BE882140R

BE882140R - Derives aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation

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Publication number: BE882140R
Application number: BE0/199725A
Authority: BE
Original assignee: Merz & Co
Priority date: 1980-03-07
Filing date: 1980-03-07
Publication date: 1980-09-08

Description


  "Dérivés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation". 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
nements à l'objet du brevet belge N[deg.] PV 0/199.326 du 8 février 1980, qui est relatif à de nouveaux dérivés

  
aromatiques à action pharmaceutique et à leurs sels admissibles du point de vue pharmaceutique avec des acides organiques ou inorganiques, ainsi qu'au procédé de préparation de ces composés..

  
Il est connu que l'athérosclérose est due à un enrichissement en lipides dans les artères aorte, coronaires, célébrâtes et périphériques, ce qui entraîne une augmentation du risque de thromboses et d'obturation des artères. Selon le type du taux élevé en protéines du plasma, l'augmentation du taux de cholestérol ou de triglycéride est à l'avant-plan. Déjà des taux de cholestérol au-dessus de 200 à 300 mg/100 ml de sérum et des taux de triglycéride de
45 à 66 mg/100 ml de sérum doivent être considérés comme fortement surélevés.

  
Les substances actives les plus connues des deux classes jusqu'à présent utilisées pour le traitement des hyperlipidémies sont l'ester éthylique d'acide 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique, connu sous la dénomination de clofibrate, et leurs sels ainsi que l'acide nicotinique, ces composés agissant de manière différente sur les lipides du sérum. Tandis que, pour les animaux d'essai, des doses de 30 à 500 mg/kg de poids de corps produisent surtout un abaissement du taux de cholestérol, à coté d'une faible diminution des acides gras libres, le 3-pyridyl.carbinol ainsi que l'acide nicotinique et ses sels produisent déjà pour un dosage moindre compris entre 0,5 et 30 mg/kg de poids de corps une forte diminution des acides gras libres. Aucune des deux substances n'exerce cependant nne influence significative sur l'abaissement des triglycérides.

  
De plus, l'acide nicotinique n'est applicable que de manière conditionnée en raison de ses effets secondaires désagréables et connus  <EMI ID=2.1> 

  
(pulsion sanguine à la tête, maux de tête, nausées, vomissement),  de sorte que la thérapeutique doit être fréquemment prématurément interrompue.

  
On sait en outre que les triglycérides (TG) et les

  
 <EMI ID=3.1> 

  
50% en dessous de la valeur de départ, mais cela ne convient pas .pour le cholestérol dans cette proportion. Dans environ 20% des <EMI ID=4.1> 

  
téines et les a-lipoprotéines. Par contre l'acide nicotinique et ses dérivés ont de manière prépondérante une action pour des taux élevés en cholestérol et pour les acides gras libres, mais ils ne diminuent que d'une manière secondaire, par l'intermédiaire d'une inhibition de la lipolyse du tissu, la resynthèse endogène des tri-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Medizin, 82e Congrès, tenu à Wiesbaden du 25 au 29.4.1976, partie I, J.F. Bergmann Verlag München).

  
On connatt en outre l'ester de 3-pyridylcarbinol de l'acide clofibrique comme composant actif de diminution du taux en lipide et en cholestérol. Ce composé, qui est appliqué en particulier sous la forme de nicotinate, est cependant en ce qui concerne la fraction élevée en composant de pyridine et les actions secondaires qui en résultent, utilisable uniquement en faible dose et par conséquent difficilement exploitable du poi.nt de vue thérapeutique.

  
L'ensemble des substances actives précitées n'ont que la propriété de diminuer un des composants lipides, par exemple les triglycérides tandis que les autres composants lipides ne sont pas

  
 <EMI ID=6.1> 

  
faible part. Cela ne réussit que par un dosage plus élevé. 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
d'autres composés qui exercent, sans augmentation de dosage, une action de diminution des lipides sur plusieurs composants lipides.

  
Cette exigence est remplie d'une manière surprenante par les dérivés aromatiques suivant l'invention qui répondent à la for-

  
mule générale

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 
 c) un groupe cumyle d) un groupe p-chlorobenzoyle e) un groupe 1-pipéridinyle <EMI ID=12.1>  <EMI ID=13.1> 

  
représente un radical cycloalkyle ou oycloalkylène (-CH2-)n'

  
 <EMI ID=14.1> 
 <EMI ID=15.1> 
  <EMI ID=16.1>  c) un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou cycloalkyle, d) un groupe méthoxy e) un groupe éthoxy f) un groupe trifluorométhyle g) un groupe nitro,

  
h) un atome d'hydrogène,

  
 <EMI ID=17.1> 
 <EMI ID=18.1> 
 <EMI ID=19.1>  ainsi que par les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés avec des acides organiques ou inorganiques. Les composés suivant l'invention montrent une forte action non seulement dans le cas d'un taux élevé en triglycéride mais aussi dans le cas d'un taux élevé en cholestérol dans le sérum. En comparaison de l'acide nicotinique et de l'ester éthylique de l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique, les dosages sont incomparablement plus faibles de sorte que la possibilité d'actions secondaires est réduite à une mesure minimum.

