Dérivés de Céphalosporine La présente invention concerne de nouveaux dérivés de céphalosporine de Formule générale
<EMI ID=1.1>
où R représente le groupe pivaloyloxyméthyle.ou acétoxyméthyle,
ainsi que les sels d'addition acides de ces composés et les hydrates des composés de Formule I ou de leurs sels d'addition acides.
Les composés de Formule I forment des sels d'addition acides avec des acides organiques ou inorganiques. Comme exemples de tels sels on peut citer les halohydrates, p ex. les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, ainsi que d'autres sels d'acides minéraux,
<EMI ID=2.1>
et monoaryl-sulfonates, comme les éthanesulFonates, toluènesulfonates, benzènesulfonates, etc, et aussi d'autres sels d'acides organiques, comme les acétates, tartrates, maléates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates,etc.
Les composés de Formule I ainsi que leurs sels d'addition acides peuvent être hydratés. L'hydratation
<EMI ID=3.1>
peut se dérouler au cours du procédé de préparation ou peu apparaître peu à peu comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre.
Les produits selon l'invention peuvent se présenter sous la Forme isomérique syn
<EMI ID=4.1>
ou sous la forme isomérique anti
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ou sous forme de mélanges de ces deux formes. On préfère la Forme isomérique syn ou les mélanges dans lesquels la forme isomérique syn prédomine.
Les produits préférés sont le
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pi valate,
et ses sels d'addition acides ainsi que les hydrates correspondants.
Selon l'invention, on peut préparer les dérivés de céphalosporine ci-dessus en soumettant l'acide dicarbo-
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correspondante et si on le désire en transformant le produit obtenu en un sel d'addition acide ou hydrate ou un hydrate de ce sel d'addition acide.
On peut préparer l'acide dicarboxylique utilisé dans le procédé ci-dessus [Composé II] en partant de l'acide 7-aminocéphalosporanique comme suit:
On fait réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique en solution aqueuse avec l'acide 4,5-dihydro-1-méthyl-5-
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en pratique à environ 60[deg.]C. On tamponne la solution de préférence à un pH d'environ 6 à 7, de préférence 6,5.
<EMI ID=9.1>
IV] ensuite avec un acide carboxylique de formule générale
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ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, et on obtient un composé de Formule générale
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p. ex. des groupes protecteurs séparables par hydrolyse, comme p. ex. le t-butoxycarbonyle ou le trityle, ou encore des groupes protecteurs séparables par hydrolyse basique, comme p. ex. le trifluoracétyle. Les groupes protecteurs
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en particulier le chloracétyle. Ces derniers groupes protecteurs peuvent être séparés par traitement avec de la thiourée.
Comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques de formule V il faut mentionner p. ex. les halogénures, c'est-à-dire les chlorures, bromures et fluorures; les azothydruras; les anhydrides, en particulier les anhydrides mixtes avec des acides plus forts; les esters réactifs, p. ex. le N-hydroxysuccinimidester, et les amides, p. ex. les imidazolides.
La réaction du composé 7-amino IV avec l'acide carboxylique de formule V ou un de ses dérivés Fonctionnels réactifs peut s'effectuer de Façon classique. On
peut ainsi p. ex. faire réagir un halogénure d'acide,
de préférence le chlorure d'un acide carboxylique de formule V avec l'amine IV. La réaction s'effectue de préFérence en présence d'un agent liant acide, p. ex. en présence d'une base aqueuse, de préférence de lessive de soude, ou encore en présence d'un carbonate de métal alcalin, comme le carbonate de potassium, ou en présence d'une alcoyle inFérieur-amine, comme la triéthylamine. Comme solvant on utilise de préférence de l'eau, le cas
échéant mélangée à un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne et le dioxanne. On peut également travailler dans un solvant organique aprotique, comme p.
