Procédé pour la préparation de l'acide
4-hydroxyphénylacé'tique La présente invention concerne un procédé pour pré-
<EMI ID=1.1>
intermédiaire pour la préparation de produite pharmaceutiques et de produits chimiques pour l'agriculture.
. On a proposé comma procédé avantageux sur le plan <EMI ID=2.1>
et l'un des modes de mise en oeuvre préférés du procédé est la réduction catalytique de l'acide 4-hydroxymandélique, en particulier son sel de sodium, par un catalyseur au palladium, en milieu aqueux, en présence d'une grande quantité d'acide chlorhydrique. Ce procédé comporte cependant les problèmes suivants : (1) le rendement en
<EMI ID=3.1>
grande quantité d'acide chlorhydrique, le produit désiré est contaminé par une grande quantité d'un sel neutralisé et la purification est difficile et comporte des risques de corrosion de l'appareillage. Pour ces raisons, de nouvelles améliorations sont souhaitées dans
la mise en oeuvre et la qualité du produit dans la production industrielle.
L'invention a donc pour objet un procédé amélioré
<EMI ID=4.1>
L'invention a encore pour objet un procédé pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique de haute qualité avec des rendements élevés.
Ces objets et d'autres objets de l'invention appa-
<EMI ID=5.1>
Selon l'invention, on propose un procédé pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique qui consiste à réduire l'acide 4-hydroxymandélique dans un milieu de réaction constitué par un acide carboxylique aliphatique inférieur, ou par un acide carboxylique ali-
<EMI ID=6.1>
On propose également un procédé pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique qui consiste à faire réagir l'acide glyoxylique avec le phénol en présence d'un alcali à une température
<EMI ID=7.1>
mandélique cristallisé, la réduction a lieu de manière très régulière et produit un acide 4-hydroxyphénylacétique de haute qualité avec
<EMI ID=8.1>
par rapport à l'acide 4-hydroxymandélique.
La demanderesse a étudié un procédé de synthèse de l'acide 4-hydroxymandélique cristallisé et trouvé que, lorsque l'on fait réagir le phénol et l'acide glyoxylique en présence d'un
<EMI ID=9.1>
on extrait le mélange de réaction résultant par un solvant et on distille le solvant, on peut facilement obtenir l'acide 4-hydroxymandélique sous forme cristallisée en une courte durée avec des :en' déments élevés.
Le mode de mise en oeuvre préféré du procédé de
<EMI ID=10.1>
mandélique à partir du phénol et de l'acide glyoxylique et (2) une étape pour préparer l'acide 4-hydroxyphénylacétique par réduction de
<EMI ID=11.1>
étapes sont expliquées ci-dessous.
La préparation de l'acide 4-hydroxymandélique selon l'invention est caractérisée en ce que (1) on effectue la réaction du phénol et de l'acide glyoxylique dans une zone de température
<EMI ID=12.1>
préférence de 40 à 65[deg.]C, et (2) on soumet le mélange de réaction ainsi obtenu à l'extraction par un solvant et, ensuite, on distille le solvant pour obtenir des cristaux. La réaction de l'acide glyoxylique à température élevée était considérée jusqu'à présent comme indésirable, parce que l'acide glyoxylique se transformait en acide oxalique et acide glycolique par une réactionde de Cannizzaro, et ces réactions étaient généralement effectuées dans une zone de température relativement basse telle que la température ambiante. Dans la présente invention, l'acide 4-hydroxymandélique est obtenu de manière inattendue en une courte durée de réaction, avec des
<EMI ID=13.1>
la pratique habituelle. La température de réaction de 40 à 70[deg.]C est un facteur important dans la réaction du phénol et de l'acide glyoxylique. Lorsque la température de réaction est trop élevée, c'est-à-dire à plus de 70[deg.]C, on obtient une formation importante d'acide 2-hydroxymandélique, par exemple, comme sous-produit, et le produit désiré est contaminé, ce qui abaisse sa qualité, Pour éviter cette formation. de sous-produit, on doit augmenter la quantité de milieu aqueux.
Ceci non plus n'est pas pratique du point de vue de l'efficacité
de l'extraction du produit désiré du mélange de réaction et de l'efficacité de l'appareillage.
L'acide glyoxylique du commerce est sous forme d'une
<EMI ID=14.1>
mais on peut aussi utiliser l'acide glyoxylique sous diverses formes telles qu'une solution aqueuse diluée ou concentrée et un acide glyoxylique hydraté solide.
