BE885660A - Composes de prostaglandines et de prostacyclines, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

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BE885660A BE0/202433A BE202433A BE885660A BE 885660 A BE885660 A BE 885660A BE 0/202433 A BE0/202433 A BE 0/202433A BE 202433 A BE202433 A BE 202433A BE 885660 A BE885660 A BE 885660A
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Description


  "Composés de prostaglandines et de prostacyclines, leur préparation et leur utilisation" La présente invention est relative à la préparation de composés de prostaglandines et de prostacyclines actifs du point de vue pharmacologique , qui présentent une structure chimique selon laquelle ils sont substitués par du fluor dans l'une quelconque ou plusieurs des positions suivantes sur la molécule :
4,4; 7,7; 10,10; et 5.

  
D'une manière générale, les composés de prostaglandines et de prostacyclines sont des composés organiques possédant des structures chimiques générales qui peuvent être caractérisées comme possédant les formules structurales de base suivantes dérivées de l'acide prostanoique :

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
Il y a un grand nombre de substituants et de modifications qui peuvent être incorporés dans les structures chimiques générales de ces composés pour obtenir une multitude de composés de prostaglandines et de prostacyclines spécifiques, ainsi que le savent bien les spécialistes de la/technique . Par exemple, on peut se référer aux brevets des Etats-Unis d'Amérique suivants:
4.124.599; 4.158.667; 4.174.441; 4.198.430; 4.211.706;4.211.173; et 4.211.714, brevets dont la description est incorporée dans le cadre de la présente invention à titre de références . On peut se référer également aux pages 1019-1020 de l'Index Merck, 9e édition.

  
Les composés de la présente invention peuvent être caractérisés d'une manière générale comme étant des composés de prostaglandines et de prostacyclines dont les structures chimiques

  
 <EMI ID=2.1> 

  
sentées par les formules suivantes:

  

 <EMI ID=3.1> 
 

  
Les positions restantes de la molécule des composés de prostaglandines et de prostacyclines respectifs de la présente invention , peuvent être formées de ces substituants , comme le savent bien les spécialistes de la technique , comme on le verra plus en détail ci-après.

  
D'une manière plus particulière , un objectif spécifique de la présente invention consiste à préparer des composés de prostaglandines et de prostacyclines intéressants possédant des configurations structurales chimiques allant des positions

  
 <EMI ID=4.1> 

  
suivantes:

  

 <EMI ID=5.1> 
 

  
dans lesquelles Y,X,T et W peuvent être H ou F, pour autant qu'au moins l'un des Y,X,T et W représente F, V pouvant représenter un radical H, OH, acyloxy ou alcoxy.

  
D-'une manière plus particulière , la présente invention est relative à la production de composés de prostaglandines et de prostacyglines ayant les structures chimiques générales suivantes:

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans lesquelles Y,T,W et X peuvent représenter chacun H ou F , pour autant qu'au moins l'un des Y,T,W et Y représente F.

  
L peut représenter une chaîne latérale quelconque qui est connue dans la technique comme faisant partie et comme pou-vant être incorporée dans le composé de prostaglandine ou

  
de prostacycline respectif impliqué, par exemple, les chaînes latérales qui sont décrites dans le brevet belge n[deg.]851.122

  
et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]4.110.532,

  
n[deg.] 4.158.667, n[deg.] 4.191.824, n[deg.] 4.124.598 et n[deg.] 4.174.441, et qui sont susceptibles d'être incorporées dans les composés susmentionnés , ces brevets étant donnés à titre de références.

  
Z peut également représenter une chaîne latérale quelconque qui est connue comme faisant partie et comme pouvant être incorporée dans le composé de prostaglandine ou de prostacycline respectif impliqué, par exemple les chaînes latéra'-:
les qui sont décrites dans le brevet belge n[deg.]851.122 , et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.]4.110.532, n[deg.] 4.124.599,

  
 <EMI ID=7.1> 

  
tibles d'être incorporées dans les composés susmentionnés , ces brevets étant donnés ici à titre de références.

  
V peut également représenter un substituant quelconque qui est connu dans la téchnique par les spécialistes comme étant présent en ces positions dans des composés de prostaglandines et de prostacyclines , ainsi que cela est bien connu et décrit dans diverses publications de la technique antérieure , par exemple comme dans le brevet belge n[deg.]851.122 , et les brevets des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 4.110.532, n[deg.]4.124.500, n[deg.] 4.158.667,

  
n[deg.] 4.191.824 et n[deg.] 4. 154.441, dont les descriptions sont données ici à titre de références .

  
D'une manière plus spécifique , entrent dans le cadre de la présente invention , les composés répondant aux structures susmentionnées dans lesquelles V représente de l'hydrogène , de l'hydroxy, de l'acyloxy , un alcoxy inférieur , un hydroxy alkyle

  
 <EMI ID=8.1> 

  
CH2-CF2, ou trans- (CH2)g-CH&#65533;CH, où g est égal à 0,1 ou 2, et E

  
 <EMI ID=9.1> 

  
un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle , phényle, phényle substitué par chloro ou alkyle, un cation de métal alcalin ou un cation d'ammonium substitué ; un groupe CH20H ; un groupe

  

 <EMI ID=10.1> 


  
; ou bien un groupe -CH2NL2L3, où L2 et L3 représen-

  
 <EMI ID=11.1>  à 12 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement , du phényle, un phényle substitué par 1,2 ou 3 substituants chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , ou bien un phényle substitué par un hydroxycarbonyle ou alcoxycarbonyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement; <EMI ID=12.1>  dans laquelle R23 représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R21 est tel que défini précédemment ; ou bien <EMI ID=13.1> 

  
ou bien un groupemat -COOL 5, dans lequel L5 représente un phé-nyle p-substitué choisi parmi les groupements suivants:

  

 <EMI ID=14.1> 


  
où R24 représente un radical méthyle, phényle, acétamidophényle,  benzamidophényle ou -NH2; R25 représente un radical méthyle,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
de l'acétamido ; et L représente un groupement 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
dans lequel n est égal à 1 ou 2, A représente :

  
 <EMI ID=17.1> 
 <EMI ID=18.1> 
 
 <EMI ID=19.1> 
 dans lesquelles Y,X,T et W peuvent représenter H ou F , pour au-tant qu'au moins l'un des Y,X,T et W représente F ; chaque V repré-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
alkyle substitué ou aralkyle substitué ; m représente OR, , où

  
 <EMI ID=21.1> 

  
de métal alcalin ou un cation dammonium substitué , ou bien n'importe quel autre substituant qui est connu des spécialiste de la technique comme étant présent ou comme pouvant être incorporé dans ces composés de prostaglandines ou de prostacyclines.

  
D'une manière tout à fait spécifique , la présente invention est relative à la production et à l'utilisation de composés répondant aux formules  
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 

  
H ; R20 représente un radical alkyle inférieur , alcényle inférieure , alkyle ou aralkyle substitué ; M , Q , V, W , X, Y et T sont tels que définis précédemment.

  
Suivant la forme de réalisation la plus préférée de la

  
 <EMI ID=24.1> 

  
radical alkyle inférieur ; V représente H ou OH ; et M représente

  
 <EMI ID=25.1> 

  
alcalin, par exemple le sodium. 

  
Les composés de la présente invention sont des composés actifs du point de vue physiologique qui présentent une activité similaire à la prostacycline . C'est ainsi que l'on peut utiliser les produits de la présente invention pour abaisser une pression sanguine élevée et pour augmenter la circulation sanguine périphérique. Par conséquent, les produits de la présente invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension

  
ou pour remédier aux problèmes circulatoites .

  
De plus, les composés de la présente invention empêchent l'agrégation des plaquettes sanguines , en éliminant par conséquent l'un des facteurs contribuant à la formation des plaques athérosclérotiques . Par conséquent, les produits de la présente invention peuvent être utilisés d'une manière prophylactique chez les patients ayant tendance à contracter des infarctus coronaires. De plus, on peut utiliser les produits de la présente invention

  
en hémodialyse et au cours d'opérations chirurgicales à coeur ouvert dans lesquelles il est important d'empêcher l'agrégation des plaquettes , entravant ainsi la circulation du sang à travers les tampons filtrants.

  
De plus, certains des produits de la présente invention entraînent une diminution du corps jaune , et on peut par conséquent les utiliser pour une synchronisation ce l'oestrus chez les animaux domestiques, de manière à réaliser une plus grande aconomie dans la pratique de l'insémination artificielle , ou bien comme agents permettant l'infécondité chez la femme . Etant protégés d'une inactivation métabolique , ces composés peuvent être administrés par la voie orale ou intraveineuse , contrairement aux prostaglandines naturelles correspondantes. 

  
De plus, on a constaté que certains des produis de la présente invention étaient résistant à l'action de l'enzyme d'inaction majeure des prostaglandines, à savoir la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase . Cette incapacité d'être détruite dans le corps a l'effet de prolonger ou d'accroître l'action de ces substances comparativement aux prostaglandines d'origine naturelle.

  
De plus, et ceci est peut être l'une des propriétés les plus importantes des produits de la présente invention, on mentionnera la stabilité chimique considérable qui est communiquée à ces composés, par la présence des substituants de fluor aux positions 4,4 ; 7,7; 10,10 ; ou 5 . A la suite de cette stabilité chimique fortement accrue , les produits de la présente invention conservent leur activité biologique beaucoup plus longtemps que dans le cas des prostacyclines d'origine naturelle .

  
Les composés actifs du point de vue pharmacologique de

  
la présente invention peuvent être administrés à l'animal ou au patient à traiter, de n'importe quelle manière connue et appropriée du spécialiste de la technique, le dosage et la concentration des produits finals étant ajustés à l'état du patient et aux propriétés du composé respectif que l'on utilise . Le spécialiste peut préparer les produits finals sous la forme de compositions et d'unités posologiques telles qu'on les utilise ordinairement pour ce type d'applications, suivant la voie d'administration choisie pour la composition finale, par exemple par un dosage et des

  
voies d'administration finies , parentérale; orale ou topique.

  
On notera, dans la pratique de la présente invention , que dans la préparation des différents composés obtenus de cette façon, lorsque l'on obtient un composé ayant des groupes hydroxy libres ,celui-ci peut être traité ultérieurement suivant les méthodes bien connues en pratique, de manière à obtenir les composés acylés respectifs de celui-ci . C'est ainsi que l'on peut traiter un composé de la présente invention ayant des groupes hydroxy libres avec un agent d'acylation approprié, par exemple un agent dérivant des acides carboxyliques hydrocarbonés comportant 12 atomes de carbone ou moins, de manière à obtenir les dérivés acyloxy désirés, ainsi que cela est bien connu du  spécialiste de la technique.

  
On prépare les produits de la présente invention par les procédés de la présente invention, qui comportent un certain nombre: d'étapes commençant avec la cyclopentane-l-,-3-dione comme matière de départ . Les étapes impliquées dans les procédés de la présente invention peuvent être représentés d'une manière générale par la séquence suivante de structures chimiques , dans lesquelles R', X' et N' sont tels que définis ci-après:

  

 <EMI ID=26.1> 
 

  

 <EMI ID=27.1> 
 

  

 <EMI ID=28.1> 
 

  

 <EMI ID=29.1> 
 

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
Dans la première étape du procédé de la présente invention, on convertit la cyclopentane-1,3-dione en l'éther isobutylique avec de l'isobutanol et un acide fort , tel que l'acide p-toluènesulfonique. On peut ensuite traiter l'énol éther racémique résultant suivant la présente invention, avec du bromure d'allyle en présence d'une base forte, telle que le diisopropylamide de lithium, de manière à obtenir le dérivé allylique , que l'on hydrolyse avec un acide minéral , tel que HC1, le produit d'hydrolyse (IIb) étant traité avec du fluorure de perchloryle

  
en présence de bicarbonate de potassium. Le dérivé difluoro intermédiaire résultant de cette réaction n'est pas isolé mais est immédiatement réduit avec un agent de réduction à base d'hydrure, tel que le tri-sec-butylborohydrure de potassium de manière à former le difluoro diol (III). Ce composé est soumis à une ozo-nolyse suivie d'un clivage par réduction de l'ozonide , l'agent

  
de réduction étant , par exemple, constitué par le sulfure diméthylique . L'aldéhyde résultant , qui se cyclise-instantanément

  
en l'hémiacétal , n'est pas isolé mais est immédiatement oxydé avec de 1'- iode en présence de carbonate de sodium pour former

  
la lactone (IV). Cette lactone peut ensuite être déshydratée avec de l'anhydride trifluorométhane sulfonique dans de la pyridine

  
à température élevée , de manière à obtenir la lactone insaturée
(V) .

  
A ce stade, on peut soit traiter le composé racémique V soit le dédoubler en ses antipodes optiques. Queleque soit la

  
voie choisie, les réactions en elles-mêmes et les conditions précises sous lesquelles elles sont réalisées, sont identiques pour la totalité de la séquence jusqu'à ce que l'on obtienne les produits finals de la présente invention.

  
Le dédoublement de la lactone (V) implique une hydrolyse de celle-ci avec une base , telle que de l'hydroxyde de potassium, par la réaction du sel résultant avec des sels cristallins donnant de l'a-(l-naphtyl)-éthylamine optiquement actifs, qui sont recristallisés à une rotation spécifique constante et traités ensuite avec une base pour les décomposer et.pour séparer l'a-(lnaphtyl)-éthylamine par extraction avec de l'éther. Les sels optiquement actifs résultants sont ensuite convertis directement en les iodo lactones (VI) et (VIb) par traitement avec de l'iode et du KOH dilué.Sur le côté gauche du schéma réactionnel représenté cidessus, on a indiqué les structures de ces énantiomères correspondant dans leur configuration aux prostaglandines.-.naturelles. 

  
Pour obtenir ces énantiomères , il est nécessaire d'utiliser de la (R) (+)-a-(l-naphtyl)- éthylamine. S'il est souhaitable d'obtenir leurs antipodes optiques , on doit alors utiliser la

  
 <EMI ID=32.1> 

  
peuvent ensuite être amenées par le procédé de la présente invention soit sous une forme optiquement active soit comme racémate. , cette dernière alternative étant représentée au centre des schémas de formules. Les iodo lactones (VI) sont ensuite converties en les époxy lactones (VII) par traitement avec une base suivie d'un traitement par un acide doux. Une certaine quantité de l'époxy acide résultant qui n'entre pas dans le cadre de la lactonisation, est convertie en l'ester méthylique avec du diazométhane et est ensuite soumise à une chromatographie sur gel de silice, ce qui provoque la lactonisation de l'ester méthylique . Les époxy lactones (VII) sont ensuite soumises à un traitement avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium à basse température de manière à former des diol époxydes (VIII).