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peut se dérouler en pratique à des températures comprises entre environ -40[deg.]C et la température ambiante, par exemple
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Ensuite on sépare le groupe protecteur d'amino R dans le composé de formule VI obtenu, et l'on obtient l'acide dicarboxylique désiré (Composé II]. Les groupes protecteurs séparables par hydrolyse acide sont retirés de préférence à l'aide d'un acide alcanecarboxylique inférieur, qui peut être éventuellement halogéné. On utilise en par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoracétique. La température est en règle générale la température ambiante, bien qu'on puisse également employer une température légèrement augmentée ou légèrement abaissée, par exemple dans un intervalle d'environ 0[deg.]C à +40[deg.]C. Les groupes protecteurs séparables de façon alcaline sont généralement
<EMI ID=17.1>
cétyle peuvent être séparés avec de la thiourée en milieu acide, neutre ou alcalin à environ 0-30"C. Une séparation par hydrogénolyse (p.ex. la séparation du benzyle) ne convient pas ici, étant donné que dans l'hydrogénolyse la fonction oxime serait réduite en groupe amino.
On peut ensuite transformer l'acide dicarboxyli-que II obtenu en un sel, p. ex. en un sel d'addition acide comme il est dit ci-dessus pour les produits finaux de formule I, ou encore en sels avec des bases, p. ex. des sels de métaux alcalins, comme le sel de sodium et de potassium; des sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium; des sels avec des bases organiques, comme des
sels avec des amines, p. ex. des sels avec la N-éthyl-
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éthylènediamine, des alcoylamines ou des dialcoylamines, ainsi que des sels avec des acides aminés, comme p. ex. des sels avec l'arginine ou la lysine. Les sels peuvent être des monosels ou encore des disels. On prépare les sels de façon classique, p. ex. par réaction de l'acide dicarboxylique II avec une quantité équivalente de l'acide ou de la base dé-
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solvant organique comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore. Lorsqu'on utilise un deuxième équivalent de base, la salification se produit également sur la deuxième Fonction carboxy. La température de saliFication n'est pas critique. Elle se situe généralement à la température ambiante, mais peut aussi être légèrement au-dessus ou
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triazol-3-carboxylique est en équilibre tautomère avec le thiol correspondant au sens des Formules suivantes:
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La préparation de ce composé est décrite dans l'exemple 1.
L'estérification selon l'invention de l'acide dicarboxylique II s'effectue par réaction avec un agent donneur de groupe pivaloyloxyméthyle ou acétoxyméthyle,
de préférence par réaction avec l'halogénure correspondant, en particulier avec l'iodure. La réaction peut être accélérée à l'aide d'une base, p. ex. d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, ou d'une amine organique, comme la triéthylamine. On utilise de préférence un excès de l'halogénure correspondant. La réaction d'estérification s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte, le cas échéant mélangé avec de l'eau, comme le diméthylacétamide, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde ou, de préférence, le diméthylformamide. La température se situe de 'préférence dans un
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La préparation des sels d'addition acides et
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ces sels peut s'effectuer de façon classique, celle des sels d'addition acide p. ex. par réaction du composé de formule I avec une quantité équivalente de l'acide désiré, en pratique dans un solvant comme l'eau ou dans un solvant organique, comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore. La température de la salification n'est pas critique. Elle se situe généralement à la température ambiante, mais peut aussi être légèrement au-dessus ou en-dessous, p. ex. dans un inter-
<EMI ID=24.1>
La préparation des hydrates s'effectue le plus souvent automatiquement au cours du procédé de préparation ou comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre. Si l'on désire préparer
un hydrate, on peut soumettre un produit entièrement
ou partiellement anhydre à une atmosphère humide, <EMI ID=25.1>
On peut dédoubler de Façon classique un mélange syn/anti d'un composé de Formule 1 éventuellement obtenu pour donner les Formes syn et anti correspondantes, p. ex. par recristallisation ou par des procédés chromatographiques en utilisant un solvant ou un mélange de solvants approprié. Cependant on obtient de préférence le composé
<EMI ID=26.1>
d'addition acides correspondants ou les hydrates de ces produits sont actifs comme antibiotiques, en particulier comme bactéricides. Ils possèdent un large champ d'activité contre les bactéries gram-positives, p.ex. les streptocoques, et centre les bactéries gram-nêgatives, comme p. ex. Neisseria meningitidis, ainsi que contre divers agents pathogènes gram-négatifs Formant de la bêta-lactamase, comme Escherichia coli et Serratia marcescens.
Les composés de Formule 1 ainsi que les sels d'addition acides correspondants ou les hydrates de ces produits peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie des maladies inFectueuses. Pour les adultes on peut envisager une dose quotidienne d'environ 0,1 g
à environ 4 g, en particulier d'environ 0,25 g à environ
<EMI ID=27.1>
mais on préfère en particulier utiliser les produits selon l'invention pour l'administration entérale, p. ex. orale.
