert de précurseur à la spermidine et à la spermine et on a montré de plus qu'elle avait un effet régulatoire marqué sur la biosynthèse des polyamines, étant donné qu'il a été montré que la synthèse accrue de putrescine est la première indication qu'un tissu subira des processus de croissance renouvelés. On a montré que la cadavérine qui est le produit de décarboxylation de. la lysine, pouvait stimuler l'activité de la Sadénosylméthionine décarboxylase et qu'elle était essentielle aux processus de croissance de nombreux micro-organismes, par exemple H. parainfluenza.

  
Il y a de nombreuses publications qui laissent entrevoir que les teneurs en polyamines s'élèvent au-dessus de la normale chez les patients souffrant d'une hypertrophie prostatique béni-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
composés de la formule générale 1, dans laquelle Z représente

  
 <EMI ID=47.1> 

  
leurs respectivement de l'ornithine décarboxylase et de la lysine décarboxylase lorsque n varie de 3 à 4. Les composés de la formu-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
des inhibiteurs de l'arginine décarboxylase. A titre d'inhibiteurs des enzymes décarboxylases citées ci-dessus, les composés

  
 <EMI ID=49.1> 

  
ment de l'hypertrophie prostatique bénigne.

  
On entend, dans le cadre de la présente invention, par l'expression "hypertrophie prostatique bénigne" , un quelconque agrandissement bénin de la prostate, qui est dû à une hyperplasie du composant cellulaire ou à un accroissement de la dimension des acini à la suite d'une sécrétion excessive du fluide prostatique. On suppose que les composés utilisés dans le cadre de la présente invention empêchent une sécrétion et une dilatation excessives des acini. En empêchant une sécrétion prostatique excessive, les composés des formules I et II s'avèrent intéressants pour diminuer la dimension des glandes prostatiques hypertrophiées.

  
L'intérêt des composés des formules générales I et II

  
 <EMI ID=50.1> 

  
se in vivo, peut être démontré de la façon suivante. Une solu-

  
 <EMI ID=51.1> 

  
trée par la voie orale ou parentérale à des souris ou des rats mâles. Les animaux sont tués 1 à 48 heures après l'administration du composé, et les lobes ventraux de la prostate sont enlevés et homogénéisés, l'activité de l'enzyme ornithine décarboxylase étant mesurée comme décrit d'une manière générale par E.A. Pegg et H.G. Williams-Ashman, Biochem. J. 108, 533-539 (1968) ,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Biophys. Res. Comm. 42, 222-228 (1971).

  
Les résultats d'essais suivants illustrent plus en détail l'utilité des composés utilisés dans le cadre de la présente invention.

  
Poids prostatique chez des rats castrés

  
On donne à un groupe témoin de 5 rats castrés, uniquement un véhicule, c'est-à-dire une solution saline et de l'huile de sésame, du 7e ou 18e jour.

  
 <EMI ID=53.1>   <EMI ID=54.1> 

  
jour. 

  
On donne à un groupa d'essai II composé de 5 rats cas-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
dar.s de l'huile de sésame, toutes les 24 heures, du 7e jour au
18e jour.

  
Dans l'étude précédente, on a constaté une réduction de 50% du poids prostatique dans le groupe d'essai II comparativement au groupe d'essai I.

  
Teneurs en polyamines chez des rats castrés

  
Dans l'étude précédente, il n'y avait aucune formation de putrescine ou de spermidine dans le groupe d'essai II, tandis qu'on en constatait dans le groupe d'essai I, et les teneurs en spermine dans le groupe d'essai II n'étaient que de 50% de celles observées dans le groupe d'essai I.

  
De plus, un examen histologique du tissu prostatique

  
 <EMI ID=56.1> 

  
une diminution d'environ 50% du diamètre des acini ou du canal et une diminution importante du volume de sécrétion présent dans le canal.

  
A titre d'agents intéressants du point de vue pharmaco-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
administrés de différentes manières au patient à traiter pour réaliser l'effet désiré. Les composés peuvent être administrer seuls ou en combinaison les uns avec les autras. De même, les composés peuvent être administrés sous la forme d'une préparation pharmaceutique. Les composés peuvent être administrés par la voie orale, parentérale, par exemple par la voie intraveinause, intrapéritonéale, ou sous-cutanée, notamment par injection de l'ingrédient actif directement dans la prostate. La quantité de composé

  
 <EMI ID=58.1> 

  
tuée par une quantité efficace quelconque. Suivant la patient à traiter, l'état à traiter et le mode d'administration, la quantité efficace de composé administré variera d'environ 10 mg/kg à 3 g/kg

  
 <EMI ID=59.1> 

  
jour. Par exemple, une forme posologique unitaire caractéristique

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
à traiter 1 à 10 fois par jour pour réaliser l'effet désiré. Ces gammes posologiques représentent la quantité de composé qui s'avérera efficace pour réduire la dimension de la prostate, c'est-àdire la quantité de composé efficace pour traiter l'hypertrophie prostatique bénigne. Les composés peuvent être administrés au moment de l'apparition de l'hypertrophie de la prostate jusqu'à la  régression des symptômes.

  
Tel qu'utilisé dans le cadre de la présente invention,

  
on entend par le terme patient des animaux à sang chaud tels que les mammifères, par exemple les chiens, les rats et les êtres humains. Les formes posologiques unitaires solides peuvent être du type traditionnel. C'est ainsi que la forme solide peut être constituée par une capsule qui peu&#65533; être du type gélatine ordinaire contenant un nouveau composé de la présente invention et un support, par exemple un lubrifiant et des charges inertes, comme le lactose, le sucrose et l'amidon de mats. Suivant une autre forme de réalisation, les nouveaux composés sont mis sous la forme de comprimés avec des bases pour comprimés ordinaires telles que le lactose, le sucrose ou l'amidon de mais, en combinaison avec des liants tels que la caroube, l'amidon de mais ou la gélatine, des agents de désagrégation tels que l'amidon de mais, l'amidon de pommes de ter-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
que ou le stéarate de magnésium.

