BE884657R - Nouveaux derives de 1-(3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl)-4-aryl-piperazines et procede pour leur preparation ainsi que leur utilisation a titre de medicament - Google Patents

Description

  La présente invention porte sur des perfectionnements aux composés faisant l'objet du brevet principal. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle R' représente l'hydrogène et R" un reste

  
 <EMI ID=4.1> 

  
acides pharmacologiquement compatibles.

  
Il est apparu que ces composés constituent une

  
sélection particulièrement intéressante de produits relevant de la formule générale du brevet principal.

  
L'invention porte plus particulièrement encore

  
sur les composés de la formule générale I dans laquelle

  
R' représente l'hydrogène et R" représente un reste

  
C2-C6-alkanoyle et R' représente un reste C2-C6-alkanoyle 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
d'addition de ces composés avec des acides pharmacologiquement compatibles.

  
L'invention sera décrite plus en détail à l'aide

  
des exemples qui suivent qui sont donnés à titre d'illustration du procédé de préparation desdits composés, mais qui

  
ne présentent cependant aucun caractère limitatif. 

  
Ces exemples concernent des procédés de la formule générale I du brevet principal dans laquelle soit le groupe hydroxy aliphatique median est acylé (c'est-à-dire

  
 <EMI ID=6.1> 

  
groupe alkanoyle) ou dans laquelle le groupe hydroxy en po-  sition ortho d'un reste phényle qui se trouve sur l'anneau 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
est acylé). 

  
La préparation de ces composés est 

  
conforme au brevet principal et se réalise soit par  réaction d'un composé de formule II avec un composé correspondant de formule III (exemples 1, 2 et 3) ou par acylation  du composé hydroxy libre correspondant (exemples 4,5, 6 et 7). 

  
Les composés des exemples 1, 4, 5 et 6 constituent des produits présentant des propriétés particulièrement inté-  ressantes.

Exemple 1 

  
(+) -1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-hydroxy-propyll-4-
(2-acétoxy-phényl)-pipérazine

  

 <EMI ID=8.1> 


  
0,03 mole de 1-(2-acétoxy-phényl)-pipérazine (produit brut)

  
 <EMI ID=9.1> 

  
sont chauffés sous reflux dans 150 ml d'isopropanol jusqu'à ce que la réaction soit complète lors d'un contrôle par chro-  matographie sur couche mince. Après avoir éliminé le solvant  par distillation, on forme le chlorhydrate par traitement

  
à l'aide d'acide chlorhydrique isopropanolique et par recristallisation dans l'isopropanol. Le produit présente un point de fusion de 189 - 191[deg.]C et est obtenu avec un rendement de
18 %.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
est obtenue de la manière suivante :

  
192,8 g (1 mole) de 2-méthoxyphénylpipérazine, 130 ml (1,1 mole) de chlorure de benzyle et 150 g (1,10 mole) de carbonate de potassium sont chauffés sous reflux dans 800 ml de xylène jusqu'à ce que la réaction soit complète par contrôle par chromatographie sur couche mince (contrôle CCM). On filtre,

  
le solvant est éliminé sous vide et on forme le chlorhydrate

  
de la manière classique à l'aide d'acide chlorhydrique isopropanolique (rendement : 70 %).

  
60 g (0,2 mole) du chlorhydrate ainsi obtenu sont chauffés dans 800 ml d'acide bromhydrique aqueux à 63 % sous reflux jusqu'à ce que la décomposition de l'éther est complète (con-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
le résidu cristallin obtenu est lavé par de l'éther (rendement : 70 %).

  
Au départ du dibromhydrate on libère de la manière habituelle la base libre à l'aide d'ammoniac aqueux.

  
10 g (0,029 mole) de la base ainsi obtenue et 15 ml de

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Après agitation pendant 1 heure à 10[deg.]C, le chlorhydrate de triéthylamine précipité est filtré par aspiration et le solvant est distillé sous vide. Dans la base huileuse libre obtenue, on sépare par hydrogénation le groupe benzyle sans autre épuration : 0,04 mole de la base libre sont dissous dans
150 ml de méthanol et on procède à une hydrogénation en présence de 2 g de Pd/C à 10 % à 50[deg.]C et sous 5 bars. Après que l'absorption d'hydrogène ait pris fin, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant sous vide.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ultérieure sans épuration complémentaire.