On peut prouver l'eFFicacité anti-microbienne par voie orale des composés selon l'invention à l'aide d'expériences in vivo chez la souris. Ci-dessous, la dose
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Composés expérimentaux:
<EMI ID=29.1>
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Le produit A est significativement plus efficace que la céphaléxine aussi bien après administration perorale qu'après administration sous-cutanée.
Les niveaux sanguins obtenus après administration orale se présentent selon le tableau comparatif suivant chez le rat.
<EMI ID=31.1>
Le produit A est au moins aussi peu toxique que
<EMI ID=32.1>
24 h: supérieure à 4000 mg/kg pour le produit A, à
1600-4500 mg/kg pour la Céphaléxine].
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés à un support pharmaceutique inerte, organique ou inorganique, approprié à l'application entérale ou parentérale, de préférence entérale, comme p. ex. l'eau, la gélatine,
la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous Forme solide, p. ex. sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou
de capsules; ou sous Forme liquide, p. ex. sous Forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions.Elles sont éventuellement stérilisées et selon les cas contiennent
des adjuvants comme des agents de conservation, des agents stabilisants, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique, des anesthésiques ou des tampons. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles.
Exemple 1
<EMI ID=33.1>
carboxylate-pivalate:
On dissout 3,9 g du sel disodique de l'acide
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carboxylique dans un mélange de 100 ml de diméthylformamide et de 25 ml d'eau. On mélange cette solution à 0-5[deg.]C en faisant passer de l'azote avec 3,13 g d'iodométhylpivalate. On agite le mélange réactionnel pendant
30 minutes à 0-5[deg.]C, puis on le verse sur 500 ml d'eau et on extrait 3 fois avec à chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On jette la phase aqueuse. On lave les phases acétate d'éthyle réunies successivement avec de l'eau, une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium, et encore avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre fortement sous vide à 40[deg.]C. Après avoir ajouté de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition
on essore le produit brut précipité, on le lave avec de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche
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amorphe de couleur beige. Aux fins de purification on chromatographie ce produit dans une colonne avec 100 g de gel de silice [0,2-0,5 mm] et de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient la substance du titre pure,
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graphie en couche mince sur des lames à couche mince instantanée de gel de silice 60F-254 avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Le pouvoir rotatoire spécifique
<EMI ID=37.1>
le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée.
Le composé utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus peut être préparé comme suit:
a] Préparation de l'ester méthylique de l'acide 4,5-
<EMI ID=38.1>
On verse 12,9 g de 1-méthoxyoxalyl-2-méthylthiosemicarbazide dans une solution de 1,6 g de sodium dans 200 ml de méthanol. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 h. On sépare la substance précipitée
<EMI ID=39.1>
à 40[deg.]C. On dissout le résidu de concentration dans 100 ml d'eau et on l'acidiFie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit de cristallisation qui se sépare alors donne après recristallisation à partir de l'.eau l'ester méthylique de l'acide 4,5-dihydro-1-méthyl-5-
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acide avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on concentre sous vide à 40[deg.]C, et l'acide désiré cristallise. On l'essore, on le lave avec de l'eau glacée et on sèche sous un vide poussé à 45[deg.]C. On obtient l'acide 4,5-dihydro-1-méthyl-
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
mélange pendant 4 h à 55[deg.]C en faisant passer de l'azote, et on maintient le pH constant à 6,5 avec de la lessive de soude 3 N à l'aide d'un autotitrateur. On refroidit la solution foncée à 25[deg.]C et on l'amène à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Au bout de 15 minutes
on essore la matière précipitée, on la met en suspension dans 500 ml d'eau et on l'amène en solution à pH 7 avec de la lessive de soude 3 N. On amène la solution rouge orange à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré.