   Ces dérivés d'époxyde sont traités avec un dérivé de dialkylalkynyl aluminium A pour former les différents dérivés acétyléniques(IX) de la présente invention:

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
atomes de carbone, par exemple le butyle ou le pentyle; et Y' représente un groupe de protection d'alcool , par exemple un alkyle inférieur , tel que le tert-butyle . Les triols IX résul-tants peuvent ensuite être oxydés avec de l'oxygène en présence d'un catalyseur de métal noble, tel que le Pt, pour former les lactones X. C'est ainsi que'si dans les dérivés de dialkyl alkynyl aluminium , X représente de l'hydrogène , on forme les triols correspondants. Si X représente du fluor, on obtient les triols fluorés correspondants.

  
Les lactones peuvent ensuite être réduites avec un réactif d'hydrure , tel que l'hydrure de diisobutylaluminium , à basse température pour former les hémiacétals de la présente invention XI qui, lorsqu'ils sont traités avec l'ylide préparé à partir d'acide triphénylphosphonio-pentanoique , donnent après séparation du groupe de protection de t-butyle , avec de l'acide trifluoroacétique , les 10,10-difluoro-13-déhydroprostaglandines XII de la présente invention, qui sont de nouveaux produits de la présente invention.

  
Les prostaglandines de la structure XII susmentionnées peuvent ensuite être traitées avec un diazo-alcane , tel que CH2N2 , et les dérivés d'esters résultants peuvent être cyclisés par traitement avec un halogène ou un halogénoimide , tel que l'iode , et du bicarbonate de sodium pour former les iodo éthers XIII. Le traitement avec une base , telle que, par exemple , le

  
 <EMI ID=35.1> 

  
ters, qui forment des produits finals physiologiquement actifs de la présente invention. D'autres produits actifs du point de vue physiologique sont formés par hydrolyse des esters avec de l'hydroxyde de sodium, ce qui donne lieu respectivement aux sels de sodium correspondants XIV et XV: 

  

 <EMI ID=36.1> 
 

  
Un autre but de la présente invention consiste en la production des 10,10-difluoroprostaglandines et des 10,10-difluoroprostacyclines présentant une double liaison trans à la place de la/liaison acétylénique présente dans les composés susmentionnés. La synthèse de ces composés commence avec les triolt-butyl éthers de la formule IX. La séparation du groupe de protection de t-butyle avec de l'acide trifluoroacétique et de l'a-

  
 <EMI ID=37.1> 

  
ple liaison peut à présent être réduite avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour former l'alcool allylique de la formule XVI. On peut à présent traiter le composé de la formule XVI

  
de la manière décrite précédemment pour la séquence des composés IX à XV, les conditions étant très similaires à celles données pour les séries de réactions susmentionnées. De cette manière ,

  
on obtient ces autres produits pharmacologiquement actifs finals de la présente invention répondant aux formules XXI et XXII.

  
La préparation de certains des composés finals additionnels de la présente invention comprend un certain nombre d'étapes commençant avec une lactone non saturée (composé 1) comme matière de départ . Les étapes du procédé de la présente invention peuvent être représentées par le Schéma suivant. Les valeurs de Y,X,W,T, A,R et M sont telles que définies précédemment , sauf indication contraire: 

  

 <EMI ID=38.1> 
 

  
On peut préparer les diELuoro-lactones (composés 1A) suivant les processus susmentionnés. Afin de préparer les tétrafluoro-(composés 1C) ou les difluoro-analogues (composés 1B), on peut utiliser le processus suivant:

  

 <EMI ID=39.1> 


  
Pour obtenir les composés le ou 1B

  
de-départ , on fait réagir les cyclo-pentadiènes correspondants
(composés 6A ou 6B) , avec une dihalo cétone suivant les processus décrits par L.Ghosez et collaborateurs, dans Tetrahedron Letters,
(1966) , page 135, de manière à obtenir les composés 7 correspondants. Ces composés 7 peuvent ensuite être à nouveau traités suivant E.J.Corey et collaborateurs, Tetrahedron Letters (1970) , page 307, pour former les composés 8, et être mis en réaction avec un sel de fluorure , par exemple, KF ou SbF3 , comme décrit par E.Gryszkilwicz-Trochinowsky et collaborateurs , dans Rec.Trav.Chim&#65533; Pays-Bas, Volume 66 (1947), page 413, de manière à obtenir les matières de départ formées de lactones insaturées correspondantes désirées (composés 1) .

  
De plus, on peut également traiter les lactones insaturées
(composés 1) suivant les processus décrits par Fried et collaborateurs, J.Am.Chem.Soc., 1972, volume 94, page 4.342-4.343, et par Fried. et collaborateurs , J.Med.Chem., 1973,volume 16, page 429, de manière à obtenir les composés 2 correspondants.

  
On peut ensuite traiter les composés 2 suivant les processus décrits ici , et on peut les traiter avec un acide triphénylphosphonioalcanoique substitué (composés 3) de manière à obtenir les composés de prostaglandines (PGF) correspondants
(composés 4).

  
Afin de préparer les réactifs d'acide triphénylphosphonioalcanoîque requis (composés 3), on peut utiliser le processus suivant: 

  

 <EMI ID=40.1> 
 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
Le difluoro acide 1A connu sera converti en l'anhydride 2A avec de l'anhydride acétique et l'anhydride sera ouvert sélectivement avec un alcool , par exemple le méthanol, pour former l'ester monométhylique 3A . Ce dernier sera réduit avec un borohydrure , par exemple le NaBH4 , en l'acide d'alcool 4A.

  
Le composé 4A peut ensuite être traité avec (CF3S02)20 et de la pyridine pour obtenir le trifluorométhylsulfonate 5A

  
qui peut être converti en le dérivé triphénylphosphonio avec de

  
la triphénylphosphine. Ce dernier sera hydrolysé avec de l'acide pour former les sels de phosphonio acide 7A, qui peuvent être utilisés pour la synthèse des composés 4. De plus, les autres réactifs phényjbhosphonio que l'on peut utiliser dans la pratique de la présente invention pour former les produits finals substitués par 5-fluoro, peuvent être préparés d'après le processus suivant : 

  

 <EMI ID=42.1> 
 

  
Le difluorophosphonio acide 7A ou son analogue hydrogéné

  
 <EMI ID=43.1> 

  
dérivés 5-fluoro correspondants 8A et 8B,quipeuvent être utilisés pour la synthèse d'encore d'autres composés 4.

  
Les composés de prostaglandines résultants 4 peuvent ensuite être à nouveau traités suivant le procédé de la présente invention pour obtenir les composés de prostacyclines désirés de la présente invention. C'est ainsi que l'on peut traiter les composés de prostaglandines de la façon suivante: 

  

 <EMI ID=44.1> 
 

  
Les composés 4 seront ensuite à nouveau traités avec

  
 <EMI ID=45.1> 

  
ou la N-bromodiméthylhydantolne , de manière à obtenir les composés 9, ordinairement sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères qui seront séparés . Le produit majeur sera traité avec une base , par exemple le DBU, comme on le verra ci-après, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse alcaline pour obtenir les produits finals , à savoir les sels sodiques de 5-fluoro; de 4,4,7,7-difluoro; de 4,4,5-, 7,7-5-,10,10,5-trifluoro; de 4,4,7,7-, 7,7,10,10-, 4,4,10,10-hexafluoro et de 4,4,7,7,10,10-heptafluoroprostacyclines 5.

  
Les composés 4 seront à nouveau traités comme décrit.

  
par Nicolaou et collaborateurs (J.Am.Chem.Soc., 1978, 100, 2567) de la façon suivante: le traitement des composés 4 avec PhSeCl donne les composés 10, qui seront oxydés avec de l'acide m-chloroperbenzoîque en les sélénoxydes avec une élimination simultanée d'acide sélénieux pour former,après hydrolyse alcaline, les composés 5.

  
En plus de ce qui précède, la présente invention comprend également un autre procédé pour la préparation des intermédiaires de prostglandines (composés 4) de la présente invention. Cet autre procédé comprend un certain nombre d'étapes et peut être représenté par la représentation schématique suivante:

  

 <EMI ID=46.1> 
 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
Suivant cet autre procédé , on convertit du 2-cétoglutarate diéthylique (composé a) en le 2,2-difluoro-glutarate diéthylique (composé b) par traitement avec du SF4 dans du chlorure de méthylène . Le composé ? est ensuite réduit sélectivement avec un borohydrure , par exemple le borohydrure de sodium, de manière

  
à obtenir l'acide d'alcool (composé c), qui peut être ensuite oxydé , par exemple, par la méthode de Moffatt-Pfitzner en utilisant un mélange de DMSO et de chlorure d'oxalyle de manière à obtenir l'ester d'aldéhyde (composé d). Le composé d est ensuite converti en les composés 4 par traitement avec le composé d'ylide
(composé c) au moyen d'une réaction de Wittig.

  
Le composé d'ylide (composé e) que l'on peut utiliser dans la pratique de la variante susmentionnée , peut être pré-,paré d'après le procédé suivant : 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
Les composés 1 sont traités d'après les processus utilisés pour la préparation des composés IXa-IXd, de manière à obtenir les dérivés substitués polyfluorés correspondants (composés f). On fait ensuite réagir les composés f avec un triaryl chlorométhane , par exemple le triphényl chlorométhane , dans de la pyridine pour former les composés d'éthers g, qui sont ensuite traités avec un agent d'acylation, tel que l'anhydride acétique , dans de la pyridine de manière à obtenir les composés de diesters h. On fait ensuite réagir le diester avec un acide organique di-lué, par exemple de l'acide acétique à 90% , de manière à obtenir les composés d'alcools i, qui peuvent ensuite être traités avec

  
un agent de sulfonation, par exemple le chlorure de méthane sulfonyle dans une base, telle que de la pyridine, de manière à obtenir les composés d'esters sulfonés j. On peut ensuite halogéner ces composés sulfonés j par réaction avec un halogénure métallique , par exemple du bromure de lithium, de manière à obtenir

  
les composés de bromures correspondants k: On peut ensuite faire réagir les composés k avec une phosphine, telle que de la triphénylphosphine, de manière à obtenir les composés de phosphonium acylés désirés , qui peuvent ensuite être hydrolysés par traitement avec un acide minéral doux, tel que l'acide chlorhydrique,

  
de manière à obtenir les composés de dihydroxyphosphonium correspondants, que l'on peut ensuite faire réagir avec une base forte, telle que du butyl lithium , de manière à obtenir le composé d'ylide désiré (composé e), que l'on peut ensuite utiliser pour obtenir les composés de prostaglandines désirés (composés 4) de la présente invention, comme indiqué ci-dessus.

  
En outre, on notera également que les procédés et synthèses utilisés pour préparer les composés de la présente invention, sont également applicables au traitement d'autres composés intermédiaires et matières de départ pour obtenir d'autres produits finals qui tombent dans le cadre de la présente invention. Par exemple, en ce qui concerne les nombreux substituants, les composés intermédiaires ou même en ce qui concerne les matières de départ , qui sont disponibles et qui peuvent être utilisés par les spécialistes de la technique , on se référera aux brevets des Etats-Unis d'Amérique suivants, donnés ici à titre de références: 

  
brevets des Etats-Unis d'Amérique: 4.124.599; 4.158.667; 4.174.441;
4.19L.824; 4.198.230; 4.198.500; 4.202.970; 4.202.971 et
4.202.972.

  
Chaque fois que l'on utilise ci-après une ligne ondulée

  
 <EMI ID=49.1> 

  
représentées , cela signifie que le fragment attaché peut être soit dans la configuration stéréochimique alpha soit dans la configuration stéréochimique bêta dans la molécule.

  
La présente invention peut en outre être illustrée par les exemples non limitatifs suivants.

Exemple 1

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Une solution de 2,65 g (27 mmoles) de cyclopentane-1,3dione, de 25 ml d'isobutanol , de 30 ml de benzène et de 80 mg
(0,42 mole ) de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique , est chauffée au reflux sous une atmosphère de N2 dans un récipient pourvu d'un séparateur à eau de Dean Stark . Après l'heure 20 minutes , on refroidit le mélange et on évapore la plus grande partie du benzène et de l'isobutanol sous une pression réduite. On verse le résidu dans 40 ml d'eau contenant 160 mg de Na2C03 et

  
on l'extrait avec 60 ml (40 + 20 ml) de benzène. On lave la couche au benzène avec 20 ml d'eau, on la sépare , on la sèche sur Na SO. anhydre et , finalement , on l'évapore , ce qui permet

  
 <EMI ID=51.1> 

  
(I) , que l'on utilise dans la réaction suivante sans autre purification . Le composé se solidifie dans le réfrigérateur et refond à la température ambiante.

  
Point d'ébullition de 112[deg.]C à 3 mm de Hg. 

  
Analyse calculé pour C9H1402 . C: 65,74; H: 5,86

  
Trouvé : C: 65,58; H: 5,77

Exemple 2

  
 <EMI ID=52.1> 

  
On ajoute du n-BuLi (2,2 ml;' 4,84 mmbles) à une solution bien agitée de 1,3 ml de diisopropylamine dans 20 ml de tétra-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
on refroidit la solution claire jusqu'à -78[deg.]C, et l'on ajoute

  
à celle-ci, une solution de 613 mg (3,98 mmoles) de 3-isobutyloxyA -cyclopenténone (I) dans 24 ml de tétrahydrofuranne. L'addition se fait sur une période de 2,5 minutes et la solution résultante est de couleur jaune pâle. Après une période supplémentaire de

  
15 minutes à -78[deg.]C, on ajoute 1 ml de bromure d'allyle . On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à -25[deg.]C sur une période de 20 minutes , et on le coupe avec 5 ml d'eau. Les solvants organiques sont évaporés et la couche aqueuse résiduelle est extraite avec
15 ml de benzène, la couche au benzène étant séchée sur du Na2S04 anhydre , concentrée et finalement distillée à une pression de 0,16 mm de Hg (température du bain d'huile extérieur : 75[deg.]-85[deg.]C), ce qui permet d'obtenir 615 mg (79,6%) de 3-isobutyloxy-5-allyl-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
de produit (lia) quelque peu impur est recueillie sous la forme d'une fraction à point d'ébullition supérieur (80[deg.]C à 0,1 mm de Hg) .

  
 <EMI ID=55.1> 

  
C: 73,94; H: 9,18. 