  
Exemples 2 et 3

  
De manière analogue à l'exemple précédent, on a préparé à partir de chaque fois 0,03 mole de 3,4,5-trimêthoxy-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
correspondant les composés repris au tableau 2. Le composé de pipérazine de départ est chaque fois préparé de manière analogue au composé de départ de l'exemple qui précède, en utilisant dans l'étape d'acylation au lieu du chlorure d'acétyle&#65533; chaque fois un autre chlorure d'acide correspondant
(chlorure de benzoyle, chlorure de l'acide cyclohexancarboxy-

  
 <EMI ID=15.1>  

  

 <EMI ID=16.1> 


  

 <EMI ID=17.1> 
 

Exemple 4

  
(+)-1- [ 3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-acétoxy-propyl ] -4- 
(2-méthoxy-phényl)-pipérazine

  
 <EMI ID=18.1> 

  
hydroxy-propyl ] -4- (2-méthoxy-phényl) -pipérazine sont mis en suspension dans 100 ml de xylène. On y ajoute 10 ml de triéthylamine et on ajoute ensuite lentement goutte à goutte à la température ordinaire 9 ml de chlorure d'acétyle. La solution est maintenue pendant 2 heures à la température ordinaire. Ensuite, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylammonium et distille le solvant sous vide.

  
Le produit brut obtenu est épuré sur une colonne de chroma-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
méthanol 98 : 2). Le chlorhydrate est obtenu de la manière habituelle par traitement à l'aide d'acide chlorhydrique isopropanolique et est recristallisé dans l'isopropanol.

  
Point de fusion du chlorhydrate 178 - 179[deg.]C; rendement :

  
 <EMI ID=20.1> 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 
 

  
15 g (0,0319 mole) du dichlorydrate de (+)-1-[3-(3,4,5 tri-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
dans 100 ml de xylène. Tout en agitant on met en réaction goutte à goutte avec 4,7 g (0,0319 mole) du chlorure d'acide thiophène-2-carboxylique à la température ordinaire. On poursuit l'agitation pendant une heure à la température or-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
pité est séparé par filtration et on concentre la solution sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther et mis en réaction avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique. Ledit chlorhydrate obtenu est recristallisé dans l'isopropanol. Point de fusion dudit chlorhydrate 198 - 199[deg.]C (la substance contient 1 mole d'isopropanol comme solvant cristallin). Rendement : 42 %

  
De manière analogue on a préparé le composé thiényl-(3)

  
(D 15 076).

  
Point de fusion dudit chlorhydrate 193 - 194[deg.]C.

  
Rendement : 48 %.

Exemple 7

  
 <EMI ID=26.1> 
 <EMI ID=27.1> 
  <EMI ID=28.1> 

  
pipérazine dans 100 ml de dioxanne et 4 ml de triéthylamine. Sous agitation on ajoute par portion à la température ordinaire 5 g (0,034 mole) du chlorure d'acide thiophëne-2carboxylique. Lorsque l'addition est terminée on poursuit Incitation pendant 6 heures et on laisse reposer ensuite à

  
 <EMI ID=29.1> 

  
produit est séparé par filtration et le solvant est distillé sous vide. Le produit huileux restant est repris dans 100 ml d'éther, mis en réaction avec de l'acide chlorhydrique isopropanolique jusqu'à réaction acide après quoi on filtre par . aspiration le chlorhydrate précipité. On procède à une recristallisation dans l'isopropanol en vue de l'épuration. Rendement : 61 %, point de fusion du chlorhydrate 221-222[deg.]C.

  
L'effet anti-agressif des composés selon le brevet principal (en référence aux exemples du brevet principal et aux exemples complémentaires du présent perfectionnement) est repris dans le tableau 3 qui suit.

  
L'effet anti-agressif a été déterminé par le test de combativité sur la souris et est exprimé sous la forme DE 50 (mg/kg de poids corporel de la souris). La dose DE 50 est la dose à laquelle correspond la disparition de la position de combativité typique sur les couples de souris étudiés. Plus la valeur DE 50 est petite, plus l'efficacité du composé est grande. Comme l'indiquent les résultats d'essais, en particulier les composés des exemples 1 et 4 du présent perfectionnement constituent les composés les plus efficaces. Egalement les composés des exemples 6 et 5 du présent perfectionnement sont particulièrement efficaces comparés aux autres composes. 

  
 <EMI ID=30.1> 

  

 <EMI ID=31.1> 
 

REVENDICATIONS

  
1. Composés conformes au brevet principal de

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
dans laquelle R' représente l'hydrogène et R" un reste

  
 <EMI ID=34.1> 

  
acides pharmacologiquement compatibles.

Claims (1)

1. 2. Composés selon la revendication I de formule <EMI ID=35.1>

   ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides pharmacologiquement compatibles.

   3. (+)-1-[3-(3,4,5-triméthoxy-phénoxy)-2-hydroxy-

   <EMI ID=36.1>

   (3)-carbonyloxy) propyl]-4-(2-méthoxy-phényl)-pipérazine.