On essore la substance précipitée et on la lave successivement avec 250 ml d'eau, 500 ml d'acétone et 500 ml d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche
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A 600 ml de chlorure de méthylène séché sur chlorure de calcium on ajoute 75 g de pentachlorure de phosphore. On reFroidit la solution à -10[deg.]C tout en agitant, et pendant 5 minutes on verse goutte à goutta
<EMI ID=44.1> pendant 15 minutes. Après refroidissement à -20[deg.]C on ajoute
<EMI ID=45.1>
xyimino-acétique et on agite pendant 45 minutes à -15[deg.]C, et une solution jaune orange apparaît. On refroidit cette solution à -30[deg.]C, on la mélange avec 150 g de glace et on agite pendant 10 minutes à -5[deg.]C. On sépare la phase chlorure de méthylène contenant le chlorure d'acide formé et on la garde tout d'abord à environ -15[deg.]C. On verse goutte à goutte pendant 30 minutes en agitant fortement cette solution de chlorure d'acide dans une solution refroidie à 0-5[deg.]C, que l'on a préparé en mélangeant
<EMI ID=46.1>
25[deg.]C. On verse ensuite 900 ml de chlorure de méthylène et 6 litres de n-butanol. En agitant Fortement on ramène le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique 3 N. On sépare la phase organique, on la lave 3 fois avec à chaque fois
3 litres d'eau, on délaie avec 60 g de charbon décolorant pendant 15 minutes et on filtre. On concentre fortement le filtrat jaune clair sous vide à 60[deg.]C, et le produit réactionnel précipite. On essore ce dernier et on le lave successivement avec du n-butanol, de l'éther et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la
<EMI ID=47.1>
carboxylique.
<EMI ID=48.1>
2-carboxylique dans 1 1 d' eau avec 34 g de thiourée. On amène le pH à 7 en versant goutte à goutte de la lessive de soude 1 N, et une solution brun foncé apparaît. On agite celle-ci pendant la nuit à pH 7 en Faisant passer de l'azote, et on maintient le pH constant avec de la lessive de soude 1 N à l'aide d'un auto-ti trateur.
On ramène le pH de la solution réactionnelle à 3,5 en agitant avec de l'acide chlorhydrique 1 N. On essore la substance précipitée [fraction I], on la lave avec 250 ml
<EMI ID=49.1>
colorée en brun et fortement impure; on la jette. On ramène la liqueur-mère orange à pH 2,65 avec de l'acide chlorhydrique 1 N tout en agitant. On essore la matière précipitée
et on la lave avec 250 ml d'eau. On Fait subir au produit d'essorage coloré en beige une distillation azéotropique
<EMI ID=50.1>
ainsi une Fraction II beige-brune, que, aux Fins de purification et de transformation en son sel disodique, on met en suspension dans 2 litres de méthanol, qu'on
<EMI ID=51.1>
l'acide 2-éthyl-caproique dans l'acétate d'éthyle puis qu'on agite avec 200 ml d'eau pendant 30 minutes. On sépare par filtration un peu de matière brune non dissoute et on jette. On fait évaporer environ 1 litre du filtrat <EMI ID=52.1>
d'éthanol et on concentre sous vide à un volume d'environ
500 ml. On sépare par décantation de la résine brune graisseuse qui se précipite alors, et qui représente un mélange concentré. On mélange la solution jaune orange séparée par décantation avec 1 litre d'éthanol et on
<EMI ID=53.1>
qui se précipite alors, on le lave avec du méthanol et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche sous un vide poussé à 35[deg.]C. On obtient le sel disodique
<EMI ID=54.1>
2-carboxylique dans un mélange de 70 ml de diméthylformamide et de 25 ml d'eau. On mélange la solution en Faisant
<EMI ID=55.1>
l'acide acétique et on agite pendant 3 h à 0-5[deg.]. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau et on l'extrait 2 Fois avec de l'acétate d'éthyle en ajoutant un peu d'acétone.
On lave les phases organiques réunies successivement avec une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium
et de l'eau, on sèche sur sulFate de sodium et on concentre fortement sous vida à 40[deg.]C. Après addition d'éther de pétrole à bas point d'ébullition on essore la substance précipitée sous forme amorphe, on la lave avec de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la
<EMI ID=56.1>
brut beige que, aux Fins de purification, l'on chromatographie dans une colonne avec 80 g de gel de silice [0,20,5 mm de diamètre] et de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient la substance du titre pure, beige et amorphe
[à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole à bas
<EMI ID=57.1>
la microanalyse correspondent à la structure donnée.