  
Pour l'administration parentérale, les composés peuvent être administrés sous la forme de dosages injectable*" d'une solution ou d'une suspension du composé dans un diluant physiologiquement acceptable avec un support pharmaceutique qui peut être un liquide stérile tel que de l'eau ou des huiles, avec ou sans l'addition d'un agent tensio-actif et d'autres adjuvants pharmaceuti-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
lisées dans ces préparations sont les huiles de pétrole, d'origine animale, végétale ou synthétique, par exemple l'huile d'arachi-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
l'eau, les solutions salines, le dextrose aqueux et les solutions éthanoliques de sucres apparentés, ainsi que les glycols tels que le propylène glycol ou le polyéthylène glycol, sont des supports liquides préférés, en particulier pour les solutions injectables.

  
Les composés peuvent être administrés sous la forme d'une préparation pour injection ou d'implant adaptée pour une action prolongée, qui peut être formulée de manière à permettre une libération progressive de l'ingrédient actif. L'ingrédient actif peut être comprimé sous la forme de boulettes ou de petits cylindres et être implanté par voie sous-cutanée ou intramusculaire sous la for-me d'injections ou d'implants adaptés pour une action prolongée. On peut utiliser pour les implants des matières inertes telles que des polymères biodégradables ou des silicones synthétiques, par exemple le Silastic, un caoutchouc de silicone fabriqué par la Dow-Corning Corporation.

  
Les composés de la formule générale I, dans laquelle Z

  
 <EMI ID=65.1> 

  
tent chacun de l'hydrogène, sont préparés en traitant respectivement un dérivé d'ester d'ornithine ou de lysine, dans lequel les groupes amino sont protégés d'une manière appropriée, avec une base forte pour former le carbanion intermédiaire que l'on fait

  
 <EMI ID=66.1> 

  
dans un solvant neutre, tel que le diméthylsuif oxyde, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le benzène, le toluène, les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diêthylique ou le dioxane , et en présence d'hexaméthylphosphoretriamide lorsque Y est différent de F2CH-, à une température d'environ -120[deg.]C à 120[deg.]C, de pré-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
à 48 heures, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse acide ou basique, comme on peut le voir par la séquence réactionnelle suivante : 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
Dans la séquence réactionnelle ci-dessus, Y représente

  
 <EMI ID=69.1> 

  
kyle inférieur, par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
phényle, un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 8

  
 <EMI ID=71.1> 

  
ou un groupe alkyle droit ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
est un nombre entier de 3 à 5, des exemples de groupes alkyle

  
 <EMI ID=74.1> 

  
vent représenter étant, par exemple, le méthyle, l'éthyle, le npropyle, l'isopropyle, le n-butyle, le tert-butyle, le n-pentyle,  <EMI ID=75.1> 

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
sentent du phényle, du benzyle ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone qui est droit ou ramifié, par exemple le méthyle,

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 


  
 <EMI ID=81.1> 

  
Des bases fortes appropriées que l'on peut utiliser dans la séquence réactionnelle précédente pour former le carbanion intermédiaire sont celles qui enlèveront un proton de l'atome de carbone en alpha du'groupe carboxy, telles que les alkyl lithiums, par exem-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
thium, par exemple le diisopropylamids de lithium, l'amide de lithium, le butylate de potassium tertiaire, l'amide ds sodium, les hydrures métalliques, par exemple l'hydrure de sodium ou l'hydrure

  
 <EMI ID=83.1> 

  
l'acétylure de lithium ou l'acétylure de dilith ium. L'acétylure de lithium, l'acétylure de dilithium, l'hydrure de sodium et le diisopropylamide de lithium sont des bases particulièrement préférées.

  
Des réactifs d'alkylation appropriés que l'on peut utiliser dans la séquence réactionnelle précédente, sont, par exemple,

  
 <EMI ID=84.1>   <EMI ID=85.1> 

  
sont bien connus en pratique.

  
La séparation des groupes da protection de l'aminé et de la fonction carboxylique peut être réalisée en une seule étape par traitement des composés 2 avec un acide aqueux,

  
par exemple de l'acide chlc.rhydrique ou de l'acide toluène-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
environ 4 à 24 heures, de manière à obtenir les composés de la formule générale IV. Il est préférable de séparer d'abord les groupes de protection de la ou des fonctions amine des composés 2, lorsque ces fonctions sont protégées sous la forme d'une base de Schiff, par traitement des composés 2 avec un acide aqueux dilué, par exemple de l'acide chlorhydrique, ou avec de l'hydrazine ou de la p'hénylhydrazine dans des solvants tels que les alcools inférieurs, par exemple le méthanol ou l'éthanol, les éthers, les hydrocarbures chlorés, le benzène et l'eau.

   La séparation des groupes de protection des fonctions carboxyliques et des groupes d'amine lorsque les groupes d'amine sont protégés de façon autre que sous la forme d'une base de  Schiff, est réalisée par traitement des composés 3 avec  des acides aqueux concentrés, par exemple de l'acide bromhydrique à une température d'environ 0[deg.] à 160[deg.]C, ou dans des bases aqueuses, par exemple de l'hydroxyde d'ammonium. 

  
Les dérivés d'ester protégés par une amine, c'est-à-dire

  
 <EMI ID=87.1> 

  
l'éthoxy; sont préparés par traitement d'un ester d'aminoacido approprié avec un composé portant du carbonyle pour former une ba-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
d'aminoacide approprié avec du benzaldéhyde ou un alcanal ayant de 1 à 9 atomes de carbone, droit ou ramifié, par exemple: le 1-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
traitement de l'ester d'aminoacide approprié avec de la benzophénone ou une phényl alkyl cétone dans laquelle le fragement alkyle, droit ou ramifié, a de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple la phé-

  
 <EMI ID=91.1>  8 atomes de carbone, par traitement de l'ester d'aminoacide approprié avec une phényl alkyl cétone telle que décrite précédemment, ou avec une dialkyl cétone dans laquelle chaque fragment alkyle, droit ou ramifié, comporte de 1 à 8 atomes de carbone, par exemple

  
 <EMI ID=92.1> 

  
la di-n-butyl cétone ou la méthyl ter-butyl cétone. Les composés porteurs de carbonyle sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des processus bien connus en pratique.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1>  . prié avec un halogénure de benzoyle, par exemple du chlorure de  <EMI ID=95.1> 

  
et peut être droit ou ramifié, tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propyonyle, le chlorure de butyryle, le chlorure de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
jusqu'à environ 25[deg.]C pendant l'heure. On combine le dérivé d'amide résultant avec un réactif d'alkylation tel que le fluorosulfonate de méthyle, le sulfate de diméthyle, l'iodure de méthyle, le ptoluènesulfonate de méthyle ou l'hexafluorophosphate de triméthyloxonium lorsque R- représente le méthoxy, ou le tétrafluoro-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
tel que le chlorure de méthylène, le chlorobenzène ou le chloroforme, et on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant environ 12 à 20 heures. On refroidit ensuite le mélange jusqu'à en-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
amine ou la pyridine, après quoi on extrait la solution avec de la saumure et on isole le produit.