Les nouveaux composés sont des substances solides.

  
La préparation des nouveaux composés suivant l'invention est décrite d'une manière plus détaillée à l'aide des exemples ciaprès, sans être pour autant limitée par ces derniers.

  
Exemple 1 : Préparation de nicotinate de p-cyclohexyl-

  
phényle

  
On verse 17,6 g (100 mmoles) de cyclohexylphénol et 19 g
(106 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique dans
250 ml de pyridine anhydre et on maintient le tout pendant 4 heures  <EMI ID=20.1> 

  
nelle dans un bain de glace et on ajoute de l'eau par portions. Après addition de 10 ml d'eau, on obtient une solution limpide. On ajoute encore de l'eau jusqu'à ce qu'il se forme un trouble intense (50 ml). Après une agitation de longue durée, le produit cristallise dans le bain de glace. On sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de pyridine et on le sèche. A partir du filtrat on obtient une deuxième fraction par une nouvelle addition d'eau (60 ml).

  

 <EMI ID=21.1> 


  
Dans 150 ml de pyridine anhydre, on verse 11,4 g

  
(50 mmoles) de p-1-adamantyl.phénol et 10 g (56 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique, et pendant 48 heures on maintient le tout à une température de 45[deg.]C. Après addition de
40 ml d'eau, on fait précipiter le produit par agitation dans un bain de glace, on le sépare par filtrage à la trompe, on le lave à l'eau et on le sèche.

  

 <EMI ID=22.1> 


  
Dans 60 ml de pyridine anhydre on verse 6,75 g (25 mmoles)'  <EMI ID=23.1> 

  
d'acide 2-(p-chlorophénoxy)-isobutyrique, et pendant 20 heures on mai.ntient le tout à une température de 40[deg.]C. Par addi.tion de 40 ml d'eau, un produit cristallin précipite. On le sépare par filtrage à la trompe, on le lave à l'eau puis on le sèche.

  

 <EMI ID=24.1> 


  
Dans 140 ml de pyridine anhydre on verse 8 g (30,8 mmoles) de p-cyclododécylphénol et 5,9 g (33,2 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique, et pendant 15 heures on maintient le tout à une température de 30[deg.]C. Ensuite on ajoute lentement goutte à goutte 42 ml d'eau et on refroidit à une température de 0[deg.]C. On sépare la bouillie cristalline précipitée par essorage, on la lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'elle soit exempte de pyridine et on la sèche.

  

 <EMI ID=25.1> 


  
On introduit 11 g (50 mmoles) de p-cyclohexylacétylphénol et 9,6 g (54 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique dans 160 ni de pyridine anhydre et pendant 8 heures on agite le tout à une température de 40[deg.]C. Ensuite, on ajoute de l'eau goutte à goutte (66 ml) jusqu' à ce que la solution se trouble et on  <EMI ID=26.1> 

  
se par essorage, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de pyridine et on le sèche.

  

 <EMI ID=27.1> 


  
Dans 200 ml de pyridine anhydre on introduit 15 g (85 mmoles) de o-cyclohexylphénol et 16,5 g (93 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide ni.coti.nique et, pendant 24 heures, on agite le tout à une température de 30[deg.]C. Après le refroidissement, on sépare par essorage le chlorhydrate de pyridine précipité et on ajoute au filtrat 300 ml d'eau. On lave le produit brut précipité à deux reprises avec 200 ml d'eau, on le reprend dans de l'alcool et on le concentre sur un évaporateur rotatif. On dissout l'huile visqueuse subsistante dans 500 ml d'éther anhydre et on la convertit en chlorhydrate à l'aide de gaz HC1. Ensuite on filtre, on lave à l'éther et on sèche.

  

 <EMI ID=28.1> 


  
On mélange 7 g (47 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-1naphtol et 9- g (50 mmoles) de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique avec 130 ml de pyridine anhydre et on agite le tout pen- <EMI ID=29.1> 

  
on sépare le chlorhydrate de pyridine précipité par essorage, et on mélange le filtrat avec 300 ml d'eau. On lave le produit brut précipité avec deux portions de 200 ml d'eau et on le recristallise dans du méthanol.

  
Rendement: 65% de la théorie

  
Point de fusion : 86[deg.]C

  
Analyse

  
Calculé: Trouvé:

  
C 75,88 75,81

  
H 5,93 6,07 

  
Essai de toxicité:

  
TABLEAU 1

  

 <EMI ID=30.1> 


  
Ainsi qu'il ressort du Tableau 1 ci-dessus, les valeurs de toxicité sont dans une gamme comparable, de très bonnes valeurs étant obtenues pour l'indice thérapeutique.