Exemple 3
On prépare de manière habituelle une capsule de gélatine ayant la composition suivante:
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
Exemple 4
On prépare de manière habituelle un comprima ayant la composition suivante:
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Avec la substance active, le lactose, la polyvinylpyrrolidone et 40 parties en poids d'amidon de maïs, on prépare de manière habituelle un granulé. On mélange celui-ci avec les 25 Fractions pondérales restantes d'amidon de mais e� 5 parties en poids de stéarate de magnésium et on comprime pour donner des comprimés.
REVENDICATIONS
1. Dérivés de céphalosporine de formule générale
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
méthyle,
ainsi que les sels d'addition acides de ces composés et les hydrates des composés de formule I ou de leurs sels d'addition acides.
The present invention relates to new cephalosporin derivatives of general formula
<EMI ID = 1.1>
where R represents the pivaloyloxymethyl group or acetoxymethyl group,
as well as the acid addition salts of these compounds and the hydrates of the compounds of Formula I or their acid addition salts.
The compounds of Formula I form acid addition salts with organic or inorganic acids. Examples of such salts include halohydrates, eg. hydrochlorides, hydrobromides, iodhydrates, as well as other salts of mineral acids,
<EMI ID = 2.1>
and monoaryl sulfonates, such as ethanesulfonates, toluenesulfonates, benzenesulfonates, etc., and also other salts of organic acids, such as acetates, tartrates, maleates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates, etc.
The compounds of Formula I as well as their acid addition salts can be hydrated. Hydration
<EMI ID = 3.1>
may take place during the preparation process or may gradually appear as a consequence of the hygroscopic properties of a product which is initially anhydrous.
The products according to the invention can be in the isomeric form syn
<EMI ID = 4.1>
or in the anti isomeric form
<EMI ID = 5.1>
or as mixtures of these two forms. The syn isomeric form or mixtures in which the syn isomeric form predominates are preferred.
Preferred products are
<EMI ID = 6.1>
pi valate,
and its acid addition salts as well as the corresponding hydrates.
According to the invention, the above cephalosporin derivatives can be prepared by subjecting the acid dicarbo-
<EMI ID = 7.1>
corresponding and if desired by transforming the product obtained into an acid addition salt or hydrate or a hydrate of this acid addition salt.
The dicarboxylic acid used in the above process [Compound II] can be prepared starting from 7-aminocephalosporanic acid as follows:
React 7-aminocephalosporanic acid in aqueous solution with 4,5-dihydro-1-methyl-5- acid
<EMI ID = 8.1>
in practice at around 60 [deg.] C. The solution is preferably buffered at a pH of about 6 to 7, preferably 6.5.
<EMI ID = 9.1>
IV] then with a carboxylic acid of general formula
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
or with a reactive functional derivative of this acid, and a compound of general formula is obtained
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
p. ex. protective groups separable by hydrolysis, such as p. ex. t-butoxycarbonyl or trityl, or also protective groups separable by basic hydrolysis, such as p. ex. trifluoroacetyl. Protecting groups
<EMI ID = 14.1>
in particular chloracetyl. These latter protective groups can be separated by treatment with thiourea.
As reactive functional derivatives of carboxylic acids of formula V, mention should be made of p. ex. halides, i.e. chlorides, bromides and fluorides; azothydruras; anhydrides, in particular anhydrides mixed with stronger acids; reactive esters, e.g. ex. N-hydroxysuccinimidester, and amides, p. ex. imidazolides.
The reaction of the 7-amino IV compound with the carboxylic acid of formula V or one of its reactive functional derivatives can be carried out in a conventional manner. We
can so p. ex. react an acid halide,
preferably the chloride of a carboxylic acid of formula V with amine IV. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid binding agent, e.g. ex. in the presence of an aqueous base, preferably sodium hydroxide solution, or in the presence of an alkali metal carbonate, such as potassium carbonate, or in the presence of an lower alkylamine, such as triethylamine. As solvent, water is preferably used, the case
if necessary mixed with an inert organic solvent, such as tetrahydrofuran and dioxane. It is also possible to work in an aprotic organic solvent, such as p.