La réaction du phénol et de l'acide glyoxylique est habituellement effectuée dans un milieu aqueux, en présence d'un alcali, tel qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium. Les hydroxydes de sodium et de potassium sont particulièrement préférés comme alcalis. L'eau est
le milieu le plus pratique, mais on peut également utiliser un mélange d'eau. et d'un solvant organique miscible avec l'eau.
La proportion acide glyoxylique-phénol-alcali est choisie dans la gamme de 1:0,8-10:1-5, de préférence de
1:1,2 à 3,5:1,2 à 4. Le milieu aqueux est utilisé avantageusement
en quantité de pas plus de 80 fois la quantité d'scide glyoxyliqae. L'eau présente dans la solution aqueuse d'acide glyoxylique et l'eau présente dans la solution aqueuse d'alcali sont également prises
en compte dans la quantité du milieu aqueux. L'utilisation du milieu en quantité supérieure à la quantité ci-dessus n'est pas pratique du point de vue de l'efficacité d'extraction et de l'efficacité
de l'appareillage.
Il suffit, pour effectuer la réaction, de mélanger l'acide glyoxylique, le phénol et un alcali, dans un milieu aqueux et de chauffer le mélange. On peut charger ces matières de n'importe quelle manière et on adopte ordinairement un mode opératoire dans lequel on disperse d'abord le phénol dans le milieu et, après addition d'une solution aqueuse d'un alcali au milieu, on ajoute la quantité prescrite d'acide glyoxylique sous forme de sa solution aqueuse ou d'une solution aqueuse d'un sel de métal alcalin. La température de réaction est l'un des facteurs importants dans cette étape, comme mentionné précédemment et il est: nécessaire d'ajuster
<EMI ID=15.1>
l'acide glyoxyliqne à cette température élevée, on peut obtenir l'acide 4-hydroxymandélique en un temps très court, avec des rendements élevés. Lorsque la température de réaction est inférieure à
40[deg.]C, la vitesse de réaction est très faible. Donc, pour obtenir
le produit désiré avec un rendement pratique, la réaction prend plusieurs, jours et n'est pas pratique pour une production industrielle.
<EMI ID=16.1>
la qualité de l'acide 4-hydroxymandélique obtenu est fortement abaissée. La durée de réaction varie un peu selon la température. En
<EMI ID=17.1>
la réaction en atmosphère de gaz inerte tel qu'azote ou argon.
Lorsque la réaction est terminée, on acidifie le mélange de réaction et on élimine le phénol n'ayant pas réagi par extraction avec un solvant organique convenable, tel que benzène, toluène ou chloroforme. Le facteur important secondaire dans cette
<EMI ID=18.1>
phase aqueuse obtenue avec un solvant pour récupérer les cristaux d'acide 4-hydroxymandélique de la phase aqueuse. Les cristaux ne peuvent sensiblement pas être obtenus par une méthode de séparation autre que l'extraction, par exemple par la méthode de refroidissement
<EMI ID=19.1>
Egalement dans le cas d'une méthode de concentration, la décomposition du produit désiré peut se produire et, dans le cas d'une méthode de relargage, le produit désiré est contaminé par un sel de neutralisation.
L'acide 4-hydroxymandélique est donc obtenu sous forme d'un sel de métal alcalin et il doit être transformé en acide libre par acidification de la phase aqueuse. Un sel de métal alcalin de l'acide 4-hydroxymandélique ne peut pas être séparé de la phase aqueuse par extraction au solvant. Pour effectuer efficacement l'opération d'extraction, la phase aqueuse peut être préalablement concentrée. Dans ce cas, la concentration est pH 2-8,5, de préférence à pH 3-8, à une température au plus égale à 80[deg.]C, de préférence
<EMI ID=20.1>
mandélique ne soit pas altérée. Il est suffisant de concentrer jusqu'à une concentration d'acide 4-hydroxymandélique de 107. en poids. Comme solvant d'extraction, on utilise des solvants organiques
<EMI ID=21.1>
ou des cétones aliphatiques telles que la méthylisobutylcétone. On préfère un ester d'alkyle inférieur de l'acide acétique; tel que l'acétate d'éthyle et une cétone aliphatique, telle que la méthylisobutylcétone.
Un solvant tel que le benzène ou le chloroforme a un mauvais effet d'extraction et n'est pas utilisable pratiquement. L'acide 4-hydroxymandélique est séparé de la phase aqueuse par extraction par un solvant et le solvant est éliminé de l'extrait pour précipiter l'acide 4-hydroxymandélique sous forme de cristaux. Les cristaux d'acide 4-hydroxymandélique obtenus peuvent encore être purifiés par des moyens convenables tels que traitement par le charbon actif ou recristallisation.
