Cette invention concerne la 3-hydrazino-6-PY-pyrida-
zine utilisable comme agent cardictonique et sa préparation.
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3(2H)-pyridazinone avec le pyridine-1-oxyde et un catalyseur Pd-C traité au platine pour obtenir la 6-(2-
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La demande de brevet japonais No. 19.987/79, publiée
le 15 février 1979 et correspondant à la demande No.
85.192/77 déposée le 15 juillet 1977 décrit, entre autres,
la préparation de la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-(2H)-. pyridazinone par chauffage à reflux pendant deux heures
d'une solution éthanolique d'acide 3-isonicotinoyl)propa-
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dihydro-6-(4-ou 3- ou 2-pyridinyl)-5-R-3-(2H)-pyridazinones apparentées où R est H ou un groupement alkyle inférieur,
sont "utilisables non seulement comme médicaments comment
agents hypotenseur et antithrombose parce qu'ils ont des actions pharmacologiques comme des actions hypotensives,
des actions d'inhibition de la coagulation des plaquettes sanguines et des actions de stabilisation des membranes,
mais également comme intermédiaires pour la synthèse de tels médicaments".
L'invention concerne la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine
ou un de ses sels d'addition d'acide où PY est un groupement
4- ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieurs. Ce composé est utilisable
comme agent cardiotonique, tel que l'indiquent les modes opératoires d'essai pharmacologiques classiques. Un composé
préféré est la 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine ou un
de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de l'invention peuvent être préparés en
faisant réagir le 6-PY-3-pyridazinol avec un agent de chloration ou de bromation pour obtenir la 3-chloro ou 3-bromo-6-PY-pyridazine respectivement, et en faisant réagir le colaposé 3-chloro ou 3-bromo avec l'hydrazine.
L'invention concerne également la 3-chloro ou 3bromo-6-PY-pyridazine ou un de ses sels d'addition d'acide, où PY est tel que défini précédemment, un mode de réalisation préféré étant le composé 3-chloro où PY est un groupement 4-pyridinyle.
L'invention concerne également une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement
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pyridazines cardiotoniques précédentes ou leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
On peut augmenter la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, en administrant par voie orale ou parentérale, sous forme posologique solide ou liquide, une quantité efficace de la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine cardiotonique ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, un mode de réalisation préféré utilisant l'agent cardiotonique où PY est un groupement 4-pyridinyle.
Le symbole PY tel qu'utilisé ici, comme substituant en position 6 de la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine, désigne le groupement 4-ou 3-pyridinyle ou 4- ou 3-pyridinyle ayant un ou deux substituants alkyle inférieur, illustré par les groupements 2-méthyl-4-pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 3-méthyl-4-pyridinyle, 2-méthyl-3-pyridinyle, 6-méthyl3-pyridinyle (ou 2-méthyl-5-pyridinyle), 2,3-diméthyl-4pyridinyle, 2,6-diméthyl-4-pyridinyle, 2-éthyl-4-pyridinyle, 2-isopropyl-4-pyridinyle, 2-n-butyl-4-pyridinyle, 2-nhexyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-4-pyridinyle, 2,6-diéthyl-
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4-pyridinyle, etc...
La 3-hydrazino-6-PY-pyridazine et la 3-chloro ou 3bromo-6-PY-pyridazine sont toutes deux utilisables sous la forme de la base libre et sous la forme des sels d'addition d'acide, et les deux formes font partie du domaine de l'invention. Les sels d'addition d'acide sont simplement une forme plus commode pour l'utilisation : et en pratique, l'utilisation de la forme sel correspond de façon inhérente à l'utilisation de la forme base.
Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acide comprennent de préférence ceux qui produisent, quand ils sont combinés à la base libre, des sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire des sels dont les anions sont relativement inoffensifs vis-à-vis de l'organisme animal aux doses pharmaceutiques des sels, de sorte que les propriétés cardiotoniques intéressantes inhérentes à la base libre de la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine ne soient pas viciées par des effets secondaires attribuables aux anions.
Dans la mise en oeuvre de l'invention, il est commode d'utiliser la forme base libre ; cependant, des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés faisant partie du domaine de l'invention sont ceux provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide sulfamique ; et de sels organiques comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique,
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de benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide cyclohexulsulfamîque, l'acide quinique, etc..., donnant respectivement le chlorhydrate, le sulfate, le phosphate, le sulfamate, l'acétate, le citrate; le lactate, le tartrate, le méthanesulfonate, l'éthanesulfonate, le benzènesulfona-
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nate.