  
Mise en évidence de l'action:

  
On effectue des essais sur des rata Wistar femelles.les mats

  
 <EMI ID=31.1> 

  
grasse. A partir du début de la deuxième semaine, la moitié des

  
 <EMI ID=32.1>  

  
 <EMI ID=33.1> 

  
de sang, après la troisième semaine, et on compare les concentrations des triglycérides et du cholestérol avec les valeurs des rats non traités. Comme procédé de détermination du cholestérol et des triglycérides, on se sert de l'essai enzymatique de Boehringer. Selon le Tableau 2 ci-dessous, il apparaît des diminutions fortement significatives pour les deux paramètres. En comparaison de cela, l'administration de Clofibrate et d'acide nicotinique, sous forme séparée, produit des résultats largement inférieurs, ainsi qu'il ressort également du Tableau 2 ci-dessous.

  
TABLEAU 2

  

 <EMI ID=34.1> 


  
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés_suivant l'invention, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on applique des procédés d'estérification connus en soi, par   <EMI ID=35.1> 

  
avec 1 mole de phénol de départ en présence d'au moins 1 mole d'une substance de fixation d'acide, par exemple de la pyridine. Les compositions suivant l'inventiun comprennent les composés suivant l'invention et des adjuvants pharmaceutiques courants.

  
On peut traiter les composés suivant l'invention en produits pharmaceutiques qui, outre la substance active, contiennent un support ou un diluant. On peut les administrer aussi bien par voie orale que par voie parentérale.

  
Les préparations solides pour une administration par voie orale sont des capsules, des comprimés, des pilules, des poudres, des granulés. Dans des compositions solides de ce genre, la substance active est mélangée au moins avec une charge inerte, telle que du sucre de canne, du lactose ou de l'amidon. D'autres substances, telles que des agents lubrifiants ou des tampons, peuvent également être présentes. Les comprimés et les pilules peuvent être garnis d'un revêtement soluble dans les intestins.

  
Les liquides destinés à une administration par voie orale sont des émulsions, des solutions, des suspensions qui contiennent des diluants inertes habituellement utilisés, tels que l'eau. En outre, ces produits liquides peuvent encore contenir des agents mouillants, émulsionnants et de mise en suspension, ainsi que des substances à saveur sucrée, des matières sapides et des matières odorantes.

  
Les préparations destinées à une administration par voie parentérale sont entre autres des solutions, suspensions ou émulsions stériles, aqueuses ou non aqueuses. Les substances connues pour cette forme de préparation servent de support. 

  
Le dosage des substances actives dans les produits peut

Claims

varier selon le type de l'administration et'la durée du traitement.

Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux modes de réalisation décrits ci-dessus

et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

REVENDICATIONS

1. Dérivés aromatiques répondant à la formule générale <EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>

a) un groupement <EMI ID=38.1> b) un groupement <EMI ID=39.1> c) un groupe cumyle d) un groupe p-chlorobenzoyle e) un groupe 1-pipéridinyle f) un groupe 2-pyrimidinyle g) un atome d'hydrogène, uniquement lorsque R2 représente un groupe cycloalkyle ou cycloalkylène-(-CH2-)n' <EMI ID=40.1>

a) un groupement (-CH2-)n, où n = 0 ou 4 b) un atome d'halogène c) un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou cycloalkyle, d) un groupe méthoxy e) un groupe éthoxy f) un groupe trifluorométhyle g) un groupe nitro

h) un atome d'hydrogène

<EMI ID=41.1>

a) un groupement <EMI ID=42.1> b) un groupe 2-méthyl-2-(p-chlorophénoxy)-propionyle, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés avec des acides organiques ou inorganiques.

2. Le nicotinate de cyclohexylphényle.

3. Le nicotinate de (1-adamantylphényle).

<EMI ID=43.1>

cétyl.) -phényl.e.

5. Le nicotinate de cyclododécylphényle.

6. Le nicotinate de (cyclohexylacétyl)-phényle.

7. Le chlorhydrate de nicotinate de cyclohexylphényle.

8. Le nicotinate de 5,6,7,8-tétrahydro-1-naphtyl.e.

9. Procédé de préparation de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise

des procédés d'estérification connus en soi, par exemple en faisant' réagir 1 mole d'un halogénure d'acide avec 1 mole du composé aro- <EMI ID=44.1>

matique hydroxylé de départ, en présence de 1 mole d'une substance de fixation d'acide.

10. Procédé sui.vant la revendicati.on 9, caractérisé en ce que, à titre d'halogénure d'acide, on utilise un chlorure d'acide nicotinique ou un chlorure d'acide isobutyrique.

11. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications

9 et 10, caractérisé en ce que, à titre de composé aromatique hydroxylé de départ, on utilise un phénol ou un naphtol.

12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications

<EMI ID=45.1>

d'acide, on utilise de la pyridine.

13. Procédé de préparation de dérivés aromatiques, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.

14. Dérivés aromatiques, tels que décrits ci-dessus et/ou tels qu'obtenus selon le procédé suivant l'une quelconque des revendications 9 à 13.

15. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, à titre de substances actives, et

des supports ou adjuvants courants éventuels.