  
 <EMI ID=99.1> 

  
un groupe alkylène de 5 à 7 atomes de carbone, on obtient les dérivés d'ester d'aminoacide par traitement de l'ester d'aminoacide avec une alcanone cyclique choisie parmi la cyclopentanone, la

  
 <EMI ID=100.1>  .par des processus généralement bien connus en pratique. 

  
 <EMI ID=101.1> 

  

 <EMI ID=102.1> 


  

 <EMI ID=103.1> 


  
, les groupes de protection

  

 <EMI ID=104.1> 


  
, sont

  
ajoutés aux aminoacides libres correspondants, c'est-à-dire l'or-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
de sel de cuivre, par exemple le carbonate de cuivre dans de l'eau

  
 <EMI ID=106.1> 

  
qu'à la température ambiante,les matières insolubles étant sépa-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
ou avec

  
 <EMI ID=110.1> 

  

 <EMI ID=111.1> 


  
par exemple dans de l'acétone en présence d'une

  
base telle que du bicarbonate de sodium ou de l'hydroxyde de sodium suivi d'un traitement avec du sulfure d'hydrogène . Des exemples d'halogénures d'acide que l'on peut utiliser sont le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de benzoyle

  
 <EMI ID=112.1> 

  
formiate d'éthyle.

  
On forme l'ester d'aminoacide par des processus généralement. connus, par exemple on traite l'aminoacide avec un alcool approprié, tel que le méthanol, l'éthanol ou le n-butanol saturé avec du HCl gazeux.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1>  rivé protégé de façon appropriée correspondant dans lequel Z représente R HN(CH-) - où R est de l'hydrogène et n est le notnbre

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
composé de la formule :

  

 <EMI ID=117.1> 


  
 <EMI ID=118.1> 

  
fication donnée dans la formule I, par traitement avec un sel d'alkylisothiouronium, par exemple le bromhydrate d'éthylisothiouronium, par des processus généralement bien connus en pratique, par exemple, suivant Organic Synthesis III, page 440 (1955). On réalise la réaction en présence d'une base, par exemple, de l'hydroxy-de de sodium ou de l'hydrcxyde de potassium aqueux à un pH d'envi-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
ron 6 heures à 8 jours, après quoi on neutralise le mélange de réaction avec un acide minéral concentré, par exemple l'acide chlorhydrique, et on isole le produit. Lorsque R. représente de l'hydrogène, le groupe a-amino peut être protégé avec, par exemple,

  
 <EMI ID=120.1> 

  

 <EMI ID=121.1> 


  
, le groupe amino libre est protégé avant la réaction

  
avec, - par exemple, le benzyloxycarbonyle. Le groupe de protection d'amine est ensuite séparé par une hydrolyse acide, par exemple avec de l'acide chlorhydrique.

  
On décrit, ci-après, la préparation de composés de la

  
 <EMI ID=122.1>  l'hydrogène, y compris les composés de la formule générale V. 

  
La description suivante est applicable à tous les composés précédents ; toutefois, il est nécessaire de protéger l'un ou l'autre  des groupes amino avant le traitement avec le réactif approprié, c'est-à-dire un halogénure ou un anhydride d'acide, un haiofor- 

  
miate d'alkyle ou un acide de la formule

  

 <EMI ID=123.1> 


  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
dride tels que décrits ci-après, pour donner des composés dans les- 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
ché est protégé sous la forme d'un sel de cuivre par traitement du 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
gène, avec un excès d'un sel de cuivre, par exemple du carbonate 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
 <EMI ID=130.1> 

  
ment avec du sulfure d'hydrogène, par des processus généralement  bien connus en pratique et illustrés plus en détail dans les exemples spécifiques donnés ci-après, avant le traitement avec le réactif approprié décrit ci-après, pour donner des composés dans les-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
exemple de l'acide trifluoroacétique, du HBr dans du dioxane ou du HBr dans de l'acide acétique et par une hydrogénolyse. Les compo-

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1>  être traités avec les réactifs appropriés décrits ci-après, pour

  
 <EMI ID=135.1> 

  
férents de l'hydrogène et peuvent être identiques ou différents, ou bien pour donner des composés de la formule I dans laquelle Z

  
 <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
sentent chacun de l'hydrogène, avec un excès de sel de cuivre, par exemple du carbonate de cuivre, avant le traitement avec le réactif approprié décrit ci-après, suivi d'une hydrolyse acide ou basi-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
ment alkyle est droit ou ramifié et comporte de 1 à 4 atomes de carbone, sont préparés par traitement du dérivé correspondant dans

  
 <EMI ID=142.1> 

  
façon appropriée , ou bien en ce qui concerne les composés de la for-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
crits précédemment et Rl est de l'hydroxy, par traitement avec un

O

  
Il

  
 <EMI ID=144.1> 

  
présente un atome d'halogène, par exemple du chlore ou du brome,

  
 <EMI ID=145.1> 

  
de carbone, ou bien avec un anhydride d'acide approprié, dans de l'eau en présence d'une base telle que de l'hydroxyde de sodium ou

  
 <EMI ID=146.1>  environ 0,5 à 6 heures. Lorsque cela est approprié, les groupes de protection sont séparés comme décrit précédemment, par traitement avec de l'acide ou une hydrogénolyse.

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
fragment alcoxy est droit ou ramifié et comporte de 1 à 4 atomes

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
de l'hydrogène-, ou sont protégés d'une façon appropriée, ou bien

  
 <EMI ID=151.1> 

  
est différent de l'hydrogène tel que décrit précédemment, par

  
traitement avec un haloformiate d'alkyle de la formule ha

  

 <EMI ID=152.1> 


  
dans laquelle halo est un atome d'halogène tel que le chlore ou

  
 <EMI ID=153.1> 

  
de 1 à 4 atomes de carbone, dans de l'eau en présence d'une base telle que de l'hydroxyde de sodium ou du borate de sodium, à une

  
 <EMI ID=154.1> 

  
Lorsque cela s'avère approprié, les groupes de protection sont séparés comme décrit précédemment, par traitement avec de l'acide ou hydrogénolyse.

