La présente invention concerne de nouvelles adénosines N -substituées utiles comme médicaments antihypertenseurs ainsi que des compositions thérapeutiques et des formes pharmaceutiques .les contenant.
Comme l'étiologie de la plupart des cas d'hypertension est inconnue, la recherche d'agents antihypertenseurs efficaces est dans une grande mesure empirique et on utilise actuellement diverses catégories d'agents pour traiter les hypertendus.
La recherche d'agents améliorés se poursuit car tous les agents antihypertenseurs efficaces ont des effets secondaires indésirables importants et il n'est pas rare qu'il soit nécessaire de changer ou de modifier périodiquement le traitement.
La substitution en N de 1\adénosine a produit des composés ayant des activités très diverses, par exemple des activités de dilatation des coronaires, d'inhibition de l'agglutination des pla-
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virale, favorisant la croissance et antihypertensive.
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substituées qui sont utiles comme agents antihypertenseurs. Ceci est surprenant en raison des utilités très variables et imprévisibles des adénosines N -substituées.
L'invention concerne des adénosines N -substituées qui sont utiles comme agents antihypertenseurs. Les composés de l'invention sont représentés par la formule I du tableau A ci-après. Plus particulièrement l'invention concerne :
un composé de formule 1
où IL, représente :
(a) un atome d'hydrogène ; ou
(b) un radical alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement ;
<EMI ID=3.1>
(a) un atome d'hydrogène ; <EMI ID=4.1> imidazolyle ;
(c) un radical (heptaméthylène-iminyl)-2 éthyle ;
(d) un radical (N,N-diméthylamino)-4 phénéthyle ; <EMI ID=5.1> 3 à 11 inclusivement ; et où R représente :
(a) un atome d'hydrogène ; ou
(b) un radical alkyle comportant 1 à 20 atomes de carbone inclusivement:,
<EMI ID=6.1>
gène et n est égal à 5, R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène ; <EMI ID=7.1> propyle ;
<EMI ID=8.1>
de formule II (tableau A) où R4 représente :
(a) un radical éthoxycarbonyle ; ou <EMI ID=9.1> inclusivement ;
et leurs sels convenant en pharmacie.
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de carbone inclusivement, un radical alkyle à chaîne^ droite ou ramifiée comportant 1 à 6 atomes de carbone tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et leurs isomères ramifiés.
On entend par "sels convenant en pharmacie" les sels d'addition d'acides non toxiques des composés de l'invention que l'on prépare généralement par réaction de la base libre avec un acide organique ou minéral approprié.
On peut citer comme exemples caractéristiques de sels,
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oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates et similaires.
Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits.
Les composés de l'invention sont utiles comme agents antihypertenseurs lorsqu'on les administre par voie orale ou parentérale à des doses journalières de 1,5 à 100 mg/kg à des sujets hypertendus, de préférence en prises divisées.
De façon générale, on peut, pour prépare; les composés
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réactionnel du tableau B.
On peut administrer les composés de l'invention par voie orale ou parentérale, Dans le cas de l'administration orale, on administre les composés à des doses journalières de 15 à 100 mg/kg,
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de l'administration parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée, on administre les esters et les acides à des doses journalières de 1,5 à 50 mg/kg et de préférence de 5 à 20 mg/kg à des sujets hypertendus appartenant à la classe des mammifères.
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rure de thionyle à l'alcool froid (bain-marie glacé) dans une atmosphère inerte sèche et on ajoute l'amino-acide approprié. Après chauffage à reflux, on concentre la solution à sec et on triture avec de
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d'un chlorhydrate.
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moins volatils, consiste à chauffer l'amino-acide et l'alcool appro-
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refroidissement, l'�-amino-ester précipite sous forme du tosylate.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
Préparation de la N -(carboxy-4 butyl)adénosine.