On prépare les sels d'addition d'acide du composé basique en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse ou aqueuse-alcoolique ou dans d'autres solvants appropriés contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, où bien en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Bien que l'on préfère les sels pharmaceutiquement acceptables du composé basique, tous les sels d'addition d'acide font partie du domaine de l'invention. Les sels <EMI ID=9.1>
forme base libre même si le sel particulier n'est désiré en lui-même que comme intermédiaire, par exemple quand on forme le sel seulement dans un but de purification ou d'identification, ou quand on l'utilise comme intermédiaire de préparation d'un sel pharmaceutiquement acceptable par un mode opératoire d'échange d'ions.
Les structures moléculaires de la 3-hydrazino-6-PYpyridazine et la 3-chloro-6-PY-pyridazine ont été attribuées sur la base des données fournies par les spectres infrarouge , de résonance magnétique nucléaire et de masse, et par la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour l'analyse élémentaire.
La façon de fabriquer et d'utiliser la présente invention sera maintenant décrite de façon générale pour permettre à l'homme de l'art de la réaliser.
La chloration od bromation du 6-PY-3-pyridazinol
(tautomère avec la 6-PY-3(2H)-pyridazinone) pour obtenir la 3-chloro-6-PY-pyridazine est commodément effectuée en chauffant le 6-PY-3-pyridazinol avec un agent de chloration ou de bromation, de préférence l'oxychlorure de phosphore sur un bain de vapeur. Ou bien; d'autres agents de chloration que l'on peut utiliser sont le trichlorure de phosphore
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réaction peut être effectuée en chauffant les réactifs à environ 70 à 120[deg.]C, de préférence environ 90 à 100[deg.]C, en l'absence ou en présence d'un solvant approprié, par exemple le dioxanne, le benzène; le toluène, etc. Cette chloration est illustrée ci-dessous dans les Exemples D-l à D-6. De
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rure de phosphore ou le tribromure de phosphore dans des conditions de réaction similaires.
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sont décrits et revendiqués sous forme de leurs 6-PY-3(2H)pyridazinones tautomères décrites dans la demande de brevet Belge No. 1/9934 Déposée le 21 Août 1980.
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pour produire le 6-PY-3-pyridazinol est de préférence effectuée par réaction avec le brome dans l'acide acétique chaud.
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de préférence sur un bain de vapeur. Cette déshydrogénation est illustrée ci-dessous dans les Exemples C-l à C6.
La préparation du 4,5-dihydro-6-PY-3-pyridazinol intermédiaire est effectuée en faisant réagir le 4-oxo-4-PYbutanenitrile avec un sel d'hydrazine d'un acide sulfonique minéral ou organique fort à environ 65 - 120[deg.]C dans un solvant approprié, de préférence à environ 80 - 100[deg.]C dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur. La réaction est de préférence effectuée en chauffant à reflux le 4-oxo-4-PYbutanenitrile avec le sulfate d'hydrazine dans l'éthanol aqueux. D'autres sels d'hydrazine utilisables sont le dichlorhydrate d'hydrazine; le diméthanesulfonate d'hydrazine et les sels similaires dérivés de l'acide phosphorique, de l'acide éthanesulfonique; de l'acide benzènesulfonique et des acides similaires. D'autres alcanols inférieurs utilisables comme solvants sont le méthanol, le n-propanol, le 2-
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nol. Cette préparation est illustrée ci-dessous dans les Exemples B-l à B-6.
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composés connus, par exemple Stetter et al., Chem. Ber. 107,
210 (1974), et sont préparés par des modes opératoires connus en général. La préparation de ces composés est illustrée ci-dessous dans les Exemples A-l à A-6.
La réaction de l'hydrazine avec la 3-chloro ou la 3bromo-6(4-pyridinyl)pyridazine pour obtenir la 3-hydrazino6-(4-pyridinyl) pyridazine est effectuée en chauffa!: les réactifs à environ 60[deg.]C à 100[deg.]C dans un solvant approprié, de préférence mais de façon facultative sous atmosphère inerte. La réaction est de préférence effectuée à environ
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chauffant les réactifs dans de l'alcool isopropylique à reflux, de préférence abus azote. D'autres solvants appropriés comprennent le dioxanne, i'éthanol, le 2-méthoxyétha- <EMI ID=20.1>
en l'absence de solvant.