  
Les composés des formules générales I et V, dans lesquel-

  
 <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 


  
dans lequel R2 est de

  
l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur droit ou ramifié de 1 à 4

  
 <EMI ID=157.1> 

  
sente de l'hydroxy, sont préparés par traitement du dérivé corres-

  
 <EMI ID=158.1>  tégé d'une façon appropriée, ou bien en ce qui concerne les compo!

  
 <EMI ID=159.1> 

  
formule

  

 <EMI ID=160.1> 


  
, ou un anhydride de celui-ci, dans laquelle le

  
groupe amino est protégé avec un groupe de blocage approprié, tel que du benzyloxycarbonyle ou du tert-butoxycarbonyle, et R2 a la signification donnée précédemment, dans un éther, tel que le té-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
chloroforme, et en présence d'un agent de déshydratation, tel que le dicyclohexylcarbodiimide lorsque l'on utilise l'acide libre, à une température d'environ 0[deg.] à 35[deg.]C pendant environ 1 à 12 heures, suivi d'une hydrolyse acide et basique, et, si cela s'avère approprié, d'une hydrogénolyse pour séparer les groupes de protection.

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
sont préparas en convertissant les composés correspondants dans

  
 <EMI ID=164.1> 

  
exemple, au moyen d'un traitement avec du chlorure de thionyle, suivi d'une alcoolys&#65533; avec un alcool de la formule R. OH, dans la-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
8 atomes de carbone, par des processus généralement bien connus en pratique. Ou bien, les composés de la formule générale I dans la-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
carbone, peuvent être préparés à partir du dérivé correspondant

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
saturé avec du HCl pendant une période d'environ 30 minutes à 12  <EMI ID=169.1> 

  
d'ébullition de l'alcool.

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
furanne et le dioxane, ou dans du benzène, à une température d'environ 25[deg.]C pendant environ 1 à 4 heures. Des amines appropriées sont l'ammoniac, ou un composé qui est une source possible d'ammo-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
les aminés secondaires, par exemple la diméthylamine, la diétbylamine et la di-n-butylamine. Après la réaction d'acylation, les groupes de protection sont séparés par un traitement avec de l'aci-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
ne dans du dioxane.

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
R3 

  
 <EMI ID=176.1>   <EMI ID=177.1> 

  
autant que n'importe quel groupe amino libre soit protégé par un groupe de blocage approprié, tel que du benzyloxycarbonyle, du

  
 <EMI ID=178.1> 

  
de l'aminé avec un composé de la structure

  

 <EMI ID=179.1> 


  
, dans

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
l'éLhyle, dans une solution d'éther, tel que du tétrahydrofuranne ou

  
 <EMI ID=182.1> 

  
période d'environ 1 à 20 'heures, cette opération étant suivie

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
condition que lorsque l'on utilise l'acide libre protégé par de l'amine, la réaction soit réalisée en utilisant un agent de déshydratation, tel que le dicyclohexylcarbodiimide.

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
représente de l'hydroxy, sont préparés à partir des esters d'aminoacide correspondants de la structure :

  

 <EMI ID=188.1> 


  
dans laquelle n et Y ont la signification donnée dans la formule I,

  
 <EMI ID=189.1>   <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  

 <EMI ID=192.1> 


  
 <EMI ID=193.1> 

  
VIII, par traitement de ces esters d'aminoacide avec une base ap-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
sium, l'hydroxyde de lithium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le méthylate de sodium, le mêthylate de potassium, le tert-butylate de potassium, l'amide de sodium, ou une amine organique telle qu'une trialkylamine, par exemple la triéthylamine, 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
triamide ou un mélange de ces solvants, pendant une période allant

  
 <EMI ID=196.1> 

  
éventuellement sous une atmosphère d'azote, et avec la phase sup-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
avec un agent de chloration, tel que le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, dans

  
 <EMI ID=198.1> 

  
thylacétamide, pendant environ 12 à 16 heures à une température

  
 <EMI ID=199.1> 

  
Les composés de. la formule générale VIII sont obtenus par des processus bien connus en pratique à partir de l'aminoacide correspondant, par exemple par traitement de l'aminoacide avec un*' alcool approprié, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le n-butanol ou le n-hsptanol, saturé avec du HCl gazeux.

  
Les composés de la formule générale IX sont obtenus par la méthode générale décrite dans Synthesis 1973, 792, par exemple

  
 <EMI ID=200.1> 

  
valents de chlorure de benzoyle, ensuite deux équivalents d'une base telle que l'hydroxyde de sodium pour former le bis-amide

  
qui est traité avec un anhydride d'acide, par exemple 1! anhydride acétique, à une température d'environ 90[deg.]C pendant environ 0,5 heure, cette phase étant suivie d'un traitement avec du formaldéhyde aqueux et de la pyridine à une température d'environ 25[deg.]C pendant environ 8 heures à 24 heures et ensuite d'un traitement avec de l'eau pour donner l'oxodioxane que l'on traite avec une quantité catalytique de méthylate de sodium dans le méthanol, que l'on neutralise ensuite et que l'on traita avec de l'acide, par exemple de l'acide chlorhydrique à une température d'environ 120[deg.]C pendant environ 2 à 24 heures.

  
Les isomères optiques individuels des composés de la for-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
obtenus à partir du lactame de ces composés, en utilisant un sel d'acide (+) ou (-) binapht.ylphosphorique par la méthode de R. Viterbo et coll., Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971). D'autres

  
 <EMI ID=202.1> 

  
peuvent également être utilisés. D'une façon similaire, les iso-

  
 <EMI ID=203.1>   <EMI ID=204.1> 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
acide libre en utilisant un sel d'acide (+) ou (-) binaphtylphosphorique, ou d'autres agents tels que l'acide (+) camphre-10sulfonique 

  
Les isomères optiques individuels des composés de la

  
 <EMI ID=206.1> 

  
propyle, sont obtenus comme décrit ici pour le racémate, en partant uniquement avec l'analogue d'ornithine dédoublé.