Les cristaux d'acide 4-hydroxymandélique ainsi obtenus sont blancs ou jaune clair et la pureté est très élevée.
Le point de fusion est d'environ 100-105*0. Le rendement en cris-
<EMI ID=22.1> et l'étape de préparation de l'acide 4-hydroxymandélique est donc
<EMI ID=23.1>
On décrit ci-dessous l'étape de préparation de l'acide 4-hydroxyphénylacétique par réduction de l'acide 4-hydroxymandélique.
On peut effectuer la réduction de n'importe quelle manière connue,par exemple, par réduction catalytique et réduction par un réactif chimique. La réduction catàlytique est intéressante du point de vue industriel.
Il est essentiel d'effectue la réduction catalytique dans un milieu de réaction constitué d'un acide carboxylique aliphatique inférieur, tel qu'acide acétique, acide propionique ou acide butyrique, ou un acide carboxylique aliphatique inférieur contenant de l'eau. L'acide acétique est particulièrement préféré comme acide
carboxylique aliphatique. Lorsque l'on utilise un milieu de réaction autre que l'acide carboxylique, par exemple l'eau. seule, une grande quantité d'un acide inorganique est nécessaire et l'acide 4-hydroxyphénylacétique obtenu est coloré et de mauvaise qualité. L'addition d'eau à l'acide carboxylique empêche fortement l'acide 4-hydroxymandélique de se transformer en un produit huileux visqueux de poids moléculaire élevé et il est donc possible d'augmenter le rendement
<EMI ID=24.1> présence d'une quantité d'eau convenable est très avantageuse pour, l'invention. La quantité de l'acide carboxylique aliphatique ou de l'acide carboxylique aliphatique contenant de l'eau est d'au moins trois fois le poids de l'acide 4-hydroxymandélique et, de préférence d'environ 4 à 12 fois, plus particulièrement de 6 à 10 fois le poids d'acide 4-hydroxymandélique.
Dans la réduction catalytique, on peut utiliser un catalyseur au palladium, au nickel ou au platine. Ces catalyseurs peuvent être déposés sur un support convenable tel quc charbon activé, aluminium ou silice.
La réaction peut être effectuée sous pression atmosphérique ou sous pression, et l'on souhaite effectue la réaction
<EMI ID=25.1>
augmenter la vitesse et le rendement de la réaction. Bien que la
<EMI ID=26.1>
particulièrement souhaitable d'utiliser l'acide en quantité de 0,05 à 1,0 mole, de préférence 0,1 à 0,5 mole par mole d'acide 4-hydroxymaadélique. L'utilisation d'acide sulfurique est la plus souhaitée parmi les acide inorganiques. L'acide sulfurique produit un effet spécifique dans cette étape de préparation de l'acide 4-hydroxypbénylacétique et il est nécessaire de régler exactement sa quantité. L'utilisation d'une quantité de l'acide eulfurique comprise dans
une gamme très étroite, c'est-à-dire de 0,1 à 0,5 mole par mole d'acide 4-hydroxymandélique, a pour résultat que l'on obtient l'acide
<EMI ID=27.1>
est particulier à la réduction catalytique de l'acide 4-hydroxymandélique. Par exemple, dans le cas de la réduction de l'acide
<EMI ID=28.1>
n'est pas si critique que selon l'invention. On considère que l'acide sulfurique est lié organiquement de manière compliquée au type
de substituant nucléaire dans l'acide mandélique, au type de solvant, et analogues.
Comme on l'a mentionné ci-dessus, les facteurs
<EMI ID=29.1>
(1) un acide carboxylique aliphatique inférieur comme solvant,
(2) la teneur en eau dans le solvant, (3) le type et la quantité d'acide inorganique, et (4) la température de réaction. Le mode de mise en oeuvre le plus souhaitable est la réduction catalytique par un catalyseur au palladium, caractérisée en ce que (1) on utilise comme milieu de réaction l'acide acétique contenant de l'eau, en
<EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1>
d'acide 4-bydroxymandélique, et (4) on maintient la température
<EMI ID=32.1>
l'utilisation d'eau seule comme milieu de réaction et l'utilisation d'acide chlorhydrique comme acide inorganique du point de vue du rendement et de la coloration du produit désiré et de la
<EMI ID=33.1>
quantité d'acide chlorhydrique.
Lorsque la réduction est terminée, on élimine le catalyseur de manière habituelle et on obtient l'acide 4-hydroxyphénylacétique sous forme de cristaux en neutralisant: l'acide inorganique
et en chassant le solvant du mélange de réaction par distillation,
ou en ajoutant de l'eau au mélange de réaction et en extrayant par
un solvant et en éliminant le solvant de l'extrait. Les cristaux peuvent encore être purifiés selon les besoins.