<EMI ID = 15.1>
can take place in practice at temperatures between about -40 [deg.] C and room temperature, for example
<EMI ID = 16.1>
Then the amino protecting group R is separated in the compound of formula VI obtained, and the desired dicarboxylic acid is obtained (Compound II]. The protective groups separable by acid hydrolysis are preferably removed using a lower alkanecarboxylic acid, which can optionally be halogenated. Formic acid or trifluoroacetic acid is used, for example. The temperature is generally room temperature, although a slightly increased or slightly lowered temperature can also be used. , for example in the range of about 0 [deg.] C to +40 [deg.] C. The alkaline separable protecting groups are generally
<EMI ID = 17.1>
cetyl can be separated with thiourea in an acidic, neutral or alkaline medium at about 0-30 "C. Separation by hydrogenolysis (eg separation of benzyl) is not suitable here, since in hydrogenolysis the oxime function would be reduced to amino group.
It is then possible to transform the dicarboxylic acid II obtained in a salt, p. ex. as an acid addition salt as mentioned above for the final products of formula I, or alternatively in salts with bases, p. ex. alkali metal salts, such as the sodium and potassium salt; alkaline earth metal salts, such as the calcium salt; salts with organic bases, such as
salts with amines, e.g. ex. salts with N-ethyl-
<EMI ID = 18.1>
ethylenediamine, alkylamines or dialkoylamines, as well as salts with amino acids, such as p. ex. salts with arginine or lysine. The salts can be monosalts or even disels. The salts are prepared in a conventional manner, p. ex. by reaction of dicarboxylic acid II with an equivalent amount of the acid or base
<EMI ID = 19.1>
organic solvent like ethanol, methanol, acetone and others. When a second base equivalent is used, salification also occurs on the second carboxy function. The temperature of salification is not critical. It is usually at room temperature, but can also be slightly above or below
<EMI ID = 20.1>
triazol-3-carboxylic is in tautomer equilibrium with the thiol corresponding to the meaning of the following formulas:
<EMI ID = 21.1>
The preparation of this compound is described in Example 1.
The esterification according to the invention of dicarboxylic acid II is carried out by reaction with a donor agent of pivaloyloxymethyl or acetoxymethyl group,
preferably by reaction with the corresponding halide, in particular with iodide. The reaction can be accelerated using a base, e.g. ex. an alkali metal hydroxide or carbonate, or an organic amine, such as triethylamine. Preferably an excess of the corresponding halide is used. The esterification reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, optionally mixed with water, such as dimethylacetamide, hexamethylphosphoric acid triamide, dimethylsulfoxide or, preferably, dimethylformamide. The temperature is preferably within a
<EMI ID = 22.1>
The preparation of the acid addition salts and
<EMI ID = 23.1>
these salts can be carried out in a conventional manner, that of the acid addition salts p. ex. by reaction of the compound of formula I with an equivalent amount of the desired acid, in practice in a solvent such as water or in an organic solvent, such as ethanol, methanol, acetone and others still. The temperature of salification is not critical. It is usually at room temperature, but can also be slightly above or below, e.g. ex. in an inter-
<EMI ID = 24.1>
The preparation of hydrates is most often carried out automatically during the preparation process or as a consequence of the hygroscopic properties of a product which is initially anhydrous. If we want to prepare
a hydrate, you can submit a product entirely
or partially anhydrous in a humid atmosphere, <EMI ID = 25.1>
A syn / anti mixture of a compound of Formula 1 can optionally be split in a conventional manner to give the corresponding syn and anti forms, p. ex. by recrystallization or by chromatographic methods using an appropriate solvent or mixture of solvents. However, the compound is preferably obtained
<EMI ID = 26.1>
of corresponding acid addition or the hydrates of these products are active as antibiotics, in particular as bactericides. They have a wide field of activity against gram-positive bacteria, eg streptococci, and center on gram-negative bacteria, such as p. ex. Neisseria meningitidis, as well as various gram-negative beta-lactamase pathogens, such as Escherichia coli and Serratia marcescens.
The compounds of Formula 1 as well as the corresponding acid addition salts or hydrates of these products can be used for the treatment and prophylaxis of infectious diseases. For adults we can consider a daily dose of about 0.1 g
to about 4 g, especially about 0.25 g to about
<EMI ID = 27.1>
but it is particularly preferred to use the products according to the invention for enteral administration, p. ex. oral.