Les exemples suivants illustreront l'invention sans
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A. 4-oxo-4-PY-butanenitriles
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ge agité contenant 29,4 g de cyanure de sodium et 500 ni d'acétonitrile, après agitation du mélange pendant 10 minutes, on ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution contenant 64,2 g de 4-pyridinecarboxaldéhyde dans 500 ml d'acétonitrile et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure. Au mélange agité, on ajoute lentement en 1 heure une solution de 24,5 g d'acrylonitrile dans 200 ml d'acétonitrile et on agite le mélange réactionnel résultant pendant une nuit à la température ambiante. On chasse le solvant du mélange réactionnel sous vide à une
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chloroforme et on filtre le mélange. On distille le chloro-
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toluène. On filtre la solution tôluénique sur terre de diatomées et on distille le filtrai sous vide en-dessous de
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refroidissement. On conserve un petit échantillon et on
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refroidit la solution puis on la dilue lentement avec 125. ml
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obtenu à partir de l'échantillon conservé. On recueille le produit cristallin qui se sépare; on le lave avec 25 ml d'un
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on le sèche à l'air, ce qui donne 52,1 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile, p.f. 53,5-55[deg.]C.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple A1 mais en utilisant à la place du 4-pyridinecarboxaldéhyde une quantité équimolaire du 4- ou 3-PY-carboxaldéhyde approprié, on peut obtenir les 4-oxo-4-PY-butanenitriles correspondants des Exemples A-2 à A-6 respectivement.
A-2. 4-oxo-4-(3-pyridinyl)butanenitrile.
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A-5. 4-(3-éthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile. A-6. 4-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-4-oxobutanenitrile. B. 4,5-dihydro-6-PY-pyridazinols..
B-l. 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol - On chauffe à reflux en agitant pendant une nuit (environ 15 h) un mélange contenant 2,4 g de 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butane-
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sulfate d'hydrazine, 100 ml d'éthanol absolu et 100 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le mélange solvant. On reprend le résidu résultant dans de l'eau et on le filtre. On neutralise le filtrat avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et il se sépare un solide jaune. On recueille le solide, on le
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On trouve que son spectre de résonance magnétique et son spectre de masse sont compatibles avec celui du produit désiré mais indiquent des traces d'impuretés. On recristallise alors le solide dans l'éthanol absolu, on le
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sous forme de cristaux dorés, 0,9 g de 4,5-dihydro-6-(4pyridinyl)-3-pyridazinol, p.f. 185-187[deg.]C, qui est tautomère avec la 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinone.
On peut également effectuer la réaction précédente en utilisant une quantité équimolaire de dichlorhydrate d'hydrazine ou de diméthanesulfonate d'hydrazine à la place du sulfate d'hydrazine.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple B1 mais en utilisant à la place du 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanenitrile une quantité équimolaire du 4-oxo-4-PY-butanenitrile correspondant, on peut obtenir les 6-PY-3-pyrydazynols correspondants des Exemples B-2 à B-6 respectivement.
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B-3. 6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-4. 6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-5. 6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
B-6. 6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
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C-l. 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol - On équipe un ballon à fond rond à 3 tubulures de 2 1 d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome. Dans le ballon, on place 750 ml d'acide acétique et
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chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant environ 20 minutes puis on ajoute initialement goutte à goutte une solution contenant 50 ml de brome et 150 ml d'acide acétique. On ajoute les 50 premiers ml de la solution en. environ 20 minutes, et un solide commence alors à précipiter. On ajoute ensuite le reste de la solution de brome en une fois puis on ajoute 60 ml supplémentaires de brome. La majeure partie du solide se redissout et on chauffe le mélange résultant en agitant sur un bain de vapeur pendant 6 heures puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une fin de semaine (environ 65 heures) . On filtre une petite quantité de solide cristallin et on chauffe le filtrat sous vide pour chasser le solvant. On traite le résidu restant avec 500 ml d'eau bouillante et la majeure partie du résidu se dissout.
On ajoute du bisulfite de sodium au mélange réactionnel jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride sulfureux cesse. On alcalinise faiblement le mélange au papier tournesol en ajoutant du bicarbonate de sodium. On recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans l'alcool isopropylique et on le
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obtient 6,0 g de 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol hydraté
(6:1), p.f. 222-224[deg.]C, qui est tautomère avec la 6-(4pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone hydratée.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple C-
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nyl)-3-pyridazinol une quantité équimolaire du 4,5-dihydro6-PY-3-pyridazinol, on peut obtenir les 6-PY-3-pyridazinols correspondants des Exemples C-2 à C-6 respectivement.