  
Les isomères optiques individuels des composés de la

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
pour le racémate, en partant uniquement avec l'aminoacide libre dédoublé.

  
Les exemples non limitatifs suivants illustrent plus en détail l'invention.

Exemple 1

  
On donne ci-après un exemple de composition pour capsules de gélatine dure :

  

 <EMI ID=209.1> 


  
On prépare la formulation en faisant passer les poudres sèches de (a) et (b) à travers un tamis à fines mailles et en les mélangeant bien. La poudre est ensuite déversée dans des capsules de gélatine dure à raison de 215 mg par capsule.

Exemple 2

  
On donne ci-après un exemple de composition pour compri- <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
La granulation obtenue en mélangeant le lactose avec le

  
 <EMI ID=212.1> 

  
d'amidon, est séchée, passée au tamis et mélangée avec le stéarate de magnésium. Le mélange est amené sous la forme de comprimés pesant chacun 290 mg.

  
Exemple_3

  
Un exemple de composition pour une suspension injectable est l'ampoule de 1 ml suivante pour une injection intramusculaire :

  

 <EMI ID=213.1> 


  
Les matières (a) à (d) sont mélangées, homogénéisées et déversées dans des ampoules de 1 ml qui sont scellées et mises en autoclave pendant 20 minutes à une température de 121[deg.]C. Chaque amoule contient 200 mg par ml de nouveau composé (a) .

  
Les exemples suivants illustrent plus en détail les composés*de l'invention.

Exemple 4

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
dium dans le méthanol (0,46 g de sodium dans 20 ml de méthanol) à  <EMI ID=216.1> 

  
diamino-pentanoate (2,7 g) dans du méthanol sec (30 ml). On mélange le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante, et on sépare ensuite le solvant sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'éther et l'on obtient de la 3-amino-3-

  
 <EMI ID=217.1> 

  
tallisation dans un mélange de CECI et de pentane (point de fusion

  
 <EMI ID=218.1> 

  
mm de Hg).

Exemple 5 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
pipéridone (0,546 mg) dans de l'éthanol chaud (5 ml) à une solution d'acide (-) binaphtylphosphorique (BNPA) (1,27 g) dans de l'éthanol

  
 <EMI ID=221.1> 

  
On laisse ensuite reposer le mélange de réaction à une température de 4[deg.]C pendant la nuit. On sépare par filtration le précipité, on le lave avec de l'éthanol et de l'éther diéthylique et l'on obtient

  
 <EMI ID=222.1> 

  
MeOH, point de fusion de 300[deg.]C). Une recristallisation de la liqueur-mère donne 0,15 g de sel (-) binaph tylphosphorique. Une concentration du filtrat donne 1,1 g d'une matière collante qui est traitée avec du HCl 3 M à la température ambiante pendant 3 heures. Le (-) BNPA est séparé par filtration et le filtrat est concentré

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
point de fusion de 238[deg.]C). Traité dans les mêmes conditions, le sel de (-) BNPA (436 mg) donne du monochlorhydrate de (-) 3-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
de reflux pendant 12 heures. Après concentration sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'eau et on ajuste le pH de la

  
 <EMI ID=227.1> 

  
concentrée sous pression réduite, le résidu est extrait plusieurs fois avec du chloroforme et est ensuite recristallisé dans un mé-

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
fusion &#65533;244[deg.]).

Exemple 6

  
 <EMI ID=230.1> 

  
On ajoute en une seule fois du bromhydrate d'éthylthiouronium (7,82 g ou 42.26 mmoles) à une solution de monochlorhydrate de monohydrate d'acide 2-dif luoroniéthyl-2 , 5-diamino-pentano[pound]-

  
 <EMI ID=231.1> 

  
lution est ajusté à 10,5 avec du NAOS 2M et est maintenu à cette valeur pendant 4 jours. On neutralise ensuite le mélange de réac- <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
257[deg.]C.

Exemple 7

  
 <EMI ID=235.1> 

  
ranna sec (60 ml) à une solution de diisopropylamide de lithium
(60 mmoles) préparée in situ dans du tétrahydrofuranne, refroidie à -78[deg.]C. agitée magnétiquement et maintenue fous azote. On laisse le mélange de réaction s'élever jusqu'à la température ambiante sur une période de 2 heures et on le chauffe ensuite rapidement jusqu'à 40[deg.]C. L'entrée d'azote est remplacée par un ballon rempli de C1CHF2 (1 litre). On maintient le mélange de réaction

  
 <EMI ID=236.1> 

  
hexanoate.

Exemple 8

  
 <EMI ID=237.1> 

  
est agitée magnétiquement avec de l'acide chlorhydrique 2N (110 ml) pendant 1 heure. Une extraction à l'éther ordinaire et une évaporation jusqu'à siccité de la phase aqueuse donnent du dichlorhy- <EMI ID=238.1> 

Exemple 9 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
est traitée sous reflux pendant 20 heures. Après évaporation jus-  que siccité et décoloration avec du charbon de bois, le solide pale obtenu est dissous dans de l'éthanol absolu. On ajuste le 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
de l'éthanol absolu, après quoi le monochlorhydrate d'a-difluorométhyl lysine précipite. Une recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol donne du chlorhydrate d'a-difluorométhyl lysine analytiquement pur sous la forme de cristaux blancs ; point de fusion supérieur à 260[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=241.1> 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
flux pendant 2 heures. Après refroidissement. le dichlorhydrate d'ester méthylique de lysine cristallise dans le mélange de réaction. On ajoute à une suspension de dichlorhydrate de méthyl 2,6diaminohexanoate (4,66 g ; 20 mmoles) dans le chlorure de méthylè-

  
 <EMI ID=244.1> 

  
40 mmoles) et ensuite goutte à goutte une solution de triéthylamine
(4,24 g ; 40 mmoles) dans le chlorure de méthylène (30 ml) . On  <EMI ID=245.1> 

  
rature ambiante sous agitation et on le concentre ensuite sous pression réduite. Un traitement à l'éther ordinaire donne du méthyl 2,6-dibenzylidène amino hexanoate sous la forme d'un résidu huileux.