The anti-microbial efficacy of the compounds according to the invention can be proven orally by means of in vivo experiments in mice. Below, the dose
<EMI ID = 28.1>
Experimental compounds:
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
Product A is significantly more effective than cephalexin both after peroral administration and after subcutaneous administration.
The blood levels obtained after oral administration are presented according to the following comparative table in the rat.
<EMI ID = 31.1>
Product A is at least as little toxic as
<EMI ID = 32.1>
24 h: greater than 4000 mg / kg for product A, at
1600-4500 mg / kg for Cephalexin].
The products according to the invention can be used as medicaments, eg. ex. in the form of pharmaceutical preparations which contain them, or their salts, mixed with an inert, organic or inorganic pharmaceutical carrier, suitable for enteral or parenteral application, preferably enteral, such as p. ex. water, gelatin,
gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petrolatum, etc. Pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. ex. in the form of tablets, dragees, suppositories or
capsules; or in liquid form, p. ex. In the form of solutions, suspensions or emulsions, they are optionally sterilized and, depending on the case, contain
adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to modify osmotic pressure, anesthetics or buffers. They may also contain still other therapeutically useful substances.
Example 1
<EMI ID = 33.1>
carboxylate-pivalate:
3.9 g of the disodium salt of the acid are dissolved
<EMI ID = 34.1>
carboxylic acid in a mixture of 100 ml of dimethylformamide and 25 ml of water. This solution is mixed at 0-5 [deg.] C by passing nitrogen with 3.13 g of iodomethylpivalate. The reaction mixture is stirred for
30 minutes at 0-5 [deg.] C, then pour it into 500 ml of water and extract 3 times with 200 ml of ethyl acetate each time. The aqueous phase is discarded. The combined ethyl acetate phases are washed successively with water, a dilute aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and again with water, dried over sodium sulfate and concentrated strongly under vacuum at 40 [deg .]VS. After adding low boiling petroleum ether
the precipitated crude product is drained, washed with petroleum ether at low boiling point and dried
<EMI ID = 35.1>
beige amorphous. For the purpose of purification, this product is chromatographed in a column with 100 g of silica gel [0.2-0.5 mm] and ethyl acetate as eluent. We get the pure title substance,
<EMI ID = 36.1>
written in a thin layer on instant thin layer slides of silica gel 60F-254 with ethyl acetate as eluent. The specific rotary power
<EMI ID = 37.1>
the nuclear resonance spectrum and microanalysis correspond to the given structure.
The compound used as starting material in the above process can be prepared as follows:
a] Preparation of the 4,5- acid methyl ester
<EMI ID = 38.1>
12.9 g of 1-methoxyoxalyl-2-methylthiosemicarbazide are poured into a solution of 1.6 g of sodium in 200 ml of methanol. The mixture is boiled at reflux for 4 h. The precipitated substance is separated
<EMI ID = 39.1>
at 40 [deg.] C. The concentration residue is dissolved in 100 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The crystallization product which then separates gives, after recrystallization from water, the methyl ester of 4,5-dihydro-1-methyl-5- acid.
<EMI ID = 40.1>
acid with 25 ml of 2N hydrochloric acid and concentrated in vacuo at 40 [deg.] C, and the desired acid crystallizes. It is wrung, washed with ice water and dried under a high vacuum at 45 [deg.] C. 4,5-dihydro-1-methyl- acid is obtained
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
mix for 4 h at 55 [deg.] C by passing nitrogen, and the pH is kept constant at 6.5 with 3 N sodium hydroxide solution using an autotitrator. The dark solution is cooled to 25 [deg.] C and brought to pH 3.5 with concentrated hydrochloric acid. After 15 minutes
the precipitated material is drained, it is suspended in 500 ml of water and it is brought to solution at pH 7 with 3N sodium hydroxide solution. The orange red solution is brought to pH 3 with acid. concentrated hydrochloric.