Exemple 3

  
4-allylcyclopentane-l,3-dione (IIB)

  
On chauffe une solution homogène de 1,835 g (9,46 mmo-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
de tétrahydrofuranne et 60 ml de HC11N, à 52[deg.]C (température du bain d'huile extérieur) pendant 2 heures. On la .refroidit ensuite et on évapore le solvant organique sous une pression réduite. On dilue le résidu trouble avec de l'eau avec un volume total

  
de 100 ml et on l'extrait avec 10 ml de benzène. On réextrait

  
la couche aqueuse restante avec 250 ml (100 + 100 + 50 ml) d'acétate d'éthyle. On sèche la couche à l'acétate d'éthyle, on l'évapore et l'on obtient 1,173 g (89,9%) de 4-allylcyclopentane1,3-dione (IIb). Lors d'un essai pour cristalliser le composé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1) , on obtient seulement une huile , qui se solidifie par la suite par abandon.Le point de fusion de cette matière solide est de 50,5[deg.]-60,5[deg.]C. Analyse ; Calculé pour C8H1002: C: 69,56; H: 7,25

  
Trouvé: C: 69,77; H: 7,51

Exemple 4

  
1,1-difluoro-2,5-dihydro-3-allyl-cyclopentane de configuration entièrement cis (III)

  
On fait barboter un courant de EC103, purifié par un passage successif dans une solution de NaOH 2N ,une solution de Na2S203 à 5% et du méthanol, à une température de 20[deg.]C , dans une solution de 2 g (14,5 moles) de 4-allylcyclopentane-l,3-dione
(IIb) dans 360 ml de méthanol contenant 3,19 g (31,9 moles) de KHC03,jusqu'à ce que le mélange de réaction devienne neutre .

  
La réaction se poursuit avec formation d'un précipité blanc de  <EMI ID=57.1> 

  
le mélange . On ajoute du toluène (50 ml) et on évapore le méthanol sous pression réduite.On ajoute une quantité supplémentaire de 50 ml de toluène et on refroidit le mélange jusqu'à -40[deg.]C

  
 <EMI ID=58.1> 

  
dans le THF ) sur une période de 10 minutes tout en maintenant la température entre -40[deg.]C et - 78[deg.]C. Après une nouvelle période de 20 minutes , on ajoute 37 ml d'une solution de NaOH 3M suivis

  
 <EMI ID=59.1> 

  
sur une période de 20 minutes à une température de -10[deg.]C. Le mélange de réaction est ensuite saturé avec du NaCl solide et extrait avec 800 ml (650 + 150 ml) de benzène . La couche organi-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
10 ml de NaCl saturé et 10 ml de NaOH 3M. La couche organique est ensuite séchée et évaporée . Le résidu est placé sur 50 g de gel de silice et la colonne est lavée avec 500 ml de benzène , ce qui élue complètement le composé ajouté comme stabilisant à du tétrahydrofuranne. On lave ensuite la colonne avec une portion supplémentaire de 1 litre de benzène contenant 10% d'acétate d'éthyle et on évapore les solvants sous vide. On rechromatographie le résidu sur 350 g de gel de silice. On lave la colonne avec 4,5 litres de benzène contenant 2,5% d'acétate d'éthyle . On l'élue ensuite avec 7 litres de benzène contenant 2,5% d'acétate d'éthyle. On l'élue ensuite avec 7 litres de benzène contenant 5% d'acétate d'éthyle et on recueille 880 fractions d'un volume égal .

   Les fractions 211 à 450 contiennent 940 mg (36,4%) de 1,1-difluoro-2,5-dihydroxy-3-allylcyclopentane de configuration entièrement cis (III) . 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Trouvé : C: 54,12; H: 6,68; F: 20,98.

Exemple 5

  
1,1-difluoro-2,5-dihydroxy-3-carboxyméthylcyclopentane 2,2-lactone de configuration entièrement cis (IV).

  
On fait barboter un courant d'ozone dans une solution de 900 mg (5,06 mmoles ) de 1,1-difluoro-2,5-dihydroxy-3-allylcyclopentane de configuration entièrement cis (III) dans 100 ml de méthanol à une température de -70[deg.]C jusqu'à ce que le mélange

  
 <EMI ID=62.1> 

  
pose l'hydroperoxyde intermédiaire par du sulfure de diméthyle d'abord à une température de -70[deg.]C et ensuite à la température ambiante pendant la nuit. On évapore la totalité des solvants et on maintient le produit brut sous un vide élevé pendant quelque jours jusqu'à ce qu'il se solidifie . La résonance magnétique nucléaire de ce produit brut montre qu'il est formé essentiellement d'hémiacétal pur. L'hémiacétal brut obtenu ci-dessus est ensuite dissous dans 12 ml d'eau contenant 1 g de KI. On ajoute alterna-

  
 <EMI ID=63.1> 

  
de petites portions approximativement égales sur une période de
30 minutes. Après une période additionnelle de 10 minutes, on

  
 <EMI ID=64.1> 

  
pour rendre la solution distinctement acide . La couche aqueuse est ensuite extraite avec 400 ml (200 + 100 + 100 ml) d'acétate d'éthyle , et on lave la couche organique avec 15 ml (10 + 5 ml d'eau contenant un petit peu de Na2S03 et de KI. La couche à l'acétate d'éthyle est séchée sur du Na2S04 anhydre, évaporée et, finalement, amenée sous la forme d'un mélange azéotropique avec du benzène pendant 1 1/2 heure dans un récipient pourvu

  
d'un séparateur à eau de Dean Stark .La totalité du benzène est évaporée et le résidu brut est chromatographié sur 100 g de gel

  
de silice. On élue la colonne avec 1 litre d'un mélange formé ce
25% d'acétate d'éthyle et de 75% de benzène et avec 500 ml d'un mélange formé de 50% d'acétate d'éthyle et de 50% de benzène, et on recueille 180 fractions d'un volume égal. Les fractions 59 à 110

  
 <EMI ID=65.1> 

  
boxyméthylcyclopentane 2,2'-lactone de configuration entièrement cis (IV) (cristallisée dans du chloroforme ; point de fusion de
76, 5[deg.]-77, 5[deg.]C) .

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Trouvé : C: 47,15; H: 4,66; F: 20,91

Exemple 6

  
 <EMI ID=67.1> 

  
2,2'-lactone (V)

  
On ajoute de l'anhydride trifluorométhanesulfonique
(0,825 ml; 4,9 mmoles) au moyen d'une seringue sur une période

  
de 3 à 4 minutes, à une solution de 610 mg (3,43 mmoles ) de 1,1difluoro-2,5-dihydroxy-3-carboxyméthylcyclopentane 2,2'-lactone entièrement cis (IV) dans 3 ml de pyridine à une température de
- 10[deg.]C. On porte le mélange à la température ambiante et on évapo- <EMI ID=68.1> 

  
pore les dernières traces de pyridine avec 8 ml de benzène et

  
on extrait le résidu avec 24 ml (3 x 8 ml )de benzène. On évapore l'extrait au benzène, on reprend le triflûorométhylsulfonate brutes

  
 <EMI ID=69.1>  trait avec 160 ml (2 x 80 ml) de benzène. On lave la couche au benzène avec 10 ml d'eau, on la sèche et on l'évapore. Le résidu est chromatographié sur 60 g dégel de silice préalablement traité avec du benzène contenant 1% de pyridine. On élue la colonne avec 2 litres de benzène contenant 0,5% de pyridine et on recueille
250 fractions d'un volume égal. Les fractions 81 à 140 contiennent
418 mg (76,2%) de 1,1-difluoro-2,3-cis-2-hydroxy-3-carboxyméthyl-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Analyse: Calculé pour C7H6F202. C: 52,50; H: 3,75; F: 23,75

  
Trouvé: C: 52,88; H: 4,01; F: 23,52.

Exemple 7

  
1,1-Difluoro-2,4-cis-dihydroxy-2,3-cis-3-carboxyméthyl-2,5-trans5-iodocyclopentane 4,2'-iactone (VI).

  
On agite pendant la nuit une solution de 40 mg (0,25 mmo-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
pentène 2,2'-lactone (V) dans 1 ml de KOH méthanolique 0,5 N.

  
 <EMI ID=72.1> 

  
ture ambiante , on ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle et on évapore à sec le mélange de réaction. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec 25 ml (15 + 10 ml) d'eau

  
 <EMI ID=73.1> 

  
du Na SO, anhydre et on l'évapore , ce qui permet d'obtenir de la l,l-difluoro-2,4-cis-dihydroxy-2,3-cis-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
dans un rendement essentiellement quantitatif (cristallisée dans du chloroforme : point de fusion de 118[deg.] -119,5[deg.]C). 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
F: 12,50; I: 41,77.

  
Trouvé : C: 27,53; H: 2,40;

  
F: 12,94; I: 42,19.

Exemple 8

  
 <EMI ID=76.1> 

  
iodocyclopentane 4,2'-lactone (Via)

  
On agite une solution de la lactone oléfinique V sous la forme du racémate (160 mg; 1,0 mmole ) dans du KOH 0,1 M/

  
 <EMI ID=77.1> 

  
de l'eau (3 ml) . On ajoute de l'acétate d'éthyle (10 ml) et on refroidit le mélange avec agitation jusqu'à O[deg.]C. On ajoute goutte à goutte de l'acide oxalique à 10% pour abaisser le pH à 2. On sépare la couche à l'acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse arec de l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml) . Les couches à l'acétate d'éthyle combinées sont séchées (MgSO.) et on ajoute de

  
 <EMI ID=78.1> 

  
Après 16 heures à la température ambiante, on sépare le solide précipité après centrifugation. Une cristallisation dans de l'acétate d'éthyle (23-25 ml) à 70% donne un sel cristallin

  
 <EMI ID=79.1> 

  
On dissout ce sel (40 mg; 0,11 mmole) dans du NaOH 0,lM
(5 ml; 0,5 mmole) et on extrait la solution aqueuse avec de l'éther (3 x 6 ml) pour séparer l'amine libre. On acidifie la solution aqueuse basique à pHl avec du HCl concentré et on l'ex-trait avec de l'éther (4 x 6 ml). Les extraits éthérés combinés sont séchés (MgS04) et évaporés , et le résidu est dissous dans

  
du KOH O,lM/MeOH (4 ml; 0,4 mmole)et agité à la température ambiante (24[deg.]C) pendant 3 heures . On ajoute des morceaux de carboglace pour abaisser le pH à 8-9, cette addition étant suivie d'une addition d'iode solide en une seule portion (400 mg; 1,57 mmole; excès de 14 fois). On agite le contenu à la température ambiante
(24[deg.]C) pendant 14 heures dans'l'obscurité, on évapore le méthanol

  
 <EMI ID=80.1> 

  
saumure. Une séparation de l'acétate d'éthyle après séchage
(MgSO.) donne l'iodolactone VIa sous la forme d'un solide collant
(34,9 mg; quantitatif ). On cristallise le produit brut dans

  
du CHC13 (0,7-0,8 ml) à une température de 60[deg.]C en obtenant ainsi

  
 <EMI ID=81.1> 

Exemple 9

  
(2S,3S,4R,5S)-1,1-Difluoro-2,4-dihydroxy-3-carboxyméthyl-5-iodocyclopentane-4,2'-lactone (VIb).

  
En suivant le procédé de l'exemple 8 mais en substituant de la (s) - (-) -a- (naphtyl) éthylamine au (+)-énantiomère , on obtient le composé cité en rubrique (VIb).

Exemple 10

  
1,1-difluoro-2-hydroxy-3-carboxyméthyl-4,5-époxy-cyclopentane

  
 <EMI ID=82.1> 

  
Une solution de 29,6 mg (0,13 mmole) de 1,1-difluoro-2,4-cis-
-dihydroxy-2,3-cis-carboxyméthyl-2,5-trans-5-iodocyclopentane <EMI ID=83.1>  à la température ambiante pendant 20 heures. L'excès de KOH est

  
 <EMI ID=84.1> 

  
8 ml de benzène, et on évapore la totalité de: solvants. On reprend le résidu dans 0,5 ml d'eau à o[deg.]C et on l'acidifie avec

  
 <EMI ID=85.1> 

  
(40 + 30 ml) d'acétate d'éthyle , on traite la couche à.l'acétate d'éthyle avec du diazométhane et on évapore. Le résidu est repris dans du chloroforme, séparé de la matière insoluble et évaporé,

  
ce qui permet d'obtenir 29,5 mg de composé brut qui est formé principalement par de l'ester méthylique de 1,1-difluoro-2-hydroxy-3-carboxyméthyl-4,5-époxycyclopentane sous la configuration entièrement cis. On dissout ce composé dans un petit peu de benzène et on le verse sur 9 g de gel de silice. Après 20 heures , on élue la colonne avec 100 ml de benzène. Une élution avec 200 ml supplémertaires de benzène contenant 5% d'acétate d'éthyle donne, après évaporation des solvants,16,9 mg (73,7% de 1,1-difluoro-2hydro&#65533;y-3-carboxyméthyl-4,5-époxycyclopentane 2,2'-lactone sous

  
 <EMI ID=86.1> 

  
cristallisation dans un mélange de chlorofofme et d'hexane donne
12 mg (52,3%) du composé cité en rubrique pur. Point de fusion de 91,5[deg.]-92,5[deg.]C.

  
Analyse: Calculé pour C7H6F203. C:47,72; H: 3,41; F; 21,59

  
Trouvé: C:47,96; H: 3,45; F; 21,24

Exemple 11

  
(2R,3R,4S,5S)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-carboxyméthyl-4,5époxycyclopentane-2,2'-lactone (VIIa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 10 mais en substituant l'énantiomère VIa au racémate VIa + VIb, on obtient le composé cité en rubrique (VIIa). Point de fusion de 110[deg.]-111[deg.]C. 

  

 <EMI ID=87.1> 

Exemple 12

  
(2S,3S,4R,5R)-1,1-Difluoro-2-hydroxy-3-carboxyméthyl-4,5-époxycyclopentane 2,2'-lactone (VIIb)..

  
En suivant le procédé de l'exempte 10 mais en substituant un énantiomère VIb au racémate, on obtient le composé cité en rubrique (VIIb). Point de fusion de 110,5[deg.]-111[deg.]C.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
sous la configuration entièrement cis (Villa) + (VIIIb).

  
On ajoute à une suspension de LiAlH. dans le THF (2,5 ml) à une température de -40[deg.]C endéans une période de 2 minutes, une solution de lactone époxyde racémique (VIla) + (VIlb) dans le THF

  
 <EMI ID=89.1> 

  
température pendant 3 heures. On coupe la réaction par l'addition goutte à goutte de tartrate de Na et de K saturé (1,5 ml). On extrait la suspension avec du EtOAc , on la sèche (Na2S04) et

  
on évapore à sec . Le produit de réaction brut est purifié au moyen d'une chromatographie sur couche mince [CHC13/MeOH . 9/1], ce qui permet d'obtenir le composé cité en rubrique (Villa) +
(VlIIb) à l'état pur ; 109,2 mg (86,59%). On le cristallise dans un mélange d'éther et d'hexane; point de fusion de 50[deg.] -50,5[deg.]C.