  
On ajoute lentement à une solution de diisopropylamide

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
du tétrahydrofuranne sec (20 ml). Le mélange de réaction est maintenu sous agitation à -78[deg.]C pendant 0,5 heure et on ajoute ensuite rapidement une solution de chlorobromométhane (1,3 g ; environ 10 mmoles) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml). On laisse la tempé-

  
 <EMI ID=249.1> 

  
suit l'agitation pendant la nuit. On refroidit rapidement le mélange de réaction avec de l'eau. Un traitement ordinaire donne du

  
 <EMI ID=250.1> 

  
forme d'un résidu huileux.

  
On ajoute sous une agitation violente de l'acide chlor-

  
 <EMI ID=251.1> 

  
dibenzylidène amino hexanoate (2,85 g; 7,4 mmoles) dans de l'éther
(6 ml). On agite le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante et on l'extrait ensuite de la manière usuelle. La phase aqueuse évaporée à sec sous vide donne du dichlorhydrate

  
 <EMI ID=252.1>  résidu huileux et hygroscopique (2,05 g : 90%) [RMN (D20) . 4,05 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
Une solution de dichlorhydrate de méthyl-2-chlorométhyl2,6-diamino hexanoate (2,05 g ; 7,3 mmoles) dans de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) est chauffée sous reflux pendant 18 heures. Une concentration sous vide suivie d'un traitement avec du charbon de végétaux donne un résidu huileux (2,1 g), que. l'on disscut dans du méthanol sec. Après addition d'oxyde de propylène jusqu'à un pH de 3-4, du monochlorohydrate d'acide 2-chlorométhyl-

  
 <EMI ID=254.1> 

  
bexanotque analytiquement pur sous la forme de cristaux blancs d'un point de fusion supérieur à 216[deg.]C (décomposition) .

Exemple 12

  
 <EMI ID=255.1> 

  
Sous azote, on ajoute une solution (500 ml) de butyl lithium 2M dans de l'hexane à une solution agitée formée de 143,1

  
 <EMI ID=256.1> 

  
température de -78[deg.]C, après quoi on ajoute 261 g (0,81 mole) d'ester méthylique d'ornithine dibenzaldimine dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition réalisée, la température de réactior. est élevée jusqu'à 40[deg.]C et maintenue entre 40[deg.] et 50[deg.]C pendant 3 heures, période au cours de laquelle on fait barboter du gaz de chlorodifluorom&#65533;thane à travers le mélange tout en agi-tant. On traite ensuite le mélange de réaction avec une solution saturée de chlorure de sodium. La matière organique est extraite avec de l'éther, et l'extrait éthéré est lavé plusieurs fois avec une solution de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile visqueuse. On agite l'huile avec

  
 <EMI ID=257.1> 

  
sieurs fois avec du chloroforme et on évapore à sec la solution aqueuse. Le résidu huileux est chauffé au reflux avec de l'acide

  
 <EMI ID=258.1> 

  
refroidie est clarifiée par une extraction au chloroforme avant une concentration, une décoloration (charbon de végétaux) et une nouvelle concentration jusqu'à environ 750 ml. On ajuste le pH de la solution à 3,5 par l'addition de triéthylamine, on traite à nouveau la solution avec du charbon de végétaux avant une concentration jusqu'à environ 500 ml et une dilution avec 7 à 8 litres d'acétone. On sépare par filtration le produit précipité et on le lave avec de l'éthanol. On recristallise le produit brut en le dissolvant dans environ 150 ml d'eau chaude et on traite la solution avec de l'éthanol chaud (450 ml). En refroidissant, des

  
 <EMI ID=259.1> 

  
de 183[deg.]C.

Exemple 13

  
 <EMI ID=260.1> 

  
de méthanol absolu et on sature la solution avec du chlorure d'hydrogène sec. On chauffe ensuite la solution homogène sous reflux pendant 48 heures. On sature d'une façon régulière le mélange de ; réaction avec du chlorure d'hydrogène sec. On- évapore le solvant 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
1 vide élevé (6,2 g) et on l'identifie par résonance mégnétique nu-  cléaire comme étant du dichlorhydrate d'ester méthylique d'acide 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
dans 100 ml de méthanol absolu et on ajoute 175 ml d'une solution

  
 <EMI ID=263.1> 

  
On agite le mélange de réaction à la température ambiante sous azote pendant 24 heure s. On évapore le solvant sous pression réduite, on extrait le résidu un grand nombre de fois avec du chloroforme chaud et l'on obtient de la 3-hydroxyméthyl-3-amino-2-pipêridone analytiquement pure (2,9 g) (rendement de 81%) d'un point de fusion de 145[deg.]C.

Exemple 14

  
 <EMI ID=264.1> 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
pendant 24 heures. On ajoute ensuite du chlorure de thionyle

  
 <EMI ID=268.1> 

  
2 heures. On sépare le solvant sous pression réduite et on sèche le résidu sous un vide élevé pendant la nuit, on le dissout ensuite dans 50 ml d'acide chlcrhydrique (6N) et on le cnauffe sous reflux pendant 2 heures. Le résidu obtenu après évaporation du solvant, est dissous dans de l'éthanol absolu (100 ml) et est traité avec du charbon de végétaux. Après filtration, on ajuste le volume fi-nal du filtrat à 250 ml avec de l'éthanol absolu et on ajoute <EMI ID=269.1>  solu. Le mélange d'acide 2-hydroxyméthyl-2,5-diaminopentano&#65533;que

  
 <EMI ID=270.1> 

  
qui précipite est séparé par filtration et lavé avec 100 ml

  
 <EMI ID=271.1> 

  
de chlorhydrique et on répète le même processus de purification trois fois. Les trois fractions de chlorhydrate d'acide 2-chloro-

  
 <EMI ID=272.1> 

  
cristallisées dans de l'eau (3,5 ml) et de l'éthanol (17,5 ml) pour donner 1,3 g de chlorhydrate d'acide 2-chlorométhyl-2,5-diami-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
mélange de réaction à 80[deg.]C sous azote. Après 24 heures, on ajoute un autre équivalent de chlorure de thionyle (3,6 ml) et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On extrait ensuite le solvant sous pression réduite. Une trituration du résidu sami-solide avec du  <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
point de fusion de 230[deg.]C.