On chauffe à reflux pendant 2 jours, uu mélange de
15,0 g (52,3 mmol) de chloro-6 purine-riboside, 15,2 g (130 mmol) d'acide amino-5 pentanotque et 11,1 g (59,9 mmol) de tributylamine
<EMI ID=18.1> <EMI ID=19.1>
(9,1 g). On recueille une récolte additionnelle de 4,8 g par concentration du filtrat à environ la moitié de son volume d'origine. On filtre une solution des solides combinés dans l'éthanol aqueux chaud et on concentre par ébullition pour chasser la majeure partie de l'éthanol et laisser environ 75 ml d'une solution aqueuse. Par refroidissement, la solution forme un précipité blanc floconneux que l'on recueille, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 12,9 g
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Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure.
Exemple 2
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On chauffe à reflux pendant 18 heures un mélange de
10,0 g (34,9 mmol) de chloro-6 purine-riboside, 9,5 g (52,3 mmol) de chlorhydrate d'amino-5 pentanoate d'éthyle (préparé selon le procédé de l'exemple 7) et 18,0 g (97,1 mmol) de tributylamirie dans 200 ml d'éthanol absolu puis on laisse refroidir à environ 0[deg.]C. On recueille le produit brut obtenu et on le lave avec de l'éthanol, on redissout dans 100 ml d'éthanol bouillant et on filtre. Par refroidissement, on recueille deux récoltes de N -[(éthoxycarbonyl)-4 butyl]adénosine pesant au total 7,9 g (20,0 mmol) sous forme d'une poudre blanche floconneuse.
<EMI ID=23.1>
Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme l'identité du produit.
Exemple 3
Préparation de la N -méthyl N -(carboxy-3 propyDadénosine.
On chauffe à reflux pendant 2 jours un mélange de
10,0 g (34,9 mmol) de chloro-6 purine-riboside, 11,0 g (71,6 mmol) de chlorhydrate de l'acide méthylamino-4 butanoTque et 20,0 g
(108 mmol) de tributylamine dans 300 ml de propanol. On laisse la solution refroidir puis on concentre sous vide pour obtenir une huile épaisse. On traite l'huile avec plusieurs portions d'éther éthylique pour éliminer la matière organique soluble. On cristallise deux récoltes de produit brut dans l'éthanol et on redissout dans
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du charbon, on filtre et on réduit le volume à environ 30 ml par ébullition. Par refroidissement, on obtient 4,3 g (11,7 mmol) de
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blanc floconneux.
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Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme l'identité du produit.
Exemple 4
<EMI ID=27.1>
On chauffe à reflux pendant 4 jours un mélange de 7,0 g
<EMI ID=28.1>
triéthylamine dans 200 ml d'éthanol absolu. Par refroidissement le mélange fournit une première récolte de produit brut ; par concentration du filtrat, on obtient une seconde récolte. On purifie les solides combinés par chromatographie sur colonne de gel de silice et on élue avec de l'acétone. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient
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sous forme d'un solide blanc floconneux.
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<EMI ID=31.1>
l'identité du produit.
Exemple 5
Préparation du chlorhydrate d'amino-5 pentanoate d'éthyle.
A 100 ml d'éthanol absolu agité sous une atmosphère d'azote sec et refroidi au bain-marie glacé, on ajoute 12,0 ml
(167 mmol) de chlorure de thionyle puis 10,0 g (85,3 mmol) d'acide amino-5 pentanoTque. On chauffe le mélange à reflux pendant 18 heures, on refroidit et on concentre sous vide pour obtenir un solide collant. On triture l'ester brut avec 150 ml d'éther éthylique, on recueille le solide blanc floconneux obtenu, on lave à fond avec de l'éther éthylique et on sèche sous vide sur hydroxyde de potassium pour obtenir 14,3 g (78,7 mmol) de chlorhydrate d'amino-5 pentanoate d'éthyle.
Selon la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (dans le
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fication ulté rieure.
Exemple 6
Préparation du tosylate de l'amino-5 pentanoate d'octadécyle.