Exemple 14

  
 <EMI ID=90.1> 

  
époxycyclopentane (VIIIa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 13 mais en substituant

  
 <EMI ID=91.1>  cité en rubtique (Villa). Point de fusion de 59[deg.]-59,5[deg.]C;

  
 <EMI ID=92.1> 

  
cité en rubrique (VIIIb). Point de fusion de 58[deg.]-59[deg.]C ;

  
la] 25 + 23,1[deg.] (CHC<1>3) .

Exemple 16

  
Ether 15-tert.butylique de (15S)-1,2,3,4,5-pentanor-6,9,11,15-tétrahydroxy-10,10-difluoro-13-prostyne (IXa) + (IXc).

  
On ajoute à de la (3S) -t-butyloxy-1-octyne (225 mg) à

  
 <EMI ID=93.1> 

  
d'une minute, et on agite le mélange de réaction à cette température pendant 6 minutes. On ajoute à la solution du diméthylchloroalane (680 ni) sur une période de 30 secondes et on agite le mélange de réaction à une température de O[deg.]C pendant 50 minutes. On ajoute au réactif ci-dessus formé de diméthyl-(3S)-tbutyloxy-1-octynylalane, une solution de l'époxydiol racémique
(Villa) + (VIIIb) (10,0 mg) dans du toluène sec (0,85 ml), et

  
on laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante. On immerge le récipient de réaction dans un bain d'huile préchauffé (55[deg.]C) et on maintient le mélange de réaction à cette température pendant 6 heures. Après refroidisse-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
de Na2S04 , jusqu'à ce; qu'il n'y ait plus d'efferscence , et on filtre le mélange dans un entonnoir en verre fritté . On lave les sels de Al plusieurs fois avec de l'éther , jusqu'à ce qu'ils soient incolores . On transfert le filtrat dans un entonnoir à décantation et sépare les deux couches . On extrait à nouveau la couche aqueuse avec de l'éther. Les extraits éthérés combinés

  
 <EMI ID=95.1> 

  
nière à obtenir le produit de réaction brut sous la forme d'une huile jaune. Une chromatographie sur couche mince montre la présence d'une certaine quantité d'époxydiol n'ayant pas réagi. On purifie le produit de réaction brut au moyen d'une chromatographie sur colonne. On élue le composé IXa + IXc cité en rubrique avec un mélange de EtOAc et d'hexane (4/6).

Exemple 17

  
 <EMI ID=96.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 16 mais en substituant le diol époxyde Villa au racémate, on obtient le composé cité

  
 <EMI ID=97.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 16 mais en substituant le diol époxyde VIIIb au racémate , on obtient le composé cité

  
 <EMI ID=98.1> 

  
tanor-6,9,11,15-tétrahydroxy-10,10-16-trifluoro-13-prostyne (IXb).

  
En suivant le procédé de l'exemple 17 mais en substituant du diméthyl-3-t-butyloxy-4-fluoro-l-octynylalane au diméthyl-3t-butyloxy-1-octynylalane , on obtient le composé cité en rubri-que . (IXb) .

Exemple 20

  
 <EMI ID=99.1> 

  
nor-6,9,11,15-tétrahydroxy-10,10,16-trifluoro-13-prostyne (IXd).

  
En suivant le procédé de l'exemple 19 mais en substituant l'époxydiol VIIIb à son antipode Villa , on obtient le composé ci-

  
 <EMI ID=100.1> 

Exemple 21

  
Ether 15-tert.butylique de 6,9-lactone d'acide (15S)-1,2,3,4,5pentanor-9,11,15-trihydroxy-10,10-difluoro-13-prostyn-6-oique 
(Xa) + (Xc).

  
 <EMI ID=101.1> 

  
à trois cols de 50 ml pourvu de deux bouchons et d'un adaptateur d'entrée de gaz . On fait le vide dans le système et on le rem-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
cols un réfrigérant et une cloison de caoutchouc pourvue d'une

  
 <EMI ID=103.1> 

  
de réaction. Le triol ne se dissout pas complètement dans le système de solvants susmentionné . Le tube d'essai contenant le triol est par conséquent rincé avec une quantité supplémentaire de 6 ml d'acétone et on ajoute également cette solution. On fait barboter du 02 dans le mélange de réaction avec agitation et chauffage à 58[deg.]C pendant 5 heures. On le fait ensuite passer dans un tampon de célite (15 g) , et on le lave de façon répétée avec du EtOAc. On sépare.la couche aqueuse , on la concentre sous vide à 6,7 ml , on la sature avec du NaCl et on l'extrait à nouveau avec du EtOAc . Les extraits au EtOAc combinés sont lavés avec

  
de la saumure , sèches (Na2S04) et évaporés , ce qui permet d'obtenir le composé cité en rubrique brut Xa + Xc sous la forme d'une gomme jaune. On le purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince , et on obtient 41,7 mg de produit de réaction pur
(75% ) .

Exemple 22

  
 <EMI ID=104.1> 

  
6-oique (Xa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 21, mais en substituant le triol IXa aux diastéréoisomères IXa + IXc , on obtient le compo-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
En suivant la procédé de l'exemple 21, mais en substituant le triol IXc au triol IXa + IXc, on obtient le composé cité

  
 <EMI ID=106.1> 

  
16S)-1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15-trihydroxy-10,10,16-trifluoro-13prostyn-6-oique (Xb). 

  
En suivant le procédé de l'exempte 21, mais en substituant le trifluoro triol IXb au triol IXa + IXc, on obtient le composé cité en rubrique (Xb) .

Exemple 25

  
Ether 15-tert.butylique de 6,9-lactone d'acide (8S,9S,

  
 <EMI ID=107.1> 

  
trifluoro-13-prostyn-6-oîque (Xd).

  
En suivant le procédé de l'exemple 21, mais en substituant le trifluoro triol IXd au triol IXa + IXd, on obtient le composé cité en rubrique (Xd).

Exemple 26

  
Ether 15-tert.butylique d'hémiacétal de (15S)-1,2,3,4,5-pentanor-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
goutte à goutte à une solution agitée de 29,4 mg de la lactone

  
Xa + Xc dans 0,45 ml de toluène à -70[deg.]C sur une période de 30 secondes , et on agite le mélange de réaction à cette température pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte au mélange une solution saturée de Na SO,. On l'extrait ensuite de façon répétée avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec de la saumure, on le sèche
(Na2S04) et on l'évapore , en obtenant ainsi 30 mg du composé
(XIa ) + (Xlc) cité en rubrique , brut. Une purification au moyen d'une chromatographie sur couche mince donne 268 mg de l'hémiacétal pur (90, 66%) .

Exemple 27

  
Ether 15-tert.butylique d'hémiacétal de (8R,9R,11S,12S,15S)-1,2,3, 4,5-pentanor-9,11,15-trihydroxy-10,10-difluoro-13-prostyn-6-al
(XIa). 

  
En suivant le procédé de l'exemple 26, mais en substituant la lactone Xa à la lactone Xa + Xc, on obtient le composé ci-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
5-pentanor-9,11,15-trihydroxy-10,10-difluoro-13-prostyn-6-al (XIc).

  
En suivant le procédé de.l'exemple 26, mais en substituant la lactone Xc à la lactone Xa + Xc, on obtient le composé cité

  
 <EMI ID=110.1> 

Exemple 29

  
Ether 15-tert.butylique d'hémiacétal de (8R,9R,11S,12S,15S,16S)-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
tyn-6-al (XIb).

  
En suivant le procédé de l'exemple 26 , mais en substituant la lactone Xb à la lactone Xa + Xc, on obtient le composé cité en rubrique (XIb).

Exemple 30

  
Ether 15-tert.butylique d'hémiacétal de (8S,9S,11R,12R,15S,16S)1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15-trihydroxy-10,10,16-trifluoro-13prostyn-6-al (XId).

  
En suivant le procédé de l'exemple 26, mais en substituant la lactone Xd à la lactone Xa + Xc, on obtient le composé cité en rubrique (XId).

Exemple 31

  
 <EMI ID=112.1> 

  
F2a (XIIa) + (XIIg).

  
On place du NaH (159 mg ; dispersion d'huile à 50% ) dans un tube de centrifugeuse , on fait le vide dans le tube, on le  <EMI ID=113.1> 

  
à une température de 70[deg.]C (environ 69[deg.]-72[deg.]C) et est maintenu à cette température ,pendant environ 1 heure, avec agitation. On refroidit le mélange à la température ambiante et on le centrifuge. On ajoute goutte à goutte à cette solution de dimsyl sodium à 25[deg.]C du bromure d'acide 5-triphénylphosphonio-n-pentanoîque

  
 <EMI ID=114.1> 

  
et après avoir constaté que la couleur rouge persiste , on ajoute

  
 <EMI ID=115.1> 

  
agite la solution résultante à la température de 25[deg.]C pendant 10

  
 <EMI ID=116.1> 

  
dans la solution susmentionnée de l'ylide à 25[deg.]C, cette phase

  
 <EMI ID=117.1> 

  
ge de réaction sous agitation à la température ambiante pendant 1 heure , après quoi on le refroidit dans de l'eau glacée et on

  
 <EMI ID=118.1> 

  
répétée avec du EtOAc et on lave l'extrait au EtOAc avec de la saumure, on le sèche (Na2S04) , on l'évapore à sec , et l'on obtient 196 mg d'un liquide visqueux jaune pâle. On triture cette matière avec 8 ml de Et 0-EtOAc (2/1) , ce qui provoque la précipitation de la majeure partie du sel phosphonio . On le sépare par centrifugation, on lave le solide de façon répétée avec de l'éther et on concentre à sec la liqueur-mère et les lavages à l'éther.

  
On triture à nouveau le résidu avec 3 ml de Et20-EtOAc (1/1) et

  
on le laisse à une température de -20[deg.]C pendant la nuit, ce qui permet d'obtenir 20,0 mg de plus du sel précipité susmentionné. 

  
On le centrifuge , on lave le solide de façon répétée avec du Et 2 0 , on concentre à sec la liqueur-mère et les lavages à l'éther et l'on obtient 45,2 mg du composé (XIIa) + (XIIg) cité en rubrique sous la forme d'une huile de couleur brun clair. On purifie cette huile au moyen d'une chromatographie sur couche mince. Le produit de réaction pur s'élève à 23,9 mg (77%).

Exemple 32

  
Ether 15-tert.butylique de 10,10-difluoro-13-déhydroprostaglandi-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
composé cité en rubrique (XIIa).

Exemple 33

  
Ether 15-tert.butylique de 10,10-difluoro-13-déhydroprostaglandi-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 31, mais en substituant l'isomère XIc au mélange de XIa + XIc , on obtient le composé cité en rubrique (XIIg).

Exemple 34

  
Ether 15-tert.butylique de 10,10,16-trifluoro-13-déhydroprosta-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 31, mais en substituant le trifluorohémiacétal XIb au difluorohémiacétal XIa + XIc, on obtient le composé cité en rubrique (XIIb) .

Exemple 35

  
Ether tert.butyligue de 10,10,16-trifluoro-13-déhydroprostaglan-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 31; mais en substitu-ant le trifluorohémiacétal XId au difluorohémiacétal XIa + XIc, on obtient le composé cité en rubrique (XIIh).

Exemple 36

  
 <EMI ID=123.1> 

  
froidi dans de la glace et 10 ul d'anisole, et on agite le mélange de réaction à O[deg.]C pendant 2 heures. A la fin de cette période,

  
 <EMI ID=124.1> 

  
On répète ce processus plusieurs fois et on sèche le produit résultant sous vide pendant 0,5 heure . On l'agite ensuite avec 1 ml

  
 <EMI ID=125.1> 

  
période au bout de laquelle on extrait la solution avec du Et20. On acidifie la couche au Na CO avec du HCl à 10% froid

  
 <EMI ID=126.1> 

  
l'extrait au EtOAc avec de la saumure , on le sèche (Na2S04) , on l'évaporé , et l'on obtient 18,2 mg d'une gomme jaune, que l'on purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince . Le poids de 10,10-difluoro-13-déhydro-PGF2a XIIc + XIIi pur est de 17,3.mg
(84,36%).

Exemple 37

  
 <EMI ID=127.1>  En suivant le procédé de l'exemple 36, mais en substituant le composé Xllg au mélange de Xila + Xllg, on obtient le composé

  
 <EMI ID=128.1> 

Exemple 39

  
 <EMI ID=129.1> 

  
on obtient le composé cité en rubrique (XIId).

Exemple 40

  
10,10-difluoro-13-déhydroprostaglandine F2a (XIIj).

  
En suivant le procédé de l'exemple 36, mais en substitu-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
on obtient le composé cité en rubrique (XIIj).

Exemple 41

  
Ester méthylique de 10,10-difluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-oxydo-13-[deg.]

  
 <EMI ID=131.1> 

  
On traite du 10,10-difluoro-13-déhydro-PGF2a (XIIc) +
(XIIi) (5,3 mg) dans 3 ml de Et20-MeOH (2/1) à une température de O[deg.]C avec du CH2N2 dans de l'éther, jusqu'à ce que la couleur jaune persiste. Après 5 minutes à 0[deg.]C, on ajoute du AcOH dilué

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
soumis à un vide élevé pendant 0,5 heure . Le poids de l'ester

  
 <EMI ID=134.1> 

  
lique susdit à du NaHCO- saturé (2,0 ml) et à une solution de

  
 <EMI ID=135.1> 

  
O[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte une solution aqueu-se diluée de thiosulfate de sodium au mélange de réaction jusqu'à ce qu'il devienne incolore . On l'extrait de façon répétée avec de l'éther . On lave l'extrait éthéré avec de la saumure , on le sèche (Na2S04), on l'évapore, et l'on obtint le composé cité en rubrique XIIla+ XIIIc sous la forme d'une huile jaune claire , que l'on purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince. Le poids du composé iodo pur est de 5,8 mg
(81%) .

Exemple 42

  
Ester méthylique de 10,10-difluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-oxydo-
13-déhydroprostaglandine Fla (XIIIa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 41, mais en substituant le composé XIIc au composé XIIc + XIIi, on obtient le composé cité en rubrique (XIIIa).

Exemple 43

  
Ester méthylique de 10,10-difluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-oxydo-
13-déhydroprostaglandine Fla (XIIIc).

  
En suivant le procédé de l'exemple 41, mais en substituant le composé XIIi au composé XIIc + XIIi, on obtient le composé cité en rubrique (XIIIc).

Exemple 44

  
 <EMI ID=136.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 41, mais en substituant le composé trifluoro Xlld au composé difluoro XIIc + XIIi, on obtient le composé cité en rubrique (XIIIb).

Exemple 45

  
Ester méthylique de 10,10,16-trifluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-déhydroprostacycline XIVa + XIVe pur ; production de 1,4 mg.