Exemple 16

  
 <EMI ID=276.1> 

  
Une solution de monochlorhydrate d'acide 2,5-diamino-

  
 <EMI ID=277.1> 

  
d'eau est chauffée à la température de reflux pendant 4 heures.

  
La matière insoluble est séparée par filtration et lavée avec de l'eau chaude. On laisse le filtrat se refroidir jusqu'à la température ambiante, ensuite on ajoute du bicarbonate de sodium (30 g), cette addition étant suivie de l'addition d'une solution de benzylchloroformiate (25,6 g) dans 750 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction pendant la nuit. On sépare par filtration le précipité, on le lave avec de l'eau et on le remet en suspension dans de l'eau chaude (300 ml). On fait barboter du gaz de sulfure d'hydrogène dans la solution pendant 2 heures. On acidifie ensuite la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré (7,5 ml) et on sépare par filtration le précipité noir. On ajuste le pH du

  
 <EMI ID=278.1> 

  
pentanoîque précipite et on le recueille.

Exemple 17

  
 <EMI ID=279.1> 

  
tanolcfue

  
On ajoute une solution de 2 g (0,18 mole) de benzylchloroformiate dans 10 ml d'acétone à une solution de 1,82 g (0,01

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1>  de réaction à la température ambiante pendant 2 heures et on le neutralise ensuite soigneusement à un pH de 7 en utilisant de l'acide chlorhydrique, sur quoi l'acide 5-acéthylaminc-2-benzyloxycarbonylaïnino-2-dif luorométhylpentanoîque précipite et est recueilli.

Exemple 18

  
 <EMI ID=282.1> 

  
acétique

  
On ajoute 0,18 g de glycinate de benzyle et 0,21 g de

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
ge de réaction pendant 12 heures à la température ambiante et on l'extrait ensuite avec de l'acétate d'étbyle. La phase aqueuse est lavée avec une solution de bicarbonate à 10%, ensuite avec de l'eau et est séchée sur sulfate de magnésium. Une évaporation du solvant

  
 <EMI ID=285.1> 

  
(5 ml). La solution est ensuite hydrogénée sur du palladium (10%) sur charbon (30 mg). Après agitation du mélange de réaction pendant 12 heures à la température ambiante, on sépare par filtration le catalyseur. On dilue le filtrat avec du toluène et on le concentre ensuite sous pression réduite. On purifie le résidu au moyen d'une chromatographie échangeuse d'ions sur une colonne ac-

  
 <EMI ID=286.1> 

  
On ajoute 0,27 g de bromure de benzyle et 0,4 ml de dicy-clohexylamine à une solution de 0,5 g d'acide 2-acétylamino-5-

  
 <EMI ID=287.1> 

  
res et on sépare ensuite le précipité par filtration. On évapore le filtrat sous prassion réduite, et on partage le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique aqueux, de l'eau, du bicarbonate de sodium à 5%, de l'eau et de la saumure, et est ensuite séchée sur sulfate de magnésium. - On évapore le solvant et on chaude le résidu dans

  
5 ml d'acide trifluoroacétique pendant 1 heure à la température ambiante. L'excès d'acide trifluoroacétique est ensuite séparé sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans 5 ml

  
 <EMI ID=288.1> 

  
carbonylalanine (0,4 g) et de triéthylamine (0,2 g) dans 5 ml d'éther. On poursuit l'agitation pendant la nuit à la température ambiante. On évapore le solvant. On dissout le résidu sirupeux résultant dans de l'acide acétique glacial, et on 'hydrogénise la solution sur du palladium (10%) sur carbone (30 mg) pendant 12 heures. On sépare ensuite le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat et on purifie le résidu au moyen d'une chromatographie échangeuse d'ions sur une colonne acide d'Amberlite 120 et l'on ob-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
acétique

  
Une solution de 0,25 g d'acide 2-acétylamino-5-benzyloxycarbonylamino-2-difluorométhylpentanotque dans 4 ml de dioxane est

  
 <EMI ID=290.1>   <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
mélange de réaction pendant une période supplémentaire de 12 heures, et lbn extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate, ensuite avec de l'eau et est séchée sur sulfate de magnésium. Une évaporation du solvant donne un résidu huileux que l'on dissout dans de l'acide acétique glacial (5 ml). La solution est ensuite hydrogénée sur

  
 <EMI ID=293.1> 

  
de réaction pendant 12 heures, on sépare le catalyseur, par filtration. On dilue le filtrat avec du toluène et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu au moyen d'une chromatographie échangeuse d'ions sur une colonne acide d'Amberlite

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
de chlorure de propionyle et 0,2 g de triéthylamine à une solution de 0,47 g d'ester méthylique d'acide 5-acétylamino-2-amino-2-di-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
de réaction à la température ambiante pendant 2 heures et on l' extrait ensuite avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau, et de la saumure, et en la sèche sur du sulfate de magnésium. Une évaporation du solvant donne l'ester méthylique d'acide 5-acétylamino-

  
 <EMI ID=297.1>  

Exemple 22 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
(0,45 g) dans 4 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,5 M. On ajuste le pH de la solution à 3 avec une solution d'hydroxyde de sodium et on la maintient à ce pH pendant 24 heures. On neutralise ensui.te le mélange de réaction à un pH de 7 avec de l'acide chlorhydrique et on isole l'acide 2-acétylamino-2-difluorométhyl-5-gua-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
sur une résine d'Amberlite IR 120.