The precipitated substance is filtered off and washed successively with 250 ml of water, 500 ml of acetone and 500 ml of low boiling petroleum ether and dried
<EMI ID = 43.1>
To 600 ml of methylene chloride dried over calcium chloride is added 75 g of phosphorus pentachloride. The solution is cooled to -10 [deg.] C while stirring, and for 5 minutes is poured drop by drop
<EMI ID = 44.1> for 15 minutes. After cooling to -20 [deg.] C we add
<EMI ID = 45.1>
xyimino-acetic and stirred for 45 minutes at -15 [deg.] C, and an orange yellow solution appears. This solution is cooled to -30 [deg.] C, mixed with 150 g of ice and stirred for 10 minutes at -5 [deg.] C. The methylene chloride phase containing the acid chloride formed is separated and first kept at around -15 [deg.] C. Poured dropwise for 30 minutes with vigorous stirring this acid chloride solution in a solution cooled to 0-5 [deg.] C, which was prepared by mixing
<EMI ID = 46.1>
25 [deg.] C. Then poured 900 ml of methylene chloride and 6 liters of n-butanol. With vigorous stirring, the pH is reduced to 2 with 3N hydrochloric acid. The organic phase is separated, washed 3 times with each time.
3 liters of water, diluted with 60 g of bleaching charcoal for 15 minutes and filtered. The light yellow filtrate is strongly concentrated in vacuo at 60 [deg.] C, and the reaction product precipitates. The latter is drained and washed successively with n-butanol, ether and petroleum ether with low boiling point and dried during the
<EMI ID = 47.1>
carboxylic.
<EMI ID = 48.1>
2-carboxylic in 1 1 of water with 34 g of thiourea. The pH is brought to 7 by pouring dropwise 1N sodium hydroxide solution, and a dark brown solution appears. This is stirred overnight at pH 7 with nitrogen passing, and the pH is kept constant with 1 N sodium hydroxide solution using an auto-titrator.
The pH of the reaction solution is brought back to 3.5 while stirring with 1N hydrochloric acid. The precipitated substance is drained [fraction I], washed with 250 ml
<EMI ID = 49.1>
colored brown and strongly impure; we throw it away. The orange mother liquor is brought to pH 2.65 with 1N hydrochloric acid while stirring. We spin the precipitated material
and washed with 250 ml of water. The beige colored spin product is subjected to azeotropic distillation
<EMI ID = 50.1>
thus a beige-brown Fraction II, which, for Purification and transformation to its disodium salt, is suspended in 2 liters of methanol, which
<EMI ID = 51.1>
2-ethyl-caproic acid in ethyl acetate and then stirred with 200 ml of water for 30 minutes. A little undissolved brown material is filtered off and discarded. About 1 liter of the filtrate is evaporated <EMI ID = 52.1>
ethanol and concentrated in vacuo to a volume of about
500 ml. Separation by decantation of the greasy brown resin which then precipitates, and which represents a concentrated mixture. The yellow orange solution separated by decantation is mixed with 1 liter of ethanol and
<EMI ID = 53.1>
which then precipitates, it is washed with methanol and petroleum ether with low boiling point and dried under a high vacuum at 35 [deg.] C. We get disodium salt
<EMI ID = 54.1>
2-carboxylic in a mixture of 70 ml of dimethylformamide and 25 ml of water. Mix the solution by Doing
<EMI ID = 55.1>
acetic acid and stirred for 3 h at 0-5 [deg.]. The reaction mixture is poured into 500 ml of water and extracted 2 times with ethyl acetate, adding a little acetone.
The combined organic phases are washed successively with a dilute aqueous solution of sodium hydrogen carbonate
and water, dried over sodium sulFate and concentrated strongly under vacuum at 40 [deg.] C. After addition of low boiling petroleum ether, the precipitated substance is drained in amorphous form, washed with low boiling petroleum ether and dried during
<EMI ID = 56.1>
crude beige which, for the purpose of purification, is chromatographed in a column with 80 g of silica gel [0.20.5 mm in diameter] and ethyl acetate as eluent. We obtain the pure, beige and amorphous title substance
[from ethyl acetate / petroleum ether at low
<EMI ID = 57.1>
microanalysis correspond to the given structure.
Example 3
A gelatin capsule having the following composition is usually prepared:
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
Example 4
A tablima having the following composition is usually prepared:
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
With the active substance, lactose, polyvinylpyrrolidone and 40 parts by weight of corn starch, a granule is usually prepared. This is mixed with the remaining 25 weight fractions of corn starch. 5 parts by weight of magnesium stearate and compressed to give tablets.
CLAIMS
1. Cephalosporin derivatives of general formula
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
methyl,
as well as the acid addition salts of these compounds and the hydrates of the compounds of formula I or of their acid addition salts.