C-2. 6-(3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
C-3. 6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
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C-6. 6-(2,6-diméthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazinol.
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D-l. 3-chloro-6-(4-pyridinyl)pyridazine - Dans un ballon à fond rond de 50 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant à reflux et d'un tube de séchage, on place un mélange de 2 g de 3-(4-pyridinyl)-6-pyridazinol et de 20 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange à reflux sur un bain de vapeur pendant 21 heures. On chauffe la solution résultante sous vide pour chasser l'excès d'oxychlorure de phosphore et les produits de réaction volatils et on refroidit le matériau huileux résultant dans un bain de glace et on agite avec environ 20 ml d'eau. On filtre la solution résultante sur terre de diatomées et on alcaiinise le filtrat avec du bicarbonate de sodium.
On recueille le solide qui se sépare, on le recristallise dans l'éthanol absolu et on le sèche dans une étuve sous vide sur P205 pendant 17 heures pour obtenir 1,6 g de 3-chloro-6-(4-pyridinyl)pyridazine, p.f. 172-173[deg.]C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acide de la 3-chloro-6-(4-pyridinyl)pyridazine en ajoutant à un mélange de 0,5 g de 3-chloro-6-(4-pyridinyl)pyridazine dans environ 10 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 2 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple le diméthanesulfonate, le sulfate ou le phosphate respectivement.
On prépare également commodément le sel d'addition d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de 3-chloro-6-
(4-pyridinyl)pyridazine et d'acide approprié, par exemple d'acide lactique ou d'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le lactate ou le chlorhydrate de la 3-chloro6-(4-pyridinyl)pyridazine en solution aqueuse.
En suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple D1 mais en utilisant à la place du 6-(4-pyridinyl)-3-pyrida-zinol une quantité équimolaire du 6-PY-3-pyridazinol appro-
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pondantes des Exemples D-2 à D-6 respectivement.
' D-2. 3-chloro-6-(3-pyridinyl)-3-pyridazine.
D-3. 3-chloro-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-3-pyridazine.
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D-5. 3-chloro-6-(3-éthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazine.
D-6. 3-chloro-6-(2,6-diméthyl-4-pyridinyl)-3-pyridazine E. 3-hydrazino-6-PY-pyridazines.
E-l. 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine - Dans un ballon à fond rond de 250 ml équipé d'un réfrigérant à reflux, d'un tube d'entrée et d'un agitateur magnétique, on place un mélange contenant 2,8 g de 3-chloro-5-(4-pyridinyl)pyridazine, 6 ml d'hydrazine et 75 ml d'alcool isopropylique et on chauffe le mélange à reflux en agitant sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. On distille le solvant sous vide et en reprend le résidu avec une quantité minimale d'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec du bicarbonate de sodium solide jusqu'à ce qu'il se sépare un solide cristallin. On recristallise le solide dans l'eau et on le sèche
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(environ 15 heures) et l'on obtient 2,0 g de 3-hydrazino-6-
(4-pyridinyl)pyridazine, p.f. 178-180[deg.]C.
On prépare commodément les sels d'addition d'acide de la 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine en ajoutant à un mélange de 1 g de 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine dans environ 20 ml de méthanol aqueux, l'acide approprié, par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique concentré, l'acide phosphorique concentré, jusqu'à un pH d'environ 3 à 3, en refroidissant le mélange après évaporation partielle et en recueillant le sel qui a précipité, par exemple et respectivement le diméthanesulfonate, le sulfate et le phosphate. On prépare également commodément les sels d'acide en solution aqueuse en ajoutant à de l'eau, en agitant, des quantités équimolaires de la 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine et de l'acide approprié, par exemple l'acide lactique ou l'acide chlorhydrique, pour préparer respectivement le lactate ou le chlorhydrate de la 3- <EMI ID=45.1>
nyl)-3-pyridazine une quantité équimolaire de la 3-chloro6-PY-pyridazine appropriée, on voit que l'on peut obtenir les 3-hydrazino-6-PY-pyridazines correspondantes des Exemples E-2 à E-6.
E-2. 3-hydrazino-6-(3-pyridinyl)-pyridazine.