Exemple 23

  
 <EMI ID=300.1> 

  
On ajoute lentement à une température de 0[deg.]C tout en agitant 1,1 g de chloroformiate de benzyle à une solution du sel de

  
 <EMI ID=301.1> 

  
cuivre (6 g). On agite le mélange de réaction pendant une période additionnelle de 3 heures à la température ambiante, après quoi on fait passer du sulfure d'hydrogène dans la solution jusqu'à ce qu'elle devienne incolore. On sépare le précipité par filtration, et on ajuste le pH de la solution aqueuse à 6 par l'addition d'acide chlorhydrique. Sur concentration, on obtient l'aci-

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
ment du tert-butoxycarbonylazide, du chlorure d'acétyle ou du chlorure de benzoyle à la place du ch loroformiate de benzyle, on obtient  <EMI ID=304.1> 

  
On ajoute à 0[deg.]C simultanément 0,19 g de chlorure d'acétyle et 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2M à une solution de 2,9

  
 <EMI ID=305.1> 

  
no&#65533;que dans 10,5 ml d'hydroxyde de sodium 1M. On agite,le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante. On ajuste 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
chlorhydrique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après  un traitement ordinaire, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans de l'acide trifluoroacétique. Après concentration et purification au moyen d'une chromatographie échangeuse d'ions sur  une résine, on obtient l'acide S-amino-2-acétylamino-2-difluoromé-

  
 <EMI ID=307.1> 

  
On ajoute à 0[deg.]C simultanément une solution de tert-butoxycarbonylazide, préparée à partir de 3 g de tert-butoxycarbonylhydrazine, et une solution de 5,5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2M à

  
 <EMI ID=308.1> 

  
difluorométhylpentanotque dans 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1M. On agite le mélange de réaction pendant la nuit et on l'extrait deux fois avec 50 ml d'éther. On ajuste ensuite la solution aqueuse alcaline à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et on l'ex-r trait avec de l'acétate d'éthyle. Un traitement ordinaire donne un résidu solide que l'on dissout dans 15 ml de dimêthylformamide sec et que l'on traite à la température ambiante avec 1,6 g de bromure de benzyle en présence de 2 ml de dicyclohexylamine. On agite le mélange de réaction pendant 4 heures et sépare ensuite

  
le précipité par filtration. On évapore le filtrat sous pression réduite. On partage le résidu résultant entre 100 ml d'acétate d'éthyle et d'eau. La phase organique est lavée successivement avec 200 ml d '.acide chlorhydrique aqueux 1 normal, 20 ml d'eau,

  
20 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%, 20 ml d'eau'et 50 ml de saumure, et est ensuite séchée sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on reprend le résidu dans 10 ml d'acide trifluoroacétique. Après 1 heure à la température ambiante, on ex-

  
 <EMI ID=309.1> 

  
20 ml d'éther. On poursuit l'agitation pendant la nuit à la température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu sirupeux ré-

  
 <EMI ID=310.1> 

  
drogéné sur du palladium (10%) sur carbone (200 mg) . Après avoir réalisé la fixation d'hydrogène, on sépare par filtration le catalyseur . On concentre le filtrat sous pression réduite avec du toluène et on purifie le résidu au moyen d'une chromatographie échangeuse d'ions sur une résine d'acide de manière à obtenir

  
 <EMI ID=311.1> 

  
que . 

Exemple 26 

  
 <EMI ID=312.1> 

  
On ajoute à 0[deg.]C simultanément une solution de 10 ml d'hy- 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
carbonylazide préparée à partir de 3 g detert-butoxycarbonylhydrazina, à une solution de chlorhydrate de monohydrate d'acide

  
 <EMI ID=314.1> 

  
droxyde de sodium aqueux 2M. On agite le mélange de réaction pendant la nuit à la température ambiante et on l'extrait ensuite deux fois avec des portions de 250 ml d'éther. On ajuste la solution aqueuse alcaline à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après un traitement ordinaire, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans 40 ml d'éther sec. Après addition de 1 g de triéthylamine, on ajoute

  
 <EMI ID=315.1> 

  
chloroformiate d'éthyle. Cn sépare par filtration le précipité et on ajoute le* solution éthérée en une fois à une solution d'ester tert-butylique d'alanine (1,5 g) . On poursuit l'agitation pendant la nuit et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans de l'acide trifluoroacétique. Après concentration et purification au moyen d'une chromatographie échangeuse d'ions sur une résine

  
 <EMI ID=316.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=317.1>

   1. Composition pharmaceutique pour le traitement de l'hypertrophie prostatique bénigne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé de la formule . <EMI ID=318.1> <EMI ID=319.1>

   <EMI ID=320.1>

   n est le nombre entier 3 ou 4, Ra et 8. représentent chacun de

   <EMI ID=321.1>

   droit ou ramifié, comporte de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxycarbonyle dans lequel le fragment alcox&#65533; , droit ou ramifié, comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupement de la formule

   <EMI ID=322.1>

   <EMI ID=323.1>

   alkyle inférieur droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, du benzyle ou du p-hydroxybenzyle, et R, représente de l'hydroxy, un groupe alcoxy droit ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un

   <EMI ID=324.1>

   gène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou

   bien le groupement de la formule

   <EMI ID=325.1>

   dans laquelle R-

   représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, du benzyle ou du p-hydroxy-

   <EMI ID=326.1> <EMI ID=327.1>

   sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés,

   ou bien encore un isomère optique individuel des composés susdits.

   2. Composition suivant la revendication 1, caractérisé?

   <EMI ID=328.1>

   3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée

   <EMI ID=329.1>

   <EMI ID=330.1>

   5. Composition suivant la revendication 3, caractérisée

   <EMI ID=331.1>

   6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée

   <EMI ID=332.1>

   7. Composition suivant la revendication 1, caractérisée

   <EMI ID=333.1>

   lérique ou un sel acceptable du point de vue pharmacologique de celui-ci.

   8. Composition suivant la revendication 1, caractérisée

   <EMI ID=334.1>

   rique ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci..

   9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acide 2-fluorométhyl-2,6-diaminocaprotque ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci.

   10. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'acide 2-difluorométhyl-2,6-diamino- <EMI ID=335.1>

   celui-ci.

   11. Procédé de traitement de l'hypertrophie prostatique bénigne chez un patient qui en nécessite le besoin, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient une quantité efficace d'un composé,de la formule :

   <EMI ID=336.1>

   <EMI ID=337.1>

   <EMI ID=338.1>

   <EMI ID=339.1>

   alkyle, droit ou ramifié, comporte de 1 à 4 atomes de carbone,

   un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le fragment alcoxy, droit ou ramifié, comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupement

   de la formule

   <EMI ID=340.1>

   <EMI ID=341.1>

   gène, un groupe alkyle inférieur droit ou ramifié de 1 à 4 atomes

   <EMI ID=342.1>

   de l'hydroxy, un groupe alcoxy droit ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe -NR.R- dans lequel R4 et R5 représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 ato-

   mes de carbone, ou bien le groupement de la formule

   <EMI ID=343.1>

   <EMI ID=344.1>

   férieur droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, du benzyle <EMI ID=345.1>