  
La fraction suivante , se déplaçant le plus lentement(1,6 mg) est rechromatographiéeet donne 0,5 mg de /$ -isomère XVa + XVe pur .

  
.Exemple 47

  
Ester méthylique de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline
(XIVa) et son 4 -isomère (XVa) .

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant le composé iodo XIIIa au mélange XIIIa + XIIIc, on obtient

  
 <EMI ID=137.1> 

Exemple 48

  
Ester méthylique de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline
(XIVe) et son isomère (XVe)

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant le composé iodo XIIIc au mélange XIIIa + XIIIc, on obtient les composés cités en rubrique (XIVe) [a]-2,8[deg.] (MeOH) et (XVe) . 

Exemple 49

  
 <EMI ID=138.1> 

  
(XIVc) et son &#65533;4-isomère (XVc) .

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant le composé trifluoro-iodo XIIIb au mélange de Xllla + XIIIc, on obtient les composés,cités en rubrique (XIVc) et

  
(XVc) .

Exemple 50

  
Ester méthylique de 10,10,16-trifluoro-13-déhydroprostacycline
(XIVg) et son ^-isomère (XVg).

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant le composé trifluoro-iodo XIIId au mélange de Xllla + XIIIc, on obtient les composés cités en rubrique (XIVg) et (XVg).

Exemple 51

  
Sel de sodium de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline (XIVb) +
(XIVf) .

  
On agite de l'ester méthylique de 10,10-difluoro-13déhydroprostacycline (1,4 mg) dans 0,2 ml de MeOH avec du NaOH 0,5N (0,70 ml), à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite de la carboglace pour faire tomber le pH de la solution jusqu'à 9. La majeure partie du MeOH et de l'eau est chassée avec du N2 et la gomme résiduelle est soumise à un vide élevé pendant 18 heures. Le résidu solide formé de sel de sodium de

  
 <EMI ID=139.1> 

  
tion) est conservé dans le réfrigérateur.

Exemple 52

  
Sel de sodium de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline (XIVb).

  
En suivant le procédé de l'exemple 51, mais en substi-tuant l'ester méthylique XIVa au mélange de XIVa + XIVe, on obtient le composé cité en rubrique (XIVb).

Exemple 53

  
Sel de sodium de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline (XIVf).

  
En suivant le procédé de l'Exemple 51, mais en substituant l'ester méthylique XIVe au mélange XIVa + XIVe, on obtient le composé cité en rubrique (XIVf).

Exemple 54

  
Sel de sodium de 10,10,16-trifluoro-13-déhydroprostacycline (XIVd).

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substi-

  
 <EMI ID=140.1> 

Exemple 55

  
Sel de sodium de 10,10,16-trifluoro-13-déhydroprostacycline (XIVh).

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant l'ester trifluoro XIVg au mélange XIVa + XIVe, on obtient

  
le composé cité en rubrique (XIVh).

Exemple 56

  
Sel de sodium du (4E)-isomère de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline (XVb) + (XVf). 

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant l'ester méthylique XVa + XVe au mélange XIVa + XIVe, on obtient le composé cité en rubrique (XVb) + (XVf).

Exemple 57

  
Sel de sodium du (4E)-isomère de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline (XVb). 

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant l'ester méthylique XVa au mélange XIVa + XIVe, on obtient le composé cité en rubrique (XVb).

Exemple 58

  
Sel de sodium du (4E)-isomère de 10,10-difluoro-13-déhydroprostacycline (XVf ) .

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant l'ester méthylique XVe au mélange XIVa + XIVe, on obtient le composé cité en rubrique (XVf).

Exemple 59

  
(4E)-Isomère de 10,10,16-trifluoro-13-déhydroprostacycline (XVd).

  
En suivant le procédé de l'Exemple 46, mais en substi-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
obtient le composé cité en rubrique (XVd).

Exemple 60

  
(4E)-Isômère de 10,10,16-trifluoro-13-déhydroprostacycline (XVh).

  
En suivant le procédé de l'Exemple 46, mais en substituant l'ester trif luoro méthylique XV au mélange XIVa + XIVe pour le racémate, on obtient le composé cité en rubrique (XVh).

Exemple 61

  
(8R,9E,11S,15S)-1,2,3,4,5-Pentanor-6,9,11,15-tétrahydroxy-
10,10-difluoro-13-prostyne (IXc).

  
On ajoute de l'acide trifluoroacétique (2,50 ml) en une seule portion à 146 mg de t-butyl-triol-yne (IXa) refroidis à 0[deg.]-5[deg.]C. La solution agitée magnétiquement est placée dans une chambre froide à -15[deg.]C, et la réaction est suivie au moyen d'une chromatographie sur couche mince. Une fois la réaction terminée (4 heures), le traitement de la réaction est réalisé à une température de 0[deg.]-5[deg.]C avec l'addition d'une solution saturée de Na CO
(approximativement 17 ml) jusqu'à pH 10, suivie d'une addition de 13 ml de MeOH. On agite le contenu à la température ambiante pendant 0,5 heure, on ajoute du HCl à 10% jusqu'à ce que la solution devienne neutre, et on ajoute ensuite 50 ml d'une solution saturée de NaCl.

   La solution aqueuse est extraite avec du CHC13 (10x50 ml), les extraits au CHC13 combinés sont lavés avec une solution de NaCl saturée (2x250 ml), et la couche au CHC13 est séchée sur du Na2S04 anhydre. Une filtration et une évaporation du solvant sous vide donnent 120 mg (100%) de tétraol-yne
(IXc), qui montre un seul composant au moyen d'une chromatographie sur couche mince (la spectrométrie infrarouge montre l'absence de toutes traces de trifluoroacétate de sodium et d'esters d'acide trifluoroacétique)..

Exemple 62

  
 <EMI ID=142.1> 

  
difluoro-13-prostène (XVI) .

  
On place de l'hydrure de lithium et d'aluminium

  
(0,148 g ; 4,10 mmoles), la tétraol-yne IXc (45 mg ; 0,15 mmole) et 1,5 ml de THF sec dans un ballon pourvu d'un réfrigérant à reflux en spirale et d'un tube de séchage. Le contenu est chauffé sous un reflux doux dans un bain d'huile maintenu à 70[deg.]C, et la réaction est suivie au moyen d'une chromatographie gaz-liquide. Après 4 heures, on refroidit le récipient de réaction à 0[deg.]-5[deg.]C et on ajoute du HCl à 10% jusqu'à ce que le'dégagement de gaz cesse, cette addition étant suivie d'une addition de 30 ml d'une solution saturée de NaCl. La solution aqueuse est extraite

  
avec du EtOAc (8x50 ml), les extraits au EtOAc sont lavés avec une solution de NaCl saturée (lx) et ensuite séchés sur du Na SO . anhydre. Une filtration et une séparation du solvant sous vide donnent 40 mg (88%) de matière brute.

  
Une chromatographie sur colonne de la matière isolée ci-dessus avec du gel de silice en utilisant du EtOAC et du EtOAc-MeOH (10/1) comme éluants, donne 32 mg (80%) du tétraolène XVI pur sous la forme d'une huile jaune claire.

Exemple 63

  
6,9-Lactone d'acide (8R,9R,11S,12S)-1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15-

  
 <EMI ID=143.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 21, mais en substituant le tétraol-ène.XVI à la triol-yne IXa + IXc, on obtient le composé cité en rubrique (XVII).

Exemple 64

  
Hémiacétal de (8R,9R,11S,12S,15S)-1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15trihydroxy-10,10-difluoro-13-prostyn-6-al (XVIII).

  
En suivant le procédé de l'exemple 26, mais en substituant le produit XVII (ène-lactone) au produit Xa + Xc (yne-lactone), on obtient le composé cité en rubrique XVIII.

Exemple 65

  
10,10-Difluoroprostaglandine F2a (XIX).

  
En suivant le procédé de l'exemple 36, mais en substituant le composé XVIII (ène-hémiacétal) au composé XIa + XIc
(yne-hémiacétal), on obtient le composé cité en rubrique (XIX). 

Exemple 66

  
 <EMI ID=144.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 41, mais en substituant le 10,10-difluoro PGF2a à son dérivé 13-déhydro Xllla + XIIIc, on obtient le composé cité en rubrique (XX).

Exemple 67

  
Ester méthylique de 10,10-difluoroprostacycline (XXXI) et son &#65533;4-isomère (XXII).

  
En suivant le procédé de l'exemple 46, mais en substituant le composé ène-iodo XX au composé yne-iodo Xllla + XIIIc, on obtient les composés cités en rubrique(XXI)et (XXII).

Exemple 68

  
10,10-Difluoroprostacycline (XXIIa) .

  
En suivant le procédé de l'exemple 51, mais en substituant l'ester méthylique de 10,10-difluoro-prostacycline à l'ester
13-déhydro méthylique XIVa + XIVe, on obtient le composé cité en rubrique (XXla).

Exemple 69

  
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 16, mais en substituant des quantités équivalentes soit de diméthyl-3-tbutyloxy-1-nonynylalane, soit de diméthyl-3-t-butyloxy-4-fluoro1-nonynylalane au diméthyl-3-t-butyloxy-l-octinylalane, on obtient les dérivés homologues correspondants.

Exemple 70

  
 <EMI ID=145.1> 

  
On chauffe au reflux une solution de 5 g d'acide 2,2difluoroglutarique dans 20 ml d'anhydride acétique pendant 2 heures, on sépare par distillation 5 ml de la solution résultante à la pression ordinaire et on débarrasse la solution résiduelle

  
de l'anhydride acétique sous pression réduite. L'huile résultante est formée d'anhydride 2,2-difluoroglutarique.

Exemple 71

  
Ester 1-méthylique d'acide 2,2-difluoroglutarique.

  
On laisse une solution de 3 g d'anhydride 2,2-difluoroglutarique dans 25 ml de méthanol sec à la température de 25[deg.]C pendant 18 heures. A la fin de cette période, on sépare sous vide le méthanol, en obtenant ainsi de l'ester 1-méthylique d'acide 2,2-difluoroglutarique sous la forme d'une huile.

Exemple 72

  
 <EMI ID=146.1> 

  
On ajoute à 25[deg.]C 250 mg de borohydrure de sodium à une solution de. 2 g d'ester 1-méthylique d'acide 2,2-dif luoroglutarique dans 20 ml de méthanol, et on laisse le mélange au repos à
25[deg.]C pendant 2.heures. On dilue la solution avec de l'eau et on

  
 <EMI ID=147.1> 

  
vide. La suspension résiduelle est extraite avec du chlorure de méthylène et l'extrait est séché avec du sulfate de sodium et évaporé à sec sous vide. On traite l'huile résiduelle avec du diazométhane éthéré jusqu'à ce que la couleur jaune persiste, et on sépare l'éther sous vide. On obtient ainsi le composé cité en rubrique.

Exemple 73

  
Chlorhydrate d'acide 4,4-difluoro-5-triphénylphosphoniopenta-

  
 <EMI ID=148.1>  hydride trifluorométhylsulfonique (1,1 équivalent) dans 10 ml

  
de pyridine sèche à 25[deg.]C pendant 18 heures. On reprend le mélange dans de l'éther, on l'extrait avec de l'eau refroidie dans

  
 <EMI ID=149.1> 

  
à sec sous vide l'extrait éthéré. On traite le trifluorométhylsulfonate avec 2,9 g de triphénylphosphine dans 30 ml d'acétonitrile à 25[deg.]C pendant 24 heures, et on dilue le mélange avec un volume égal de HCl 1,5N. Après chauffage au reflux pendant 1 heure, on refroidit la solution et on sépare sous vide l'acétonitrile et l'acide chlorhydrique. On triture le résidu avec du benzène, sur quoi il se solidifie pour donner le composé cité

  
en rubrique.

Exemple 74

  
 <EMI ID=150.1> 

  
On ajoute 888 mg de chlorhydrate d'acide 5-triphénylphosphoniopentanoïque dans 15 ml de DMSO à une solution de dimsyl sodium dans 5 ml de diméthylsulfoxyde préparé à partir de 84 mg d'hydrure de sodium. On fait barboter dans cette solution du fluorure de perchloryle à 25[deg.]C jusqu'à ce que la solution soit neutre. On ajoute ensuite de l'eau et du HCl dilué et on extrait le fluoroacide avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec sous vide, en obtenant ainsi le fluoroacide.

Exemple 75

  
 <EMI ID=151.1> 

  
En suivant le procédé de l'Exemple 74, mais en substituant une quantité équivalente de chlorhydrate d'acide 4,4-

  
 <EMI ID=152.1>  obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 76

  
 <EMI ID=153.1> 

  
cyclopentène 2,2'-lactone 1(C).

  
Une solution de 500 mg de 1,1-difluoro-2,3-cis-2-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
préparée à partir de 1,1-difluoro cyclopentadiène et de dichlorocétène suivant Ghosey et coll., Tetrahedron Lett., 1966, page
135 et suivant Corey et coll., Tetrahedron Lett., 1970, page 307, et de 1,0 g de fluorure de potassium anhydre dans 15 ml de diéthylène glycol anhydre, est chauffée à 110[deg.]C pendant 18 heures. On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec sous vide, en laissant ainsi le composé cité en rubrique sous la forme d'une huile.

Exemple 77

  
 <EMI ID=155.1> 

  
2,2'-lactone.

  
En suivant le procédé de l'exemple 76, mais en substituant une quantité équivalente de 2,2-cis-2-hydroxy-3-carboxydifluorométhyl-A 4 -cyclopentène 2,2'-lactone dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 78

  
l,l-Difluoro-2,4-cis-dihydroxy-2,3-cis-3-carboxydifluorométhyl2,5-trans-5-iodocyclopentane 4,2'-lactone.

  
On agite pendant la nuit une solution de 40 mg de 1,1- <EMI ID=156.1>  tène 2,2'-lactone dans 1 ml de KOH méthanolique 0,5N. L'excès

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
Après une nouvelle période de 5 heures à la température ambiante, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on évapore à sec le mélange de réaction. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=159.1> 

  
2,3-cis-3-carboxydifluorométhyl-2,5-trans-5-iodocyclopentane 4,2'-lactone dans un rendement essentiellement quantitatif.

Exemple 79

  
2,4-cis-Dihydroxy-2,3-cis-3-carboxydifluorométhyl-2,5-trans5-iodocyclopentane 4,2'-lactone.

  
En suivant le procédé de l'Exemple 78, mais en substituant une quantité équivalente de 2,3-cis-2-hydroxy-3-carboxydi-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 80

  
 <EMI ID=161.1> 

  
pentane 2,2'-lactone sous la configuration entièrement cis.