On chauffe à reflux en utilisant un piège de Dean-Stark pour éliminer l'eau, un mélange de 5,05 g (43,1 mmol) d'acide amino-5
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pour obtenir un précipité gélatineux dense. On recueille l'ester brut, on le lave à fond avec du toluène, on triture avec de l'étheréthylique et on sèche sous vide pour obtenir 21,1 g (38,8 mmol) d'un produit blanc floconneux constitué de l'amino-5 pentanoate d'octadécyle sous forme du tosylate. Selon la spectroscopie de résonance magnétique
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utilisé sans purification ultérieure.
Exemple 7
<EMI ID=36.1>
On chauffe à reflux pendant 5,5 heures, un mélange de
75 g (0,66 mmol) de méthyl-1 pipéridinone-2 et 300 ml d'acide chlorhydrique 6N. On concentre ensuite la solution par distillation à environ
70 ml, on laisse refroidir et on concentre à sec sous vide. On sèche le court*" blanc à fond pour obtenir un rendement quantitatif de chlorhydrate de l'acide méthylamino-5 pentanotque de pureté analytique.
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Dans les exemples 8 et 9, on suit les réactions par chromatographie en couche mince en utilisant un système solvant constitué de méthanol/chlorure de méthylène avec un système constant cons-
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rure de méthylène dépend de la polarité des matières de départ et des produits. On maintient les réactions reflux jusqu'à ce qu'en n'observe plus de changement par rapport à la chromatographie en couche mince précédente.
Exemple 8
<EMI ID=39.1>
On porte à reflux pendant une nuit dans 100 ml d'étha-
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
triéthylamine (0,063 mol). On élimine ensuite 15 ml de solvant avec de l'azote. On sépare par filtration les cristaux formés et on lave à l'éthanol. On recristallise ensuite les cristaux dans l'éthanol et on lave 2. l'éther éthylique.
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Exemple 9
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
On porte à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant 12 heures
<EMI ID=46.1>
2,28 g de N-éthylpipérazine (0,020 mol) et 2,12 g de triéthylamine
(0,021 mol). On chasse la moitié du solvant de la solution et on refroidit à la température ordinaire. On filtre les cristaux formés et on lave à l'éthanol pour obtenir 4,6 g de produit.
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<EMI ID=48.1>
La structure est confirmée par la résonance magnétique nucléaire.
Pour chromatographier les composés des exemples 10 à 13, on les dissout dans l'éthanol (dans le méthanol dans le cas de
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évapore l'éthanol ou le méthanol sous ou courant d'azote. On place <EMI ID=50.1>
l'avancement de la chromatographie sur colonne que l'on cuit par chromatographie en couche mince.
Exemple 10
<EMI ID=51.1>
On porte à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant 12 heures sous atmosphère d'azote, 5,0 g de chloro-6 purine-riboside (0,0174 mol),
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triéthylamine. On filtre le solide cristallin formé et on le lave avec de l'éthanol puis on le sèche en s'aidant du vide pour obtenir 6.5 g
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
La structure est confirmée par la résonance magnétique nucléaire.
Exemple Il
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On porte à reflux dans 100 ml d'éthanol pendant une nuit sous atmosphère d'azote, 5,0 g de chloro-6 purine-riboside
<EMI ID=56.1>
(0,0209 mol) et 3,87 g (5 ml) de tributylamine. On évapore ensuite le solvant avec de l'azote, on chromatographie le produit brut puis on cristallise dans l'éthanol. On sépare le produit par filtration,
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
Exemple 12
<EMI ID=60.1>
On chromatographie le produit brut, on met le produit solide purifié en suspension dans l'éther éthylique et on filtre, on lave avec de
<EMI ID=61.1>
de produit.
<EMI ID=62.1>
Le spectre de résonance magnétique nucléaire confirme la structure.
Exemple 13
<EMI ID=63.1>
diméthylamino)-4- phénéthyle).
On porte à reflux pendant une nuit dans 100 ml d'étha-
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
amine. On chasse le solvant et on purifie le produit par chromatographie sur colonne. On cristallise le produit dans le méthanol et on sèche en s'aidant du vide pour obtenir 2,1 g de produit.
<EMI ID=66.1>
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
TABLEAU A
<EMI ID=67.1>
TABLEAU B
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