E-3. 3-hydrazino-6-(2-méthyl-3-pyridinyl)-pyridazine.
E-4. 3-hydrazino-6-(5-méthyl-3-pyridinyl)-pyridazine.
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E-6. 3-hydrazino-6-(2,6-méthyl-4-pyridinyl)-pyridazine.
L'utilité de la 3-hydraziho-6-PY-pyridazine ou de ses sels comme agents cardiotoniques est montrée par son efficacité dans les modes opératoires d'essais pharmacologiques classiques, par exemple en provoquant une augmentation significative de la force de contraction des oreillettes et des muscles papillaires isolés de chat et en provoquant une augmentation significative de la force de contraction car-
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ou minimaux de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. Ces modes opératoires connus ont été décrits, par exem-
<EMI ID=48.1>
Quand on la teste par le mode opératoire sur oreillette et muscle papillaire isolés de chat, on trouve que la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine, à une dose de 100
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à-dire supérieure à 25 %, de la force des muscles papillaires et une augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force de l'oreillette droite, tout en ne provoquant qu'un faible pourcentage d'augmentation
(environ 1/3 ou moins du pourcentage d'augmentation de la force de l'oreillette droite ou du muscle papillaire) de la vitesse de l'oreillette droite. Par exemple, on trouve qu'un composé préféré, la 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine,
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opératoire sur oreillette et muscle papillaire de chat, provoque une augmentation de la force du muscle papillaire <EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
Quand on l'essaie par le mode opératoire sur le chien
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<EMI ID=54.1>
augmentation significative, c'est-à-dire supérieure à 25 %, de la force de contraction cardiaque ou contractilité cardiaque, avec seulement des changements faibles ou minimaux
(moins de 25 %) de la vitesse du coeur et de la pression sanguine. On trouve par exemple que la 3-hydrazino-6-(4-pyridinyl)pyridazine quand on l'essaie aux doses indiquées cidessus, provoque des augmentations de la force de contraction cardiaque comprises entre environ 33 % et 142 %.
La présente invention cdmprend dans son domaine une composition cardiotonique destinée à augmenter la contractilité cardiaque, ladite composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, comme composant actif, la 3-hydrazino-6-PY-pyridazine cardiotonique ou ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention envisage également l'augmentation de la contractilité cardiaque chez un patient nécessitant un tel traitement, par administration à ce patient d'une quantité efficace de la 3hydrazino-6-PY-pyridazine ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.En pratique clinique, le composé ou son sel seront normalement administrés par voie orale ou parentérale sous une grande variété de formes posologiques.
Les compositions solides pour l'administration par voie orale comprennent les comprimés, les pilules, les pou-
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au moins l'un des composés actifs est mélangé avec au moins un diluant inerte comme l'amidon, le carbonate de calcium, le saccharose ou le lactose. Ces compositions peuvent également contenir des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium, le talc, etc... Les compositions liquides pour l'administration par voie orale comprennent les émulsions, solutions; suspensions, syrops et élixirs acceptables sur le. plan pharmaceutique contenant les di-
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l'eau et la paraffine liquide. A côté de ces diluants iner-
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sion, et des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Selon l'invention, les composés préparés pour l'administration par voie.orale comprennent également les capsules de matériau absorbable, comme la gélatine, contenant le composé actif, avec ou sans addition de diluants ou excipients.
Les préparations pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions et émulsions aqueuses, aqueuses-organiques et organiques, stériles. Des exemples de solvants organiques ou de milieux de mise en suspension organiques sont le propylèneglycol, polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'hui.le d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants comme des agents de stabilisation, de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et de mise en dispersion.
On peut les. stériliser, par exemple par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage. On peut également les fabriquer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile, immédiatement avant utilisation.
Les pourcentages de composant actif dans les composi-
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peuvent varier de façon à obtenir une dose appropriée. La dose administrée à un patient particulier est variable, selon le jugement du médecin utilisant les critères suivants :
voie d'administration, durée du traitement, taille et condition du patient, puissance du composé actif et réaction du patient, Une dose efficace de composé actif ne pourra donc etre déterminée que par le médecin en considérant tous ces critères et en utilisant son mèilleur jugement sur le comportement du patient.
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sels d'addition d'acide.
3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir la 3-chloro ou 3bromo-6-PY-pyridazine avec l'hydrazine, où PY est tel que défini précédemment, et, si on le désire, à transformer la. base libre obtenue en un de ses sels d'addition d'acide.