  
Une solution de 29,6 mg de 1,1-dif luoro-2,4-cisdihydroxy-2,3-cis-3-carboxydifluorométhyl-2,5-trans-5-iodocyclo-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
à la température ambiante pendant 20 heures. L'excès de KOH est

  
 <EMI ID=163.1> 

  
8 ml de benzène, et on évapore la totalité des solvants. On re- <EMI ID=164.1> 

  
(40+30 ml) d'acétate d'éthyle, on traite la couche à l'acétate d'éthyle avec du diazométhane et on évapore. Le résidu est repris dans du chloroforme, est séparé de la matière insoluble et évaporé, ce qui permet d'obtenir 29,5 mg de composé brut qui est en majeure partie constitué par de l'ester méthylique de 1,1difluoro-2-hydroxy-3-carboxydifluorométhyl-4,5-époxycyclopentane sous la configuration entièrement cis. On dissout ce composé dans un petit peu de benzène et on le verse sur 9 g de gel de silice. Après 20 heures, on élue la colonne avec 100 ml de benzène. Une élution avec 200 ml supplémentaires de benzène contenant 5% d'acétate d'éthyle donne, après évaporation des solvants, 16,9

  
mg de 1,1-difluoro-2-hydroxy-3-carboxydifluorométhyl-4,5-époxycyclopentane 2,2'-lactone sous la configuration entièrement cis.

Exemple 81

  
2-Hydroxy-3-carboxydifluorométhyl-4,5-époxycyclopentane 2,2'latone sous la configuration entièrement cis.

  
En suivant le procédé de l'exemple 80, mais en substituant une quantité équivalente de l'iodolactone de l'exemple 79, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 82

  
 <EMI ID=165.1> 

  
époxycyclopentane sous la configuration entièrement cis.

  
On ajoute endéans 10 minutes une solution du composé

  
 <EMI ID=166.1> 

  
à une suspension de LiAlH4 dans le THF (2,5 ml) à -40[deg.]C, et on agite le mélange de réaction à cette température pendant 3 heu-res. On coupe la réaction par l'addition goutte à goutte de tartrate de Na et de K saturé (1,5 ml). On extrait la suspension avec du EtOAc, on la sèche (Na2S04) et on l'évapore à sec. On purifie le produit de réaction brut au moyen d'une chromato-

  
 <EMI ID=167.1> 

  
le composé cité en rubrique pur : 109,2 mg (86,59%).

Exemple 83

  
 <EMI ID=168.1> 

  
sous la configuration entièrement cis.

  
En suivant le procédé de l'exemple 82, mais en substituant une quantité équivalente du composé de lactone-époxyde de l'Exemple 81 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 84

  
Ether 15-tert-butylique de (15S)-1,2,3,4,5-pentanor-6,9,11,15tétrahydroxy-7,7-10,10-tétrafluoro-13-prostyne.

  
 <EMI ID=169.1> 

  
(435 (il) à de la (3S)-t-butyloxy-1-octyne (225 mg) sur une période de 1 minute, et on agite le mélange de réaction à cette température pendant 6 minutes. On ajoute à cette solution du

  
 <EMI ID=170.1> 

  
on agite le mélange de réaction à O[deg.]C pendant 50 minutes. On ajoute une solution de l'époxydiol racémique de l'Exemple 82
(10,0 mg) dans du toluène sec (0,85 ml) au réactif susmentionné formé de diméthyl-(3S)-t-butyloxy-1-octynylalane, et on laisse

  
le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante. On immerge ensuite le récipient de réaction dans un bain d'huile préchauffé (55[deg.]C), et on maintient le mélan-ge de réaction à cette température pendant 6 heures. Après refroidissement jusqu'à O[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution saturée de Na SO. , jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'effervescence, et on filtre le mélange à travers un entonnoir en verre fritté. Les sels d'aluminium sont lavés de façon répétée avec de l'éther, jusqu'à disparition de toute couleur. On transfère le filtrat dans un entonnoir de décantation et on sépare les deux couches. On extrait à nouveau la couche aqueuse avec de l'éther.

   Les extraits éthérés combinés sont lavés avec de la saumure, séchés (Na2S04) et évaporés, en obtenant ainsi le produit de réaction brut sous la forme d'une huile jaune. Une chromatographie sur couche mince montre la présence d'une certaine quantité d'époxydiol n'ayant pas réagi. On purifie le produit de réaction brut au moyen d'une chromatographie sur colonne. On élue le composé cité en rubrique avec un mélange de EtOAc et d'hexane (4/6).

Exemple 85

  
Ether 15-tert-butylique de (15S)-1,2,3,4,5-pentanor-6,9,11,15tétrahydroxy-7,7-difluoro-13-prostyne.

  
En suivant le procédé de l'exemple 84, mais en substituant une quantité équivalente du composé diol époxyde de l'exemple 83 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 86

  
Ether 15-tert-butylique de 6,9-lactone d'acide (15S)-1,2,3,4,5pentanor-9,11,15-trihydroxy-7,7,10,10-tétrafluoro-13-prostyn-6-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
lon à trois cols de 50 ml pourvu de deux bouchons et d'un adapta-teur d'entrée de gaz. On fait le vide dans le système et on le remplit ensuite de H2 (3 x), et on agite le catalyseur dans une atmosphère de H2 pendant 15 minutes. On fait le vide dans le système, on le remplit de N2 et on adapte sur le récipient à trois cols un réfrigérant et une cloison de caoutchouc pourvue d'une aiguille au travers de laquelle on peut faire barboter du
02 dans le mélange de réaction. Le triol de l'exemple 15 (56,0 mg) dans 10,2 ml d'acétone aqueux (acétone/H : 1/4) est injecté dans le récipient de réaction. Le triol ne se dissout pas complètement dans le système de solvants susdits. Le tube d'essai contenant le triol est par conséquent rincé avec une quantité supplémentaire de 6 ml d'acétone et on ajoute également cette solu-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
agitation et chauffage à 58[deg.]C pendant 5 heures. On le fait ensuite passer à travers un tampon de célite (15 g), et on le lave de façon répétée avec du EtOAc. La couche aqueuse est séparée et concentrée sous vide à 6-7 ml, saturée avec du NaCl et extraite à nouveau avec du EtOAc. Les extraits au EtOAc combinés sont lavés avec de la saumure, séchés (Na2S04) et évaporés, en donnant ainsi le composé cité en rubrique brut sous la forme d'une gomme jaune. On le purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince, et l'on obtient 41,7 mg de produit de réaction pur.

Exemple 87

  
Ether 15-tert-butylique de 6,9-lactone d'acide (15S)-1,2,3,4,5-

  
 <EMI ID=173.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 86, mais en substituant une quantité équivalente du triol de l'exemple 85 dans le réaction, on obtient le composé cité en rubrique. 

Exemple 88

  
Ether 15-tert-butylique d'hémiacétal de (15S)-1,2,3,4,5-pentanor-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
On ajoute goutte à goutte de l'hydrure de diisobutyl

  
 <EMI ID=175.1> 

  
de l'exemple 86, dans 0,45 mg de toluène à une température de
-70[deg.]C sur une période de 30 secondes, et on agite le mélange de réaction à cette température pendant 1 heure. On ajoute goutte <EMI ID=176.1> 

  
trait ensuite de façon répétée avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec de la saumure, on le sèche (Na2S04) et on évapore, ce qui permet d'obtenir 30 mg du composé cité en rubrique. Une purification au moyen d'une chromatographie sur couche mince donne 26,8 mg de l'hémiacétal pur (90,66%).

Exemple 89

  
Ether 15-tert-butylique d'hémiacétal de (15S)-1,2,3,4,5pentanor-9,11,15-trihydroxy-7,7-difluoro-13-prostyn-6-al.

  
En suivant le procédé de l'Exemple 88, mais en substituant une quantité équivalente de la lactone de l'exemple 87 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 90

  
Ether tert-butylique de 7,7,,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostaglandine F2a.

  
On place du NaH (159 mg ; dispersion d'huile à 50%) dans un tube de centrifugeuse, on fait le vide dans le tube, on le balaie avec du N (3x), et on injecte 3,30 ml du diméthylsulfoxyde. On immerge ensuite le tube dans un bain d'huile préchauffé à 70[deg.]C (environ 69[deg.]-72[deg.]C) et on le maintient à cette tempé-rature, pendant environ 1 heure, avec agitation. On refroidit le mélange à la température ambiante et on le centrifuge. On ajoute goutte à goutte à 25[deg.]C à cette solution de dimsyl sodium, de l'acide 5-triphénylphosphonio-n-pentanoïque (189,0 mg) dissous

  
 <EMI ID=177.1> 

  
la couleur rouge persiste, on ajoute une quantité supplémentaire

  
 <EMI ID=178.1> 

  
à 25[deg.]C pendant 10 minutes. L'hémiacétal (25,0 mg) de l'exemple

  
 <EMI ID=179.1> 

  
née de l'ylide à 25[deg.]C, cette addition étant suivie de deux rin-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
tion sous agitation à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi on le refroidit dans de l'eau glacée et on l'acidifie avec du HCl N/10, à pH 1. On l'extrait ensuite de façon répétée avec du EtOAc et on lave l'extrait au EtOAc avec de la saumure, on le sèche (Na SO.) et on évapore à sec, en obtenant ainsi 196 mg d'un liquide visqueux de couleur jaune pâle. On triture cette matière avec 8 ml de Et20-EtOAc (2/1), ce qui provoque la précipitation de la majeure partie du sel phophonio. On le sépare par centrifugation, on lave le solide de façon répétée avec de l'éther et on concentre à sec la liqueur-mère et les lavages éthérés. Le résidu est trituré à nouveau avec 3 ml de Et20-EtOAc
(1/1) et on le laisse à -20[deg.]C pendant la nuit, ce qui permet d'obtenir une quantité additionnelle de 20,0 mg du sel précipité

  
dont question ci-dessus. On le centrifuge, on lave le solide

  
de façon répétée avec du Et 20 et on concentre à sec la liqueurmère et les lavages éthérés, en obtenant ainsi 45,2 mg du composé cité en rubrique sous la forme d'une huile de couleur brun clair. On purifie cette huile au moyen d'une chromatographie sur couche mince. Le produit de réaction pur s'élève à

  
23,9 mg (77%).

Exemple 91

  
Ether 15-tert-butylique de 7,7-difluoro-13-déhydroprostaglandine F2a'

  
En suivant le procédé de l'exemple 90, mais en substituant une quantité équivalente de l'hémiacétal de l'exemple 89 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 92

  
Ether 15-tert-butylique de 4,4,7,7-tétrafluoro-13-déhydroprostaglandine F2a'

  
En suivant le procédé de l'exemple 91, mais en substituant une quantité équivalente de chlorhydrate d'acide 4,4-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
sé cité en rubrique.

Exemple 93

  
 <EMI ID=182.1> 

  
taglandine F2a'

  
En suivant le procédé de l'exemple 92, mais en substituant une quantité équivalente du 10,10-difluorohémiacétal au 7,7,10,10-tétrafluorohémiacétal, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 94

  
Ether 15-tert-butylique de 5,10,10-trifluoro-13-déhydroprostaglandine F2a'

  
En suivant le procédé de l'exemple 93, mais en substituant une quantité équivalente de l'acide 5-fluoro-5-triphényl-phosphoniopentanoïque à l'acide 4,4-difluoro, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 95

  
 <EMI ID=183.1> 

  
On ajoute à O[deg.]C 300 (il d'acide trifluoroacétique refroi-

  
 <EMI ID=184.1> 

  
butyloxy de l'exemple 90, et on agite le mélange de réaction à

  
 <EMI ID=185.1> 

  
sus plusieurs fois et on sèche le produit résultant sous vide pendant 0,5 heure. On l'agite ensuite avec 1 ml d'une solution

  
 <EMI ID=186.1> 

  
au bout de laquelle on extrait la solution avec du Et 0. On acidifie le Na CO avec du HCl à 10% froid jusqu'à pH 1 et on l'extrait de façon répétée avec du EtOAc. On lave l'extrait

  
au EtOAc avec de la saumure, on le sèche (Na2S04) et on évapore, en donnant ainsi 18,2 mg d'une gomme jaune, que l'on purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince. Le poids de 7,7,10,10-tétrafluoro-13-déhydro-PGF2a pur est de 17,3 mg.

Exemple 96

  
7,7-Difluoro-13-déhydroprostaglandine F- .

  
 <EMI ID=187.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 95, mais en substituant une quantité équivalente du composé éther 7,7-difluoro t-butylique de l'exemple 91, au dérivé 7,7,10,10-tétrafluoro, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 97

  
 <EMI ID=188.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 95, mais en substi-tuant une quantité équivalente du composé éther 4,4,7,7-tétrafluoro t-butylique de l'exemple 92, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 98

  
 <EMI ID=189.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 95, mais en substituant une quantité équivalente du composé éther 4,4,10,10-tétrafluoro t-butylique de l'exemple 93, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 99

  
 <EMI ID=190.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 95, mais en substituant une quantité équivalente du composé 5,10,10-trifluoro de l'exemple 94, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 100

  
Ester méthylique de 7,7,10,10-tétrafluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-

  
 <EMI ID=191.1> 

  
jusqu'à ce que la couleur jaune disparaisse. Les solvants sont chassés avec un courant de N2 et on soumet le résidu à un vide élevé pendant 0,5 heure. Le poids de l'ester méthylique est de

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1>  goutte une solution aqueuse diluée de thiosulfate de sodium au mélange de réaction jusqu'à ce qu'il devienne incolore. On l'extrait ensuite de façon répétée avec de l'éther. On lave c'extrait éthéré avec de la saumure, on le sèche (Na2S04) et on l'évapore, ce qui permet d'obtenir le composé cité en rubrique sous la forme d'une huile jaune clair , que l'on purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince. Le poids du composé iodo pur est de 5,8 mg (81%).

Exemple 101

  
Ester méthylique de 7,7-difluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-oxydo-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 100, mais en substituant une quantité équivalente du composé 7,7-difluoro de l'exemple 96, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 102

  
Ester méthylique de 4,4,7,7-tétraf luoro-5-iodo-9-désoxy-6,9oxydo-13-déhydroprostaglandine Fla'

  
En suivant le procédé de l'exemple 100, mais en substituant une quantité équivalente du composé 4,4,7,7 de l'exemple 97, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 103 

  
Ester méthylique de 4,4,10,10-tétrafluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 100, mais en substituant une quantité équivalente du composé 4,4,10,10 de l'exemple
98, on obtient le composé cité en rubrique. 

Exemple 104

  
Ester méthylique de 5,10,10-trifluoro-5-iodo-9-désoxy-6,9-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 100, mais en substituant une quantité équivalente du composé 5,10,10-trifluoro de l'exemple 99, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 105

  
Ester méthylique de 7,7,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline
(M=OCH3).

  
Une solution de 3,9 mg du composé iodo de l'exemple 100

  
 <EMI ID=198.1> 

  
se le mélange de réaction se refroidir jusqu'à la température ambiante et on le dilue avec 0,5 ml d'un mélange d'hexane et de EtOAc (4/1). On filtre le solide précipité à travers de la laine de verre et on lave le récipient de réaction trois fois avec le même solvant. Les lavages combinés sont refroidis jusqu'à 0[deg.]C et lavés avec un tampon à pH 7 également froid et ensuite avec

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
déral de 1/1) et évaporés, en obtenant ainsi 3,2 mg du produit de réaction brut, que l'on purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince (acétone/chlorure de méthylène : 3/7) pour obtenir l'ester méthylique de 7,7,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline (1,4 mg) . 

Exemple 106

  
Ester méthylique de 7,7-dif luoro-13-déhydro-prostacycline (M=OCH3).

  
En suivant le procédé de l'exemple 105, mais en substituant une quantité équivalente du composé 7,7-difluoro de l'exemple 101, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 107

  
Ester méthylique de 4,4,7,7-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline
(M=OCH3).

  
En suivant le procédé de l'exemple 105, mais en substituant une quantité équivalente du composé 4,4,7,7 de l'exemple
102, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 108

  
 <EMI ID=201.1> 

  
(M=OCH3).

  
En suivant le procédé de l'exemple 105, mais en substituant une quantité équivalente du composé 4,4,10,10-tétrafluoro de l'exemple 103, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 109

  
Ester méthylique de 5,10,10-trifluoro-13-déhydroprostacycline
(M=OCH3). 

  
En suivant le procédé de l'exemple 105, mais en substituant une quantité équivalente du composé 5,10,10-trifluoro de l'exemple 104, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 110

  
Sel de sodium de 7,7,10,10-tétraf luoro-13-déhydroprostacycline
(M=ONa).

  
On agite de l'ester méthylique de 7,7,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline (1,4 mg) dans 0,2 ml de MeOH avec du NaOH 0,5N (0,70 ml), à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute ensuite de la carboglace pour amener le pH de la solution jusqu'à 9. La majeure partie du MeOH et de l'eau sont chassés avec du N2 et la gomme résiduelle est soumise à un vide élevé pendant 18. Le résidu solide formé de sel de sodium de 7,7,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline (M=ONa) et de

  
 <EMI ID=202.1> 

Exemple 111

  
Sel de sodium de 7,7-difluoro-13-déhydroprostacycline (M=ONa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 110, mais en substituant une quantité équivalente du composé ester 7,7-difluoro méthylique de l'exemple 106, on obtient le composé cité en rubrique (M=ONa).

Exemple 112

  
Sel de sodium de 4,4,7,7-tétraf luoro-13-déhydroprostacycline
(M=ONa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 110, mais en substituant une quantité équivalente du composé ester 4,4,7,7-tétrafluorométhylique de l'exemple 107, on obtient le composé cité en rubrique (M=ONa).

Exemple 113 

  
Sel de sodium de 4,4,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline
(M=ONa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 110, mais en substituant une quantité équivalente du composé ester 4,4,10,10-tétrafluorométhylique de l'exemple 108, on obtient le composé cité en rubrique (M=ONa). 

Exemple 114

  
Sel de sodium de 5,10,10-trifluoro-13-déhydroprostacycline (M=ONa).

  
En suivant le procédé de l'exemple 110, mais en substituant une quantité équivalente du composé ester 5,10,10-trifluorôméthylique de l'exemple 109, on obtient le composé cité en rubrique (M=ONa).

Exemple 115

  
 <EMI ID=203.1> 

  
tétrafluoro-13-prostyne.

  
On ajoute de l'acide trif luoroacétique (2,50 ml) en une seule portion à 146 mg du composé t-butyl-triol-yne de l'exemple 84 refroidi à une température de 0[deg.]-5[deg.]C. La solution agitée magnétiquement est placée dans une chambre froide à -15[deg.]C, et on suit la réaction au moyen d'une chromatographie sur couche mince. Une fois la réaction terminée (5 heures), le traitement de la réaction est réalisé à une température de 0[deg.]-5[deg.]C avec ad-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
jusqu'à pH 10, suivie d'une addition de 13 ml de MeOH. On agite le contenu à la température ambiante pendant 0,5 heure, on ajoute du HCl à 10% jusqu'à ce que la solution soit neutre, et on ajoute 50 ml d'une solution de NaCl saturée. On extrait la solution aqueuse avec du CHC13 (10x50 ml), on lave les extraits au CHC13 combinés avec une solution de NaCl saturée (2x250 ml), et on sèche la couche au CHC13 sur du Na2S04 anhydre. Une filtration et une évaporation du solvant sous vide donnent 120 mg
(100%) du composé cité en rubrique. 

Exemple 116

  
 <EMI ID=205.1> 

  
tétrafluoro-13-prostène.

  
On place de l'hydrure de lithium et d'aluminium (0,148 g ; 4,10 mmoles), le composé tétraol-yne de l'exemple 46 (45 mg, 0,15 mmole) et 1,5 ml de THF sec dans un ballon pourvu d'un réfrigérant à reflux en spirale et d'un tube de séchage. On chauffe le contenu sous un reflux doux dans un bain d'huile maintenu

  
à 70[deg.]C, et on suit la réaction au moyen d'une chromatographie gaz-liquide. Après 4 heures, on refroidit le récipient de réaction à 0[deg.]-5[deg.]C et on ajoute du HCl à 10% jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse, cette addition étant suivie d'une addition de 30 ml d'une solution de NaCl saturée. La solution aqueuse est extraite avec du EtOAc (8x50 ml), les extraits au EtOAc

  
sont lavés avec une solution saturée de NaCl (lx), et ensuite séchés sur du Na2S04 anhydre. Une filtration et une séparation du solvant sous vide donnent 40 mg (88%) de matière brute. Une chromatographie sur colonne de la matière isolée dont question ci-dessus, avec du gel de silice en utilisant du EtOAc et un mélange de EtOAc-MeOH (10/1) comme éluants, donne 32 mg (80%)

  
du composé tétraol-ène pur sous la forme d'une huile de couleur jaune pâle.

Exemple 117

  
6,9-Lactone d'acide (15S)-1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15-trihydroxy-

  
 <EMI ID=206.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 86, mais en substituant une quantité équivalente du composé tétraol-ène de l'exemple 116, on obtient le composé cité en rubrique. 

Exemple 118

  
Hémiacétal de (15S)-1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15-trihydroxy7,7,10,10-tétrafluoro-13-prostén-6-al.

  
En suivant le procédé de l'exemple 88, mais en substituant une quantité équivalente du composé ène-lactone de l'exemple 117 au composé yne-lactone, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 119

  
 <EMI ID=207.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 90, mais en substituant une quantité équivalente du composé ène-hémiacétal de

  
 <EMI ID=208.1> 

  
cité en rubrique.

Exemple 120

  
 <EMI ID=209.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 95, mais en substituant une quantité équivalente de l'éther tert-butylique de

  
 <EMI ID=210.1> 

  
obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 121

  
Ester méthylique de 7,7,10,10-tétrafluoro-5-iodo-9-oxydoprosta-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 100, mais en substituant le 7,7,10,10-tétrafluoro PGF2a de l'exemple 120 à son dérivé 13-déhydro, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 122

  
Ester méthylique de 7,7,10,10-tétrafluoroprostacycline.

  
En suivant le procédé de t'exemple 105, mais en substi-tuant le composé ène-iodo de l'exemple 121 au composé yne-iodo, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 123

  
7,7,10,10-Tétrafluoroprostacycline.

  
En suivant le procédé de l'exemple 110, mais en substituant l'ester méthylique de 7,7,10,10-tétrafluoroprostacycline de l'exemple 122 au composé ester 13-déhydrométhylique, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 124

  
7,7,10,10-Tétrafluoroprostacycline.

  
En suivant le procédé de l'exemple 84, mais en substituant une quantité équivalente de diméthyl-3-t-butyloxy-lnonynylalane au diméthyl-3-t-butyloxy-l-octynylalane, on obtient le dérivé homologue-correspondant.

Exemple 125

  
2 , 2-Difluoroglutarate de diéthyle (b) .

  
Du 2-cétoglutarate de diéthyle (a ; 10,06 g ; 49,74 mmoles), du chlorure de méthylène (150 ml), et de l'eau (0,5 ml) sont combinés dans une bombe en acier inoxydable sous N2 et refroidis à -78[deg.]C. On condense du tétrafluorure de soufre (environ
90 g ; 833 mmoles) dans une bouteille de polypropylène à -78[deg.]C et on l'ajoute au mélange de réaction. La bombe est scellée, et on la laisse ensuite venir à la température ambiante. Après une période totale de 20 heures, le contenu de la bombe est évacué

  
à travers de l'hydroxyde de sodium aqueux. Le mélange de réaction est repris avec du chlorure de méthylène, et on effectue

  
un lavage avec du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure. 

  
On obtient 11,38 g d'une huile jaune brute contenant une matière solide blanche. On sépare par filtration le solide blanc

  
et on distille l'huile sous une pression réduite à travers

  
une colonne Vigreux (point d'ébullition de 82[deg.]-95[deg.]C ; 5 mm de Hg). Production totale de 6,27 g (57%) du composé cité en rubrique sous la forme d'une huile jaune clair. Chromatographie en couche mince sur gel de silice : Rf de 0,47 dans EtOAc/hexane : 1/3.

Exemple 126

  
4,4-Difluoro-5-hydroxypentanoate d'éthyle (c).

  
On dissout du 2,2-dif luoroglutarate de diéthyle (2,50 g;
11,1 mmoles) dans 400 ml d'éthanol absolu. On ajoute du borohydrure de sodium (0,53 g ; 13,73 mmoles) et on agite à fond la solution résultante sous N2 à la température ambiante pendant 7 heures, la solution tournant au jaune. L'éthanol est évaporé sous vide, et le résidu est repris dans un mélange d'eau et

  
de EtOAc et acidifié avec du HCl à 5%. L'extrait à l'acétate d'éthyle donne après traitement 1,50 g de l'hydroxy-ester.

  
On le filtre à travers une courte colonne (50 g) de gel de silice (élué avec de l'éther) et l'on obtient 1,30 g (rendement de
64%) du composé cité en rubrique sous la forme d'une huile incolore. Chromatographie en couche mince sur gel de silice :
Rf de 0,44 dans EtOAc/hexane : 1/3.

Exemple 127

  
5-oxo-4,4-Difluoro-n-pentanoate d'éthyle (d).

  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1>   <EMI ID=214.1> 

  
ml de CH Cl Après agitation pendant 10 minutes, on ajoute une solution du difluoroalcool c (109,9 mg ; 0,60 mmole) dans 1 ml de CH2C12, et on laisse au repos le mélange à -78[deg.]C pendant 45 minu-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
et après 10 minutes à -78[deg.]C, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Après addition de 1 ml d'eau, on ajoute du CH2C12 et on extrait la couche organique trois fois

  
 <EMI ID=216.1> 

  
la solution au CH2C12 après séchage sur Na SO. donne la matière de départ (51,4 mg). Une extraction de la solution aqueuse avec 5 portions d'acétate d'éthyle donne après séchage sur Na SO et évaporation sous vide, 50,3 mg de l'aldéhyde d qui existe principalement sous la forme de l'hydrate. 

Exemple 128

  
 <EMI ID=217.1> 

  
difluorométhyl-2,5-trans-5-iodo-cyclopentane.

  
En suivant le procédé de l'exemple 7, mais en substituant une quantité équivalente de 2,2'-lactone de 1,1-difluoro-

  
 <EMI ID=218.1> 

  
thyl-2,5-trans-5-iodo-cyclopentane.

  
En suivant le procédé de l'exemple 7, mais en substituant une quantité équivalente de 2,2'-lactone de 2,3-cis-2-hy-

  
 <EMI ID=219.1> 

  
la réaction, on obtient le composé cité en rubrique. 

Exemple 130

  
 <EMI ID=220.1> 

  
boxydifluorométhyl-5-iodocyclopentane.

  
En suivant le procédé de l'Exemple 8, mais en substi&#65533; tuant une quantité équivalente de 2,2'-lactone de 1,1-difluoro-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
la réaction , on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 131

  
4,2'-Lactone de (2S,3S,4S,5S)-2,4-dihydro-3-carboxydifluorométhyl-5-iodocyclopentane.

  
En suivant le procédé de l'exemple 8, mais en substituant une quantité équivalente de 2,2'-lactone de 2,4-dihydroxy3-carboxydif luorométhyl-5-iodocyclopentane dans la réaction , on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 132

  
 <EMI ID=222.1> 

  
En suivant le; procédé de l'exemple 10, mais en substituant une quantité équivalente de la lactone de l'exemple 130 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 133 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
thyl-4,5-époxycyclopentane

  
En suivant le procédé de l'exemple 10, mais en substituant une quantité équivalente de la lactone de l'exemple 131, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 134

  
 <EMI ID=224.1>  xyéthyl]-4,5-époxycyclopentane

  
En suivant le procédé de l'exemple 13, mais en substi-

  
 <EMI ID=225.1> 

  
l'exemple 132 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 135

  
 <EMI ID=226.1> 

  
époxycyclopentane

  
En suivant le procédé de l'exemple 13,mais en substituant une quantité équivalente du composé lactone-époxyde de l'exemple 133, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 136

  
Ether 15-tert-butylique de 1,2,3,4,5-pentanor-6,9,11,15-tétra-

  
 <EMI ID=227.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 16, mais en substituant une quantité équivalente du composé époxydiol de l'exemple
134 dans la réaction , on obtient le composé cité en rubrique .

Exemple 137

  
 <EMI ID=228.1> 

  
tuant une quantité équivalente de l'époxydiol de l'exemple 135 dans la réaction , on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 138

  
6-Mésylate de 9,11-diacétate d'éther 15-tert-butylique de 1,2,3, 4,5-pentanor-6,9,11,15-tétrahydroxy-13-prostyne

  
On laisse à la température ambiante pendant 21 heures une solution de 135 mg d'éther 15-tert-butylique de 1,2,3,4,5-pentanor-6,9,11,15-tétrahydroxy-13-prostyne et de 228 mg de chlorure de trityle dans 1,8 ml de pyridine. On ajoute ensuite

  
le chloroforme , on lave le mélange avec de l'eau et de la saumure , on sèche la solution au chloroforme sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec sous vide . Une chromatographie sur
18 g de gel de silice suivie d'une élution avec de l'éther contenant 0,1% de pyridine donne 152 mg du monotrityl éther tert-butyl éther diol. On dissout cette matière dans 3 ml de pyridine anhydre et dans 1,5 ml d'anhydride acétique et on là laisse au repos

  
à la température ambiante pendant 18 heures. A la fin de cette période, on ajoute 0,25 ml d'eau et on extrait le mélange avec

  
de l'éther. La solution éthérée est lavée plusieurs fois avec

  
de l'eau, séchée sur du sulfate et évaporée à sec sous vide ,

  
en laissant l'éther 15-tert-butylique de 9,11-acétate d'éther 6&#65533;tritylique sous la forme d'un résidu huileux, que l'on traite ensuite avec 3 ml d'acide acétique à 90% à la température ambiante pendant 18 heures. On reprend le mélange dans du chlorure de méthylène et on l'extrait avec du bicarbonate pour séparer l'acide acétique . On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec sous vide. On dissout le résidu résultant du 15-tert-butyl éther-6-ol de 9,11-diacétate dans 2 ml de pyridine et on le traite avec 0,3 ml de chlorure de méthane sulfonyle . On laisse au repos le mélange résultant à une température de 5 à 10[deg.] , et on le reprend ensuite dans du chlorure

  
de méthylène , la solution étant extraite avec du bicarbonate

  
et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est constitué par le composé cité en rubrique. 

Exemple 139

  
6-Mésylate de 9,11-diacétate d'éther 15-tert-butylique de

  
 <EMI ID=229.1> 

  
13-prostyne

  
En suivant le procédé de l'exemple 138, mais en substituant la 10,10-difluoroprostyne de l'exemple 17 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 140

  
6-Mésylate de 9,11-diacétate d'éther 15-tert-butylique de 1,2,3,4,5-pentanor-6,9,11,15-tétrahydroxy-7,7,10,10-tétrafluoro-
13-prostyne

  
En suivant le procédé de l'exemple 138, mais en substituant la 7,7,10,10-tétrafluoroprostyne de l'exemple 136 dans la réaction , on obtient le composé cité en rubrique .

Exemple 141

  
6-Mésylate de 9,11-diacétate d'éther 15-tert-butylique de 1,2,3, 4,5-pentanor-6,9,11,15-tétrahydroxy-7,7-difluoro-13-prostyne

  
En suivant le procédé de l'exemple 138, mais en substituant la 7,7-difluoroprostyne de l'exemple 137 dans la réaction on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 142

  
Bromure de 6-triphénylphosphonium de 9,11-diacétate d'éther 15tert-butylique de 1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15-trihydroxy-13prostyne

  
Une solution de mésylate d'acétate de l'exemple 138
(75 mg) et de bromure de lithium (250 mg) dans 5 ml de méthyl éthyl cétone est chauffée au reflux pendant 4 heures. On reprend le mélange dans du bicarbonate de sodium dilué et du chlorure de méthylène , on lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium, on sèche la solution avec du Na2S04 et on évapore le solvant sous vide. On reprend le bromure résiduel(65 mg) dans de l'acétonitrile et après addition d'une quantité équivalente

  
 <EMI ID=230.1> 

  
du solvant laisse le composé cité en rubrique .

Exemple 143

  
Bromure de 6-triphénylphosphonium de 9,11-diacétate d'éther 15tert-butylique de 1,2,3,4,5-pentanor-9,11,15-trihydroxy-10,10difluoro-13-prostyne

  
En suivant le procédé de l'exemple 142, mais en substituant le tosylate de 10,10-difluoroprostyne de l'exemple 139 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 144

  
Ether tert-butylique de 4,4-difluoro-13-déhydroprostaqlandine

  
F2a

  
Une solution de 50 mg du bromure de 6-triphénylphosphonium de diacétate de l'exemple 142 dans 5 ml de HCl 0,2N dans un mélange d'acétonitrile et d'eau (3/1), est chauffée sous reflux pendant 30 minutes , la solution étant neutralisée soigneusement avec de l'hydroxyde de sodium à.pH 7 et évaporée à sec

  
 <EMI ID=231.1> 

  
de DMSO et on lui ajoute une solution de dimsyl sodium préparée à partir de 16 mg de NaH , comme décrit dans l'exemple 31. On agite le mélange résultant à 25[deg.]C pendant 10 minutes et on ajoute une quantité équivalente de l'éthyl 5-oxo-4,4-difluoro-npentanoate d'ester de difluoro aldéhyde de l'exemple 127. On

  
 <EMI ID=232.1>  pendant 1 heure , on le refroidit dans de l'eau glacée et on

  
 <EMI ID=233.1> 

  
de l'acétate d'éthyle donne le composé cité en rubrique que l'on purifie au moyen d'une chromatographie sur couche mince.

Exemple 145

  
Ether tert-butylique de 4,4,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprosta-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 144, mais en substituant le bromure de phosphonium de 10,10-difluoro diacétate de l'exemple 143 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 146

  
Ether tert-butylique de 2,2,7,7-tétrafluoro-13-déhydroprostaglandine F2a

  
En suivant le procédé de l'exemple 144, mais en substituant une quantité équivalente du composé 7,7-difluoroprostyne de l'exemple 85 dans la réaction , on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 147

  
Ether tert-butylique de 2,2,7,7,10,10-hexafluoro-13-déhydropros-

  
 <EMI ID=235.1> 

  
En suivant le procédé dé l'exemple 144, mais en substituant une quantité équivalente du composé 7,7,10,10-tétrafluoroprostyne de l'exemple 84 dans la réaction, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 148

  
2,2,10,10-&#65533;étrafluoro-13-déhydroprostaglandine F2a

  
En suivant le procédé de l'exemple 36, mais en substi-tuant une quantité équivalente de l'éther tert-butylique de l'exemple 144, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 149

  
2,2,7,7-tétrafluoro-13-déhydroprostaglandine F2a

  
En suivant le procédé de l'exemple 36, mais en substituant une quantité équivalente de l'éther tert-butylique de l'exemple 146, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 150

  
2,2,7,7,10,10-hexafluoro-13-déhydroprostaglandine F2a

  
En suivant le procédé de l'exemple 36, mais en substituant une quantité équivalente de l'éther tert-butylique de l'exemple 147, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 151

  
Ester méthylique de 2,2,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline

  
En suivant la séquence de réaction décrite dans les exemples 41 et 46, mais en substituant une quantité équivalente

  
du 2,2,10,10-tétrafluoro PG de l'exemple 148, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 152

  
Ester méthylique de 2,2,7,7-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline

  
En suivant la séquence réactionnelle décrite dans les exemples 41 et 46, mais en substituant une quantité équivalente

  
du 2,2,7,7-tétrafluoro PG de l'exemple 149, on obtient le composé cité en rubrique.

  
.Exemple 153

  
Ester méthylique de 2,2,7,7,10,10-hexafluoro-13-déhydroprostacycline

  
En suivant la séquence réactionnelle décrite dans les exemples 41 et 46, mais en substituant une quantité équivalente du 2,2,7,7,10,10-hexafluoro PG de l'exemple 150, on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 154

  
Sel de sodium de 2,2,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline

  
En suivant le procédé de l'exemple 51, mais en substituant le produit de l'exemple 151 , on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 155

  
 <EMI ID=236.1> 

  
En suivant le procédé de l'exemple 51, mais en substituant le produit de l'exemple 152, on obtient le composé cité

  
en rubrique.

Exemple 156

  
Sel de sodium de 2,2,7,7,10,10-hexafluoro-13-déhydroprostacycline

  
En suivant le procédé de l'exemple 51, mais en substituant le produit de l'exemple 153, on obtient le composé cité

  
en rubrique.

Exemple 157

  
Sel de sodium de 4,4-difluoro-13-déhydroprostacycline

  
En suivant les procédés décrits dans les exemples 36,
41,46 et 51, mais en substituant une quantité équivalente d'éther tert-butylique de 4,4-difluoro-13-déhydro-PGF2a de l'exemple
143 dans cette séquence réactionnelle , on obtient le composé cité en rubrique.

Exemple 158

  
Sel de sodium de 4,4,10,10-tétrafluoro-13-déhydroprostacycline

Claims (1)

  1. En suivant le procédé de l'exemple 157, mais en substituant une quantité équivalente d'éther tert-butylique de 4,4,10, 10-tétrafluroro-PGF de l'exemple 144 dans cette séquence réactionnelle , on obtient le composé cité en rubrique.
    REVENDICATIONS
    1. Composé de prostaglandine , caractérisé en ce qu'il est substitué par du fluoro dans l'une quelconque des positions suivantes: 4,4; 5;7,7;et 10,10.
    2. Composé de prostaglandine qui,de ses positions en <EMI ID=237.1>
    <EMI ID=238.1>
    dans laquelle Y,X,W et T représentent H ou F, à condition qu'au moins l'un des Y,X,W et T représente F, et V représente H,OH ou un radical acyloxy ou alcoxy.
    3. Composé de prostacycline , caractérisé en ce qu'il est substitué par du fluoro dans l'une quelconque des positions suivantes :4,4; 5;7,7;et 10,10.
    4. Composé de prostacycline qui ,à partir de ses posi-
    <EMI ID=239.1>
    <EMI ID=240.1> où Y,X,W et T représentent H ou F , à la condition qu'au moins l'un des Y,X,W et T représente F , et V représente H,OH ou bien un radical acyloxy ou alcoxy.
    5. Composé répondant à l'une des formules suivantes:
    <EMI ID=241.1>
    dans lesquelles Y,T,W et X représentent chacun H ou F , à la condition qu'au moins l'un des Y,T,W et X représente F; V représente de l'hydrogène ou un radical hydroxy, acyloxy, alcoxy inférieur,
    <EMI ID=242.1>
    <EMI ID=243.1>
    présente de l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle , aralkyle, phényle, phényle substitué par chloro ou alkyle , ou un cation de métal alcalin ou d'ammonium substitué,-CH20H, <EMI ID=244.1>
    -CHNL L , où L2 ou L représente de l'hydrogène , un alkyle ou <EMI ID=245.1> -COL4 , où L4 représente : a) un radical amino de la formule -NR21R22' dans laquelle R21 et R22 représentent de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement , du phényle, un phényle substitué par 1,2 ou 3 substituants chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , ou bien un phényle substitué par un radical hydroxycarbonyle ou alcoxycarbonyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement , <EMI ID=246.1> dans laquelle R23 représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R21 est tel que défini précédemment , ou <EMI ID=247.1> dans laquelle R21 et R23 sont tels que définis précédemment ,
    <EMI ID=248.1>
    tué choisi parmi les groupes suivants:
    <EMI ID=249.1>
    dans lesquels R24 représente un radical méthyle, phényle, acétamidophényle , benzamidophényle ou -NH2; R25 représente un radi-cal méthyle, phényle,-NH2, ou méthoxy ; R26 représente de l'hydrogène ou de l'acétamido ; et L représente un groupe de la
    formule :
    <EMI ID=250.1>
    <EMI ID=251.1>
    <EMI ID=252.1>
    <EMI ID=253.1>
    où R3 et R4 représentent H,OH, un radical alcoxy ,acyloxy ou fluoro, à la condition que l'un des R3 et R4 ne représente
    du fluoro que lorsque l'autre représente du fluoro ou de l'hydrogène, et, lorsqu'ils sont pris ensemble , R3 et R4 représen-
    <EMI ID=254.1> <EMI ID=255.1>
    <EMI ID=256.1> <EMI ID=257.1>
    un radical chloro, fluoro, trifluorométhyle ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement , à la condition que pas plus de
    <EMI ID=258.1>
    6. Composé répondant à l'une des formules suivante :
    <EMI ID=259.1>
    dans lesquelles Y,X,T et W représentent H ou F , à la condition qu'au moins l'un des Y,X ,T et W représente F, chaque V représente H,OH ou un radical acyloxy ou alcoxy ; A représente -CH2CH2-,
    -CH=CH- ou -C=C-; Q représente H ou un radical acyle ou alkyle;
    L représente H ou un radical alkyle; R représente un radical alkyle, alcényle , aralkyle , alkyle substitué ou aralkyle substi-
    <EMI ID=260.1>
    alkyle ou aralkyle , ou bien un cation de métal alcalin ou d'ammonium substitué.
    7. Composé répondant à l'une des formules suivantes: <EMI ID=261.1>
    <EMI ID=262.1>
    F ou H; R2 représente un radical alkyle, alcényle inférieur, aralkyle ou aralkyle substitué ; et M,Q,V,W,X,Y et T sont tels que définis à la revendication 3.
    8. Composé répondant à l'une des formules suivantes:
    <EMI ID=263.1> dans lesquelles M représente H , un radical alkyle ou aral-
    <EMI ID=264.1>
    R3 représente H ou F; Q représente H ou un radical acyle; et R représente un radical alkyle inférieur , alcényle inférieur ou aralkyle.
    9. Composé de la formule :
    <EMI ID=265.1>
    dans laquelle R3 représente H ou F; et M,A,Q et R sont tels que définis précédemment à la revendication 6.
    10. Composé de la formule :
    <EMI ID=266.1>
    dans laquelle R3 représente H ou F; et M,A,Q et R sont tels que définis à la revendication 6.
    11. Composé de la formule: <EMI ID=267.1>
    <EMI ID=268.1>
    définis à la revendication 6.
    12. Composé de la formule :
    <EMI ID=269.1>
    <EMI ID=270.1>
    définis à la revendication 6.
    13. Composé de la formule :
    <EMI ID=271.1>
    dans la quelle R3 représente H ou F; et M,A,Q et R sont tels que définis dans la revendication 6. 14. Composé de la formule:
    <EMI ID=272.1>
    dans laquelle R3 représente H ou F; et M,A,Q et R sont tels que définis dans la revendication 6.
    15. Composé de la formule :
    <EMI ID=273.1>
    dans laquelle R3 représente H ou F; et M ,A,Q et R sont tels que définis à la revendication 6.
    16. Le sel de sodium d'acide (15S)-10,10-difluoro-lla, 15-dihydroxy-9a,6-époxy-5Z,13E-prostadiénolque.
    17. Le sel de sodium d'acide (15S)-10,10-difluoro-lla, 15-dihydroxy-9a,6-époxy-5Z-prostén-13-ynolque.
    18. Le sel de sodium d'acide (15S)-10,10-difluoro-lla, 15-dihydroxy-20-méthyl-9a,6-époxy-5Z-prostén-13-ynolque.
    <EMI ID=274.1> 20. Le sel de sodium d'acide (15S)-4,4-difluoro-lla,15dihydroxy-9a,6-époxy-5Z-prostén-13-ynoique.
    21. Le sel de sodium d'acide (15S)-4,4,10,10-tétrafluo-
    <EMI ID=275.1>
    22. Le sel de sodium d'acide (15S)-6,6,10,10-tétrafluoro-lla,15-dihydroxy-9a,6-époxy-5Z,13E-prostadiénique.
    23. Le sel de sodium d'acide (15S)-2,2,6,6-tétrafluoro-
    <EMI ID=276.1>
    25. Composés de prostaglandines et de prostacyclines , leur préparation et leur utilisation , tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.
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