Selon l'invention, on peut obtenir l'acide 4-hydroxyphénylacétique avec un rendement d'au moins 60 moles 9. par rapport
<EMI ID=34.1>
4-hydroxymandélique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, tous les pourcentages s'entendent en poids sans indication contraire.
EXEMPLE 1
Après avoir remplacé l'air par de l'azote, on charge un ballon tricol de 1 litre muni d'un agitateur et d'un thermomètre
<EMI ID=35.1>
dans un courant d'azote. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange à température ambiante et on acidifie par 120 g d'acide chlorhydrique concentré, puis on extrait par quatre portions de 200 ml de benzène pour éliminer le phénol n'ayant pas réagi.
On extrait ensuite la couche aqueuse obtenue par
250 ml d'acétate d'éthyle. On répète cinq fois ce procédé d'extraction.
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
le point de fusion est de 100-105'C.
<EMI ID=38.1>
On neutralise le filtrat par une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium, par rapport à l'acide sulfurique chargé, et on chasse le solvant par distillation pour obtenir 69,3 g de cristaux d'acide
<EMI ID=39.1>
EXEMPLE 2
On effectue, de la même manière qu'a l'exemple 1,
<EMI ID=40.1>
tate d'éthyle pour séparer le phénol n'ayant pas réagi.
Après avoir fortement acidifié la couche aqueuse ainsi obtenue, par addition de 65 g d'acide chlorhydrique concentré, on effectue l'extraction de la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=41.1>
jaune clair d'acide 4-hydroxymandélique monohydraté. Le rendement par rapport à l'acide glyoxylique est de 73 moles �.
Dans un mélange de 390 g d'acide acétique contenant
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
On répète le mode opératoire de l'exemple 1, sauf
<EMI ID=45.1>
tion du phénol et de l'acide glyoxylique à la température indiquée dans le tableau ci-dessous. Les résultats obtenus sont indiqués
<EMI ID=46.1>
glyoxylique.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
exemples comparatifs, la réaction du phénol et de l'acide glyoxy-
<EMI ID=49.1>
plus d'un jour et n'est pas pratique industriellement.
<EMI ID=50.1>
on extrait la couche aqueuse par la méthylisobutylcétone (exemple 6), l'éther diéthylique (exemple 7) ou l'acétate de n-butyle (exemple 8). les rendement en acide 4-hydroxymandélique monohydraté sont de
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
Lorsque l'on utilise le benzène et le chloroforme comme solvant d'extraction, on trouve simplement une trace d'acide 4-hydroxymandélique.
EXEMPLE COMPARATIF 3
Dans un mélange de 480 g d'eau et 33,4 g (0,324 mole) d'acide sulfurique concentré, on dissout 50,0 g (0,269 mole) d'acide 4-hydroxymandélique monohydraté et on ajoute 3,7 g de charbon palla-
<EMI ID=53.1>
trique d'hydrogène de : 4 kg/cm <2> en agitant.
Lorsque la réaction est terminée, on refroidit
le mélange et on filtre le catalyseur. On neutralise le filtrat par un alcali et on chasse le solvant par distillation à siccité pour obtenir 135,5 g de produit. Ce produit est un mélange de 13,4%
<EMI ID=54.1>
faible.
<EMI ID=55.1>
On effectue la réduction catalytique de la même manière qu'à l'exemple 1, sauf qu'on utilise l'acide sulfurique
<EMI ID=56.1>
(exemple 11), respectivement.
<EMI ID=57.1>
On effectue la réduction catalytique de la même manière qu'à l'exemple 1, sauf qu'on utilise de l'acide acétique
<EMI ID=58.1>
sont de 94 moles � (exemple 12), 70 moles % (exemple 13) et 68 moles. %
(exemple 14), respectivement.
EXEMPLES 15 et 16
On effectue la réduction catalytique de la même manière qu'à l'exemple 1, sauf qu'on utilise l'acide acétique contenant de l'eau en quantité de 3 fois (exemple 15) ou 8,8 fois
(exemple 16) le poids d'acide 4-hydroxymandélique, respectivement. Les rendement en acide 4-hydroxyphénylacétique sont de 78 moles %
(exemple 15) et 95 moles % (exemple 16), respectivement.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.
REVENDICATIONS
1 - Procédé pour la préparation de l'acide 4-hydroxyphénylacétique, caractérisé en ce que l'on réduit l'acide 4-hydroxymandélique dans un milieu de réaction consistant en un acide carboocyliqce aliphatique inférieur ou un acide carboxylique inférieur conte-
<EMI ID=59